专利名称：蚓激酶肠溶微丸胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及制药领域，具体涉及蚓激酶肠溶微丸胶囊及其制备方法。
背景技术：
蚓激酶是从露天红赤子爱胜蚓中提取纯化的一种多组分酶制剂，具有激酶和纤溶酶双重特性，既能直接降解纤维蛋白原，又能增高体内t-PA活性，激活纤溶酶原，使纤溶酶增高，溶解血栓，并能降低血黏度、改善微循环、改善血液流变性，从而达到治疗的目的。主要用于脑血栓性疾病以及内分泌，呼吸系统等疾病的预防和治疗，疗效明显。蚓激酶在胃酸中易破坏，受热温度达40°C以上能使其疗效明显降低，目前蚓激酶 肠溶胶囊是将蚓激酶与辅料混匀后直接灌装普通肠溶胶囊。但是，目前普通蚓激酶肠溶胶囊普遍存在以下问题①蚓激酶原料生产得率低，酸、碱、水使用量大，生产成本高。②胃酸可以通过胶囊的接口处及破损处渗入胶囊内部，破坏有效成份，显著降低药效。③空白肠溶胶囊质量不稳定，存放易变脆，上机率低(有时低于70%)，从铝钼取出胶囊时易破碎，影响服用剂量的准确性和患者的顺应性。④粘附在胶囊表面的蚓激酶经抛光处理后很难清除，不但造成药粉大量浪费，增加了染菌的机会，而且明显影响美观。⑤药粉灌装时有粉尘飞扬，明显影响操作人员身体健康，给车间清洁带来困难。这些问题严重影响了蚓激酶肠溶胶囊的质量和疗效，并且给环境造成一定的污染。因此，迫切需要运用现代科学技术，改进蚓激酶肠溶胶囊的生产工艺，完善产品质量标准，生产出安全、有效、稳定的产品，充分发挥蚓激酶的疗效，更好为患者服务。微丸常用制备方法有挤出滚圆法、流化床切线喷法和离心造粒法等。采用挤出滚圆法或者流化床切线喷法制备微丸，都使药物长时间置于高温高湿环境中，容易降低药物疗效。离心造粒法制备微丸是在密闭的系统内起母、成丸、包衣全过程，造出圆而均匀的球粒，微丸圆整度高，释药均匀性好，容易控制操作温度和水分。常用的肠溶包衣材料大多以有机溶剂为溶媒，成膜温度高，不适合蚓激酶微丸肠溶包衣。丙烯酸树脂水分散体包衣材料具有成膜温度低，以水为分散介质，有利于保存蚓激酶的生物活性。
发明内容
本发明在于提供蚓激酶肠溶微丸胶囊及其制备方法，运用离心造粒技术，将蚓激酶制成微丸，采用低温成膜肠溶包衣配方将微丸包衣，灌装于胃溶胶囊中。其可快速成丸，工艺生产温度便于控制，成品质量稳定，生物利用度高，释放效果佳。本发明的目的是通过以下技术方案实现的
蚓激酶肠溶微丸胶囊及其制备方法，其中
含药微丸的制备
I)将蚓激酶干粉与淀粉按照I :2的质量比混合均匀制成混合粉，投入离心包衣造粒
机；2)再将粒径为Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯与质量分数为50%的果葡糖浆粘合剂以6 1的质量比,添加入离心包衣造粒机中；
其中，果葡糖浆购于柳州市顺意来糖业贸易有限责任公司；
3)在离心包衣造粒机中，进行含药微丸的造粒，主机的转盘转速为200转/分钟；喷衆泵转速为15-30转/分钟；供粉速度为15-25转/分钟；滚圆时间为4分钟；
包衣液的配制
包衣液各组分质量配比聚丙烯酸树脂II 25-35份、增塑剂35-45份、抗粘剂20-30份、蒸懼水45-60份；
将上述组分充分溶解，搅拌均匀；
其中，聚丙烯酸树脂II由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酪按50:50比例共聚而得，为阴离子型聚合物；增塑剂为柠檬酸三乙酯、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯的一种或几种；抗粘剂为滑石粉、氢氧化铝、硬脂酸镁的一种或几种。低温肠溶微丸的制备
向离心包衣造粒机中投入500g上述制得的含药微丸进行肠溶包衣，制得的肠溶微丸。包衣重量占微丸总质量的1/6，雾化压力设置为O. 3-0. 4 Mpa ;喷液流速为O. 1-1. OmL/min ；包衣进风温度为32-36°C。肠溶微丸胶囊的制备
