专利名称：一种葡萄糖酸钙锌脂质体口服溶液的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种脂质体口服溶液及其制法，具体涉及一种葡萄糖酸钙锌脂质体口服溶液及其制法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
正常人的血钙维持在2.18-2.63毫摩尔/升(9_11毫克/分升)，如果低于这个范围，则认定为缺钙。儿童缺钙时:不易入睡、不易进入深睡状态，入睡后爱啼哭、易惊醒，入睡后多汗；阵发性腹痛、腹泻，抽筋，胸骨疼痛，“X’型腿、“O”型腿，鸡胸，指甲灰白或有白痕；厌食、偏食；白天烦躁、坐立不安；智力发育迟、说话晚；学步晚；出牙晚，牙齿排列稀疏、不整齐、不紧密，牙齿呈黑尖形或锯齿形；头发稀疏；健康状况不好，容易感冒等。青少年缺钙时:会感到明显的生长疼，腿软、抽筋，体育课成绩不佳；乏力、烦躁、精力不集中，容易疲倦；偏食、厌食；蛀牙、牙齿发育不良；易过敏、易感冒等。青壮年缺钙时:有经常性的倦怠、乏力、抽筋、腰酸背疼、易过敏、易感冒等症状。成年以后，人体就慢慢进入了负钙平衡期，即钙质的吸收减少、排泄加大。老年人大多是因为钙的流失而造成缺钙现象；有老年性皮肤病痒；脚后跟疼，腰椎、颈椎疼痛；牙齿松动、脱落；明显的驼背、身高降低；食欲减退、消化道溃疡、便秘；多梦、失眠、烦躁、易怒等症状。锌是人体六大酶类、200种金属酶的组成成份或辅酶，对全身代谢起广泛作用。锌主要含于肉类与谷物中。缺锌时，以食欲减退、生长迟缓、异食癖和皮炎为突出表现，多发生于〈6岁的小儿。缺乏赖氨酸的症状包括疲劳，虚弱，恶心，呕吐，头晕，没有食欲，发育迟缓，贫血等。葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌是易于被人体吸收的补钙和补锌形式。葡萄糖酸钙为白色结晶性或颗粒性粉末，熔点201°C (分解)，无臭，无味，易溶于沸水(20g/100ml)，略溶于冷 水(3g/100ml，20°C)，不溶于乙醇或乙醚等有机溶剂。水溶液显中性(pH约6-7)。葡萄糖酸锌为白色结晶或颗粒状粉末；无臭，味微涩；在沸水中极易溶解，在水中溶解，在无水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。盐酸赖氨酸为白色结晶或结晶性粉末，无臭，在水中易溶，在乙醇中极微溶解，在乙醚中几乎不溶。目前，已经有研制补锌补钙制剂的报道，不过现有制剂都是普通工艺制备的常规制剂，其长期稳定性和生物利用度方面，都还有很大的提升。例如，专利CN102038670A本发明公开了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法，其特征在于:它是用54-66g葡萄糖酸钙、1.8-2.2g葡萄糖酸锌、9_llg盐酸赖氨酸、1.8-2.2g 活性炭、135-165g 蔗糖、10.8-13.2g 乳糖、0.9-1.1g 氯化钠和 0.45-0.55ml 香精制备成IOOOml 口服溶液。专利CN1957908A本发明公开了一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法，包括下述步骤:将果冻粉40-60份加入95%的纯化水中配制10000ml，室温下搅拌使其溶胀I小时，将葡萄糖酸钙600份、葡萄糖酸锌30份、盐酸赖氨酸100份、阿斯帕坦7份加入上述溶胀液中，加热至80°C左右，搅拌溶解，煮沸灭菌，加入山梨酸钾10份、草香精2份，搅拌溶解，趁热装入袋中，即得。上述专利公开的制剂处方、制备工艺、最终的剂型都不同，但实质相差不大；药物的稳定性差和生物利用度低都没有得到改善。在药物载体输送系统中，微乳、微球、纳米粒、脂质体、药质体等亚微粒的研究已经成为药物新剂型研究中非常活跃的领域。其中，脂质体的研究较为广泛，脂质体在体内具有良好的靶向性和生物相容性。作为一种新型药物制剂，脂质体制剂具有以下优点:(I)具有缓释作用:活性成分缓慢释放，延缓肾排泄和代谢，从而延长作用时间，提高质量效果；(2)增加药物的溶解性，提高制剂质量；(3)具有靶向性:脂质体所载的药物在肝、脾网状内皮系统脏器局部维持高浓度，从而起到药物器官靶向性作用；(4)具有对活性药物成分的保护作用；(5)降低了药物毒性。脂质体(Liposome)最初是由英国学者Bangham和Standlish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层都是脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm。后来，将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。脂质体可分为多室脂质体和单室脂质体。单室脂质体又分为小单室脂质体和大单室脂质体。小单室脂质体为球形，尺寸一般为20-50纳米；大单室脂质体的尺寸为微米数量级。`1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体，主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂
量等优点。 由于普通葡萄糖酸钙锌口服溶液的不足，目前对于葡萄糖酸钙锌脂质体口服溶液存在需求。
发明内容
