一种用于治疗银屑病的组合物及制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗银屑病的天然化合物，该化合物的组合物，以及该类化合物、组合物的纳米脂质体凝胶（简称：AKBA-Lip）的制备方法及应用。
【专利说明】一种用于治疗银屑病的组合物及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种治疗银屑病的天然化合物，该化合物的组合物，以及该类化合物、组合物的纳米脂质体凝胶(简称=AKBA-LiP)的制备方法及应用。
[0002]
【背景技术】
[0003]银屑病是一种常见的慢性、复发性、炎症性的皮肤病，其特征是在红斑上反复出现多层银白色干燥鳞屑。中医古称之为“白庀”，古医籍亦有称之为松皮癣。西医称为银屑病，俗称牛皮癣，其特征是出现大小不等的丘疹，红斑，表面覆盖着银白色鳞屑，边界清楚，好发于头皮、四肢伸侧及背部。春冬季节容易复发或加重，而夏秋季多缓解。据调查据调查，银屑病的发病率占世界人口的0.1% _3%，黄种人发病率约为0.3%，我国有患者约500万。该病在人群中的发病率白种人明显高于黄种人，黑种人次之。我国每年要花费大量外汇用于进口治疗牛皮癣药物，尤其是价格昂贵的小分子生物类药物。因此，研究开发我国自主知识产权的治疗银屑病药物势在必行。申请者多年的研究结果表明:与正常人的皮肤相比，牛银屑病患者的表皮和真皮内核酸转录因子NF-kappa-B的过度活化，导致了 TNF-alpha和IL-23等炎症因子的大量释放，过量的TNF-alpha和IL-23等炎症因子诱发了人类的银屑病。
[0004]目前,治疗银屑病的药物中有一种肿瘤坏死因子制剂etanerc印t(依那西普)是美国FDA批准用于银屑病治疗的生物制剂。这种药物为人源化抗体，它的作用机理是阻隔肿瘤坏死因子的受体。由于肿瘤坏死因子在基体正常免疫反应中不可缺少，这种人源化抗体没有选择性地阻挡肿瘤坏死因子会导致用药后的副作用，甚至停药后疾病容易反弹。而且，由于这种药物是抗体、生产成本高、价格昂贵、普通病人很难能承受。
[0005]另外,乌特津单抗(ustekinumab)用于中和IL-23的单克隆抗体在临床上对银屑病有很好的治疗效果，但是生产成本高、价格昂贵。
[0006]11 擬基-β -乙酸乳香酸的英文全名是:Acetyl-11-keto-β -boswellic acid,简称AkBA，是植物卡式乳香树的胶状树脂-乳香含有的重要成分之一。
[0007]乳香提取物已经在传统的医药中被用作抗炎剂，如对关节炎以及溃疡性结肠炎患者的治疗。另外乳香酸由于其抗增殖作用而受到关注，乳香酸在体外可以抑制几种白血病细胞株，黑素瘤的生长和细胞凋亡。对乳香酸的研究表明，11羰基-β -乙酰乳香酸显示最显著的 5-L0X 抑制活性(Eckart-Roderich Sailer , Beatrice Rail , Hasan Safayh1.Acetyl-ll-keto-β -boswellic acid (AKBA): structure requirements for bindingand 5-lipoxygenase inhibitory activity[J].British Journal Pharmacology, 1996,117(4), 615-618)。
[0008] 从天然乳香树提取物中富集纯化AkBA已经描述于国际专利申请WO 03/0746，美国专利20030199581以及国际专利申请WO 03/077860。更高纯度的产品可以通过色谱分离
以及重结晶而获得。[0009] 申请人:多年来一直致力于银屑病发病机理和治疗方法的研究。最近， 申请人:运用银屑病小鼠模型明晰了 AkBA治疗银屑病的分子免疫学机理。 申请人:将此研究结果于2009年 10 月发表在 The Journal of Immuno logy (Wang, et al., 2009, 183 (7): 4755-63),该创新性的研究成果一经发表就受到国际同行的高度关注，并被2009年12月出版的国际权威杂志Nature Reviews Rheumatology作为科研亮点报道。
[0010]总的来说，已有的治疗银屑病药物生产成本高、靶向性差，11羰基-β-乙酰乳香酸虽具有潜在的优良用途，但AKBA为脂溶性物质，难溶于水，在科学研究中主要通过DMSO溶解进行给药，当对用DMSO配制好母液稀释所需实验比例时容易有絮状物析出，影响AKBA的生物利用度，除此之外，溶于DMSO的AKBA不能口服及注射，大大限制了其在临床上的使用。
[0011]
【发明内容】
[0012]11羰基_β -乙酰乳香酸是一种化合物，具有以下分子式(I ):
【权利要求】
1.一种具有分子式(I)的化合物的制备方法:
2.一种具有分子式(I)的化合物在制备治疗银屑病纳米药物中的应用:
3.一种具有分子式(I)的化合物为活性组分的纳米脂质体凝胶组合物:
4.一种制备权利 要求3所述组合物的方法，由以下步骤组成: A)制备脂质体:按权利要求3所述处方量取大豆磷脂、胆固醇、11羰基-乙酰乳香酸、VE溶解于三氯甲烷和无水乙醇混合溶剂中，加入pH 5.8、含泊洛沙姆188水溶性成分的PBS 5ml形成两相系统，在< 10°C水浴中超声形成均匀的水/油型乳液，将水/油型乳液在35°C减压去除有机溶剂，形成凝胶，再逐步加入5倍体积的PBS，将凝胶洗出，超声破碎、高压均质，获得均一稳定的脂质体相；具体实验条件放到从属权利要求； B)制备凝胶:加适量水将卡波姆U20溶胀，再加丙二醇、甘油，用三乙醇胺调节PH值至6.5左右，搅拌均匀，然后再加入步骤A所制得11羰基-β -乙酰乳香酸脂质体、防腐剂，搅拌均匀，得到11羰基-β -乙酰乳香酸脂质体凝胶。
5.权利要求3所述组合物在制备治疗银屑病纳米药物中的应用。
【文档编号】A61K31/56GK103897010SQ201210567434
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月25日 优先权日:2012年12月25日
【发明者】不公告发明人 申请人:苏州博创园生物医药科技有限公司