将上述制得的肠溶微丸填充到胃溶胶囊中，最后制得肠溶微丸胶囊。本发明运用离心造粒技术，将蚓激酶制成微丸，采用自行研究的低温成膜肠溶包衣配方包衣，将肠溶微丸灌装于胃溶胶囊中制得蚓激酶肠溶微丸胶囊，具有如下优点
1、利用离心造粒工艺技术制备球形蚓激酶微丸，其粒径分布在20-30目之间的较为集中，不再发生聚结，目标微丸的微丸收率可达95%以上，且微丸灌装得率提高8% ；
2、筛选出低温成膜肠溶包衣水分散体配方，蚓激酶肠溶微丸酶活性保持率可达90%以上，活性效价和释放度明显优于原肠溶胶囊；
3、首次以酶活性效价单位为检测指标，建立了以释放度作为蚓激酶肠溶微丸的质量评价方法，增加了产品质量可控性；
4、微丸成型和包衣在同一设备中进行，无粉尘飞扬，有利于环保；
5、建立了能高效保留蚓激酶生物活性的肠溶微丸的生产技术平台，填补了蚓激酶同类制剂的空白；
6、优化原料工艺，蚓激酶肠溶微丸胶囊生产成本降低12%以上；每年减少酸排放3646L、碱排放708kg。另外，与原制剂相比，蚓激酶肠溶微丸胶囊具有下列明显优点
I、微丸在胃中不溶，而在小肠溶解、吸收，能够有效避免蚓激酶受胃酸破坏，最大程度保证其疗效。2、与普通胶囊相比，微丸填充于胶囊，没有药粉飞扬和粘附于胶囊的缺点，显著提高了上机率，明显提高了产品质量和产量,降低了生产成本。3、与片剂相比，微丸粒径小，不易受消化道输送食物节律影响，具有较高的生物利用度。4、建立了制剂的释放度测定方法，显著增加了产品质量的可控性。具体实施例实施例I、
蚓激酶肠溶微丸胶囊及其制备方法，其中
含药微丸的制备
1)将蚓激酶干粉与淀粉按照I:2的质量比混合均匀制成混合粉，投入离心包衣造粒
机；
2)再将粒径为Φ0.6-0. 7_的空白丸芯与质量分数为50%的果葡糖浆粘合剂以6 :1的质量比,添加入离心包衣造粒机中；
其中，果葡糖浆购于柳州市顺意来糖业贸易有限责任公司；
3)在离心包衣造粒机中,进行含药微丸的造粒,主机的转盘转速为200转/分钟；喷衆泵转速为20转/分钟；供粉速度为20转/分钟；滚圆时间为4分钟；
包衣液的配制
包衣液各组分质量配比聚丙烯酸树脂II 30份、增塑剂40份、抗粘剂25份、蒸馏水50
份；
将上述组分充分溶解，搅拌均匀；
其中，聚丙烯酸树脂II由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酪按50 50比例共聚而得，为阴离子型聚合物；增塑剂为柠檬酸三乙酯、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯，且质量比为6. 3:2. 5:1.2 ;抗粘剂为滑石粉、氢氧化铝、硬脂酸镁，且质量比为5.8:1.7:2. 5。低温肠溶微丸的制备
向离心包衣造粒机中投入500g上述制得的含药微丸进行肠溶包衣，制得的肠溶微丸。包衣重量占微丸总质量的1/6，雾化压力设置为O. 32 Mpa ;喷液流速为O. 3mL/min ;包衣进风温度为35°C。肠溶微丸胶囊的制备
将上述制得的肠溶微丸填充到胃溶胶囊中，最后制得肠溶微丸胶囊。实施例2、
蚓激酶肠溶微丸胶囊及其制备方法，其中
含药微丸的制备
1)将蚓激酶干粉与淀粉按照I:2的质量比混合均匀制成混合粉，投入离心包衣造粒
机；
2)再将粒径为Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯与质量分数为50%的果葡糖浆粘合剂以6 1的质量比，添加入离心包衣造粒机中；
其中，果葡糖浆购于柳州市顺意来糖业贸易有限责任公司；
3)在离心包衣造粒机中,进行含药微丸的造粒,主机的转盘转速为200转/分钟；喷衆泵转速为15转/分钟；供粉速度为15转/分钟；滚圆时间为4分钟；
包衣液的配制
包衣液各组分质量配比聚丙烯酸树脂II 25份、增塑剂35份、抗粘剂20份、蒸馏水45
份；
将上述组分充分溶解，搅拌均匀；其中，聚丙烯酸树脂II由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酪按50:50比例共聚而得，为阴离子型聚合物；增塑剂为柠檬酸三乙酯、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯，且质量比为