为了形成品质优良的葡萄糖酸钙锌脂质体口服溶液，重要的是寻找能与活性成分葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌和盐酸赖氨酸良好相容从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以及寻找适当的制备工艺。为了解决上述问题，本发明人进行了锐意研究，结果发现:通过选用特定重量配比的蛋黄卵磷脂、大豆留醇、磷脂酰甘油、胆固醇和海藻糖，可以将活性成分葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌和盐酸赖氨酸制成品质优异的脂质体口服溶液，在体内的循环时间延长，生物利用度提高，从而完成本发明。本发明的目的在于提供一种葡萄糖酸钙锌脂质体口服溶液，其由包括以下重量配比的成分制成:
葡萄糖酸钙60份
葡萄糖酸锌3份
盐酸赖氨酸10份
蛋黄卵磷脂120-200份
磷脂酰甘油20-40份
大豆甾醇20-50份
胆固醇10-40份
海藻糖50-80份其中，蛋黄卵磷脂与磷脂酰甘油重量之和与大豆甾醇之间的重量比为5:1-7:1,蛋黄卵磷脂与磷脂酰甘油重量之和与胆固醇重量之比为6: 1-10: I。本发明的另一目 的在于提供上述葡萄糖酸钙锌脂质体口服溶液的制备方法，该方法包括以下步骤:(I)将蛋黄卵磷脂、大豆留醇、磷脂酰甘油和胆固醇在注射用水中搅拌超声20min，然后在300bar-1OOObar压力下进行梯度均质5 7遍,得类脂溶液；(2)将葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌和盐酸赖氨酸，加入上述制备的类脂溶液中，加热至60°C，保温搅拌超声50min ；(3)将海藻糖溶于注射用水后，倒入上述溶液，用注射用水定容，搅拌均匀，
0.45 μ m微孔滤膜过滤，灌装，即得葡萄糖酸钙锌脂质体口服溶液。根据本发明提供的葡萄糖酸钙锌脂质体口服溶液通过选择适当的原料成分并采用合适的制备方法获得，其中脂质体粒径小，粒径分布均匀，包封率高，稳定性高，在体内停留时间长，生物利用度高。而且，制备方法简单，适合于工业化大生产。
图1示出葡萄糖酸钙锌脂质体口服溶液的血药浓度-时间曲线。
权利要求
1.一种葡萄糖酸钙锌脂质体口服溶液，其由包括以下重量配比的成分制成: 葡萄糖酸钙60份 葡萄糖酸锌3份 盐酸赖氨酸10份蛋黄卵磷脂120-200份 磷脂酰甘油20-40份大豆甾醇20-50份胆固醇10-40份海藻糖50-80份, 其中，蛋黄卵磷脂与磷脂酰甘油重量之和与大豆甾醇之间的重量比为5:1-7:1; 蛋黄卵磷脂与磷脂酰甘油重量之和与胆固醇重量之比为6: 1-10: I。
2.根据权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌脂质体口服溶液，其由包括以下重量配比的成分制成: 葡萄糖酸钙60份 葡萄糖酸锌3份 盐酸赖氨酸10份 蛋黄卵磷脂120-150份 嶙脂酰甘油20-30份大豆留醇20-30份胆固醇I O-20份海藻糖55 70份， 其中，蛋黄卵磷脂与磷脂酰甘油重量之和与大豆甾醇之间的重量比为5:1-7:1; 蛋黄卵磷脂与磷脂酰甘油重量之和与胆固醇重量之比为6: 1-10: I。
3.根据权利要求1或2所述的葡萄糖酸钙锌脂质体口服溶液，其中，蛋黄卵磷脂与磷脂酰甘油重量之和与大豆甾醇之间的重量比为6: 1-7: I。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的葡萄糖酸钙锌脂质体口服溶液，其中，蛋黄卵磷脂与磷脂酰甘油重量之和与胆固醇重量之比为8: 1-10: I。
5.一种葡萄糖酸钙锌脂质体口服溶液的制备方法，该方法包括以下步骤: (1)将蛋黄卵磷脂、大豆留醇、磷脂酰甘油和胆固醇在注射用水中搅拌超声20min，然后在300bar-1OOObar压力下进行梯度均质5 7遍,得类脂溶液； (2)将葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌和盐酸赖氨酸，加入上述制备的类脂溶液中，加热至60°C，保温搅拌超声50min ；(3)将海藻糖溶于注射用水后，倒入上述溶液，用注射用水定容，搅拌均匀，0.45μπι微孔滤膜过滤，灌装，即得葡萄糖酸钙锌脂质体口服溶液。
6.根据权利 要求5所述的方法,其中，在步骤(I)梯度均质时先300bar-500bar压力下均质1_2遍，然后500bar-800bar压力下均质2_3遍,最后900bar-1000bar再均质2遍。
全文摘要
本发明涉及一种葡萄糖酸钙锌脂质体口服溶液及其制法。该脂质体口服溶液由特定重量配比的葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸、蛋黄卵磷脂、大豆甾醇、磷脂酰甘油、胆固醇和海藻糖制成。本发明的脂质体口服溶液具有良好的制剂稳定性，长期储存后，脂质体同样保持良好的包封率；提高了制剂产品的质量，增加了药物在体循环中的保留时间，提高了药物的生物利用度，明显提高了疗效；并且制备方法简单，适合于工业化大生产。
文档编号A61K31/198GK103070852SQ20121054891
公开日2013年5月1日 申请日期2012年12月17日 优先权日2012年12月17日
发明者王平 申请人:海南百思特医药科技有限公司