6.0:3. O: I. O ;抗粘剂为滑石粉、氢氧化招、硬脂酸镁,且质量比为6. 0:2. 0:2. O。低温肠溶微丸的制备
向离心包衣造粒机中投入500g上述制得的含药微丸进行肠溶包衣，制得的肠溶微丸。包衣重量占微丸总质量的1/6，雾化压力设置为O. 3 Mpa ;喷液流速为O. lmL/min ;包衣进风温度为32°C。肠溶微丸胶囊的制备
将上述制得的肠溶微丸填充到胃溶胶囊中，最后制得肠溶微丸胶囊。实施例3、
蚓激酶肠溶微丸胶囊及其制备方法，其中
含药微丸的制备
1)将蚓激酶干粉与淀粉按照I:2的质量比混合均匀制成混合粉，投入离心包衣造粒
机；
2)再将粒径为Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯与质量分数为50%的果葡糖浆粘合剂以6 1的质量比,添加入离心包衣造粒机中；
其中，果葡糖浆购于柳州市顺意来糖业贸易有限责任公司；
3)在离心包衣造粒机中，进行含药微丸的造粒，主机的转盘转速为200转/分钟；喷衆泵转速为30转/分钟；供粉速度为25转/分钟；滚圆时间为4分钟；
包衣液的配制
包衣液各组分质量配比聚丙烯酸树脂II 35份、增塑剂45份、抗粘剂30份、蒸馏水60
份；
将上述组分充分溶解，搅拌均匀；
其中，聚丙烯酸树脂II由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酪按50 50比例共聚而得，为阴离子型聚合物；增塑剂为柠檬酸三乙酯、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯，且质量比为6.5:2.0:1.5 ;抗粘剂为滑石粉、氢氧化铝、硬脂酸镁，且质量比为5. 5:2. 0:2. 5。低温肠溶微丸的制备
向离心包衣造粒机中投入500g上述制得的含药微丸进行肠溶包衣，制得的肠溶微丸。包衣重量占微丸总质量的1/6，雾化压力设置为O. 4 Mpa ;喷液流速为I. OmL/min ;包衣进风温度为36 °C。肠溶微丸胶囊的制备
将上述制得的肠溶微丸填充到胃溶胶囊中，最后制得肠溶微丸胶囊。实施例4、
蚓激酶肠溶微丸胶囊及其制备方法，其中
含药微丸的制备
1)将蚓激酶干粉与淀粉按照I:2的质量比混合均匀制成混合粉，投入离心包衣造粒
机；
2)再将粒径为Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯与质量分数为50%的果葡糖浆粘合剂以6 1的质量比,添加入离心包衣造粒机中；其中，果葡糖浆购于柳州市顺意来糖业贸易有限责任公司；
3)在离心包衣造粒机中，进行含药微丸的造粒，主机的转盘转速为200转/分钟；喷衆泵转速为12转/分钟；供粉速度为12转/分钟；滚圆时间为4分钟；
包衣液的配制
包衣液各组分质量配比聚丙烯酸树脂II 20份、增塑剂30份、抗粘剂15份、蒸馏水40
份；
将上述组分充分溶解，搅拌均匀；
其中，聚丙烯酸树脂II由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酪按50 50比例共聚而得，为阴离子型聚合物；增塑剂为柠檬酸三乙酯、丙二醇，且质量比为6. 3:3. 7 ;抗粘剂为滑石粉、氢氧化招，且质量比为5. 8:4. 2。 低温肠溶微丸的制备
向离心包衣造粒机中投入500g上述制得的含药微丸进行肠溶包衣，制得的肠溶微丸。包衣重量占微丸总质量的1/6，雾化压力设置为O. 2Mpa ;喷液流速为O. lmL/min ;包衣进风温度为28 °C。肠溶微丸胶囊的制备
将上述制得的肠溶微丸填充到胃溶胶囊中，最后制得肠溶微丸胶囊。实施例5、
蚓激酶肠溶微丸胶囊及其制备方法，其中
含药微丸的制备
1)将蚓激酶干粉与淀粉按照I:2的质量比混合均匀制成混合粉，投入离心包衣造粒
机；
2)再将粒径为Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯与质量分数为50%的果葡糖浆粘合剂以6 1的质量比,添加入离心包衣造粒机中；
其中，果葡糖浆购于柳州市顺意来糖业贸易有限责任公司；
3)在离心包衣造粒机中，进行含药微丸的造粒，主机的转盘转速为200转/分钟；喷衆泵转速为40转/分钟；供粉速度为30转/分钟；滚圆时间为4分钟；
包衣液的配制
包衣液各组分质量配比聚丙烯酸树脂II 45份、增塑剂50份、抗粘剂32份、蒸馏水70
份；
将上述组分充分溶解，搅拌均匀；
其中，聚丙烯酸树脂II由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酪按50:50比例共聚而得，为阴离子型聚合物；增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯，且质量比为6. 5:3.5 ;抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁，且质量比为6. 2:3. 8。低温肠溶微丸的制备
向离心包衣造粒机中投入500g上述制得的含药微丸进行肠溶包衣，制得的肠溶微丸。包衣重量占微丸总质量的1/6，雾化压力设置为O. 5Mpa ;喷液流速为I. 5mL/min ;包衣进风温度为40°C。肠溶微丸胶囊的制备
将上述制得的肠溶微丸填充到胃溶胶囊中，最后制得肠溶微丸胶囊。
实施例6、
含药微丸的制备
1)将蚓激酶干粉与淀粉按照I:0. 5的质量比混合均匀制成混合粉，投入离心包衣造粒机；
2)再将粒径为Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯与质量分数为50%的果葡糖浆粘合剂以6 1的质量比，添加入离心包衣造粒机中；
其中，果葡糖浆购于柳州市顺意来糖业贸易有限责任公司；
3)在离心包衣造粒机中,进行含药微丸的造粒,主机的转盘转速为100转/分钟；喷衆泵转速为20转/分钟；供粉速度为20转/分钟；滚圆时间为2分钟；
包衣液的配制
包衣液各组分质量配比聚丙烯酸树脂II 30份、增塑剂40份、抗粘剂25份、蒸馏水50
份；
将上述组分充分溶解，搅拌均匀；
其中，聚丙烯酸树脂II由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酪按50 50比例共聚而得，为阴离子型聚合物；增塑剂为柠檬酸三乙酯、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯，且质量比为
6.3:2. 5:1.2 ;抗粘剂为滑石粉。低温肠溶微丸的制备
向离心包衣造粒机中投入500g上述制得的含药微丸进行肠溶包衣，制得的肠溶微丸。包衣重量占微丸总质量的1/6，雾化压力设置为O. 3 Mpa ;喷液流速为O. 3mL/min ;包衣进风温度为35°C。肠溶微丸胶囊的制备
将上述制得的肠溶微丸填充到胃溶胶囊中，最后制得肠溶微丸胶囊。实施例7、
蚓激酶肠溶微丸胶囊及其制备方法，其中
含药微丸的制备
1)将蚓激酶干粉与微晶纤维素按照I:1的质量比混合均匀制成混合粉，投入离心包衣造粒机；
2)再将粒径为Φ0.6-0. 7mm的空白丸芯与质量分数为50%的果葡糖浆粘合剂以6 1的质量比，添加入离心包衣造粒机中；
其中，果葡糖浆购于柳州市顺意来糖业贸易有限责任公司；
3)在离心包衣造粒机中,进行含药微丸的造粒,主机的转盘转速为300转/分钟；喷衆泵转速为40转/分钟；供粉速度为5转/分钟；滚圆时间为6分钟；
包衣液的配制
包衣液各组分质量配比聚丙烯酸树脂II 30份、增塑剂40份、抗粘剂25份、蒸馏水50
份；
将上述组分充分溶解，搅拌均匀；
其中，聚丙烯酸树脂II由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酪按50 50比例共聚而得，为阴离子型聚合物；增塑剂为柠檬酸三乙酯；抗粘剂为滑石粉。低温肠溶微丸的制备向离心包衣造粒机中投入500g上述制得的含药微丸进行肠溶包衣，制得的肠溶微丸。包衣重量占微丸总质量的1/6，雾化压力设置为O. 3 Mpa ;喷液流速为O. 8mL/min ;包衣进风温度为28 °C。肠溶微丸胶囊的制备
将上述制得的肠溶微丸填充到胃溶胶囊中，最后制得肠溶微丸胶囊。试验效果验证
试验例1、按上述各组实施例1-7的制备工艺流程，以离心包衣造粒机生产样品七批，记录投入产出并检测样品包衣增重率、效价、含量。释放度，结果见表I :
表1生产放样四批投入产出结果
权利要求
1.蚓激酶肠溶微丸胶囊，其特征在于制备方法为， 含药微丸的制备 1)将蚓激酶干粉与淀粉按照I:2的质量比混合均匀制成混合粉，投入离心包衣造粒机； 2)再将粒径为OO.6-0. 7mm的空白丸芯与质量分数为50%的果葡糖浆粘合剂以6 1的质量比,添加入离心包衣造粒机中； 3)在离心包衣造粒机中，进行含药微丸的造粒，主机的转盘转速为200转/分钟；喷衆泵转速为15-30转/分钟；供粉速度为15-25转/分钟；滚圆时间为4分钟； 包衣液的配制 包衣液各组分质量配比聚丙烯酸树脂II 25-35份、增塑剂35-45份、抗粘剂20-30份、蒸懼水45-60份； 将上述组分充分溶解，搅拌均匀； 低温肠溶微丸的制备 向离心包衣造粒机中投入500g上述制得的含药微丸进行肠溶包衣，制得的肠溶微丸；包衣重量占微丸总质量的1/6，雾化压力设置为0. 3-0. 4 Mpa ;喷液流速为0. 1-1. OmL/min ；包衣进风温度为32-36°C ； 肠溶微丸胶囊的制备 将上述制得的肠溶微丸填充到胃溶胶囊中，最后制得肠溶微丸胶囊。
2.根据权利要求I所述的蚓激酶肠溶微丸胶囊，其特征在于增塑剂为柠檬酸三乙酯、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯的一种或几种；抗粘剂为滑石粉、氢氧化铝、硬脂酸镁的一种或几种。
3.蚓激酶肠溶微丸胶囊，其特征在于制备方法为， 含药微丸的制备 1)将蚓激酶干粉与淀粉按照I:2的质量比混合均匀制成混合粉，投入离心包衣造粒机； 2)再将粒径为OO.6-0. 7mm的空白丸芯与质量分数为50%的果葡糖浆粘合剂以6 1的质量比，添加入离心包衣造粒机中； 3)在离心包衣造粒机中,进行含药微丸的造粒,主机的转盘转速为200转/分钟；喷衆泵转速为20转/分钟；供粉速度为20转/分钟；滚圆时间为4分钟； 包衣液的配制 包衣液各组分质量配比聚丙烯酸树脂II 30份、增塑剂40份、抗粘剂25份、蒸馏水50份； 将上述组分充分溶解，搅拌均匀； 低温肠溶微丸的制备 向离心包衣造粒机中投入500g上述制得的含药微丸进行肠溶包衣，制得的肠溶微丸；包衣重量占微丸总质量的1/6，雾化压力设置为0. 32 Mpa ;喷液流速为0. 3mL/min ;包衣进风温度为35 C ； 肠溶微丸胶囊的制备 将上述制得的肠溶微丸填充到胃溶胶囊中，最后制得肠溶微丸胶囊。
4.根据权利要求3所述的蚓激酶肠溶微丸胶囊，其特征在于增塑剂为柠檬酸三乙酯、 丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯，且质量比为6. 3:2. 5:1. 2 ;抗粘剂为滑石粉、氢氧化铝、硬脂酸镁，且质量比为5. 8:1.7:2. 5。
全文摘要
本发明提供的是蚓激酶肠溶微丸胶囊及其制备方法。本发明运用离心造粒技术，将蚓激酶制成微丸，采用低温成膜肠溶包衣配方将微丸包衣，灌装于胃溶胶囊中。同时，本发明还采用干粉包敷法，该方法具有制备时间短、载药量高和目标微丸(20-30目)，收率大，外观光滑圆整等优点。本发明可使微丸在小肠溶解、吸收，有效避免蚓激酶受胃酸破坏，保证其疗效；与普通胶囊相比，微丸填充于胃溶胶囊，没有药粉飞扬和粘附于胶囊的缺陷，显著提高了上机率，明显提高了产品质量和产量，降低了生产成本；与片剂相比，微丸粒径小，不易受消化道输送食物节律影响，具有较高的生物利用度；增加了产品质量的可控性。
文档编号A61K9/48GK102961359SQ20121055066
公开日2013年3月13日 申请日期2012年12月18日 优先权日2012年12月18日
发明者刘旭海, 李立新, 陈小荣, 董岿, 乐渝宁, 张俐伟, 万雪贝 申请人:江中药业股份有限公司