治疗癌症的组合物和方法
【专利摘要】本发明描述了用作疫苗的药物组合物，其包含与癌症类型定性或定量相关的纯化表面或分泌蛋白、至少一种白介素（IL）和至少一种集落刺激因子（CSF），其中所述纯化表面或分泌蛋白的提供量足以在施用了所述组合物的个体中诱导免疫反应。所述组合物可用在用于治疗患有癌症的个体以及用于在所述个体中诱导免疫治疗性反应的方法中。
【专利说明】治疗癌症的组合物和方法
发明领域
[0001]本发明涉及用于治疗癌症的方法和包含纯化表面或分泌蛋白的组合物。
[0002]发明背景
[0003]国家癌症研究所估计超过一千万美国人有癌症病史。美国癌症协会预计今年，将会诊断出超过一百四十万癌症病例并且一百中超过五十万美国人将死于癌症。在美国，癌症为第二大最常见的死因，仅次于心脏病。
[0004]鉴于有各种形式的癌症在美国流行，因此大量研究集中于开发诊断和治疗的新方法。根据癌症类型和其阶段，目前的治疗形式一般可包括手术、辐射、化疗和/或激素治疗。
[0005]近年来，研究也致力于开发癌症疫苗。这些疫苗用于治疗现有癌症(即，治疗性疫苗)或用于防止癌症发生(即，预防性疫苗)。将治疗性疫苗设计成通过刺激免疫系统以识别和攻击癌细胞而不损害非癌细胞来治疗癌症。将预防性疫苗施用给健康人来刺激其免疫系统以攻击致癌剂(例如，致癌病毒)。
[0006]目前，两种疫苗已获得美国食品药品管理局许可来预防可导致癌症的病毒感染。一种是预防乙型肝炎病毒感染的疫苗，乙型肝炎病毒与一些形式的肝癌相关；而另一种是预防两种人类乳头瘤病毒感染的疫苗，这两种病毒总共引起70%子宫颈癌病例。
[0007]开发治疗性癌症疫苗的步伐进行得十分缓慢。已努力给具有肿瘤细胞或肿瘤相关抗原的癌症患者接种疫苗。其中一些努力已获得了有限成功。一类疫苗的一个实 例在美国专利N0.5，478，556中有报道，其描述了给乳腺癌患者接种组合物，所述组合物包含获自癌细胞的提取的自体或异体乳腺肿瘤相关抗原(TAA)、白介素-2(IL-2)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的组合。
[0008]发明概述
[0009]在一个方面，提供了组合物，其包含(i)与癌症类型定性或定量相关的纯化表面或分泌蛋白；(ii)至少一种白介素(IL);和(iii)至少一种集落刺激因子(CSF)，其中所述蛋白的提供量足以在施用了该组合物的个体中诱导免疫反应。
[0010]在另一个方面，提供了治疗个体的方法，其包括将治疗有效量的前述方面的组合物施用给患有一种癌症的个体。
[0011]在另一个方面，提供了在个体中诱导免疫治疗性反应的方法，其包括将治疗有效量的前述方面(上述)的组合物施用给诊断患有一种癌症的个体，其中所述组合物包含量足以在个体中诱导免疫治疗性反应的纯化表面或分泌蛋白。
[0012]附图简述
[0013]图1是针对参考实施例1的经查死于其它原因的患者的卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)整体存活曲线。
[0014]发明详述
[0015]本发明提供了用于治疗癌症的方法和组合物。因此，根据本发明，将治疗有效量的组合物施用给患有一种癌症的患者，该组合物包含与癌症类型定性或定量相关的纯化表面或分泌蛋白与包含白介素(IL)和集落刺激因子(CSF)的佐剂的组合。[0016]本发明还涉及癌症疫苗组合物，其包含与特定类型的癌症定性或定量相关的纯化表面或分泌蛋白与包含白介素和集落刺激因子的生物佐剂的组合。
[0017]不受任何一种作用机理限制，据信所述组合物是通过引起肿瘤细胞死亡、抑制肿瘤生长或复发、促进肿瘤消退和/或抑制转移，从而导致无病存活率和/或整体存活率提高；或其任意组合来发挥作用。
[0018]在某些实施方案中，白介素是白介素_2(IL-2)且集落刺激因子是粒细胞巨噬细胞 CSF(GM-CSF)。
[0019]在第一次接种疫苗前，可对接种疫苗的患者的免疫反应进行测量，然后在第一次接种疫苗后以及如需要，在随后的任一次接种疫苗后，再次测量，以确定免疫反应的程度。免疫反应水平可利用淋巴细胞母细胞化试验(LBA)量化(参见Elliott，R.等，BreastCancer Research and Treatment30:299-304(1994);以引用的方式并入本文中)。在此试验中，以组织培养的方式使单核细胞生长七天。使单核细胞与不同浓度的肿瘤抗原共培养。将3H-胸苷加入培养物中， 然后立刻终止。然后，通过将并入培养物中肿瘤抗原刺激的单核细胞的3H-胸苷摄入量除以并入对照单核细胞(不与肿瘤抗原共培养)的3H-胸苷摄入量计算出增殖指数。
[0020]如本文中所用，短语“治疗有效量”指在组织、系统、动物、个体或人类中引起研究人员、兽医、医生或其它临床医生寻求的生物或医学反应的参照化合物或组合物的量，所述生物或医学反应包括以下一种或多种:
[0021](I)预防疾病；例如，对易患疾病、病症或失调但尚未罹患或表现出疾病的病理或症状的个体进行该疾病、病症或失调的预防；
[0022](2)抑制疾病；例如，在正罹患或表现出疾病、病症或失调的病理或症状的个体中抑制该疾病、病症或失调；以及
[0023](3)改善疾病；例如，在正罹患或表现出疾病、病症或失调的病理或症状的个体中改善该疾病、病症或失调(即，逆转病理和/或症状)，例如降低疾病的严重程度。
[0024]例如，可将治疗有效量的化合物或组合物测定为增加对肿瘤抗原的免疫反应至少50% ;或稳定或减少循环肿瘤标记蛋白以抑制癌症进展的量。
[0025]如本文中所用，术语“治疗”意指(i)改善、抑制、或预防所提及的病情，如上所述；或(ii)引起所提及的生物效应(例如，免疫治疗性反应可缓解或控制所关注患者所患有的疾病)。更具体地讲，治疗可包括抑制肿瘤生长或复发，使肿瘤消退和/或抑制转移形成。
[0026]如本文中所用，关于“一”或“一种”或“所述”蛋白或抗原或佐剂的提及可指一种或一种以上的蛋白或抗原或佐剂。
[0027]如本文中所用，与癌症类型“定性或定量相关”的表面或分泌蛋白意指仅常见于一种或多种特定类型的癌症的表面上或其所分泌或见于比正常或非癌细胞更多的癌细胞的表面上或其所分泌的蛋白。也将此蛋白称为肿瘤标记蛋白或肿瘤相关抗原，这些术语在本申请中可互换使用。这些蛋白可自肿瘤细胞制剂纯化或可通过本领域技术人员已知的方法合成。另外，可将这些蛋白制成与其它非肿瘤相关蛋白的混合物，或可制成此在其中其为唯一蛋白组分的制剂。
[0028]此类蛋白或抗原的实例以及其相关癌症包括下表I中所列出的那些:
【权利要求】
1.一种组合物，其包含(i)与癌症类型定性或定量相关的纯化表面或分泌蛋白；(ii)至少一种白介素(IL);和(iii)至少一种集落刺激因子(CSF)，其中所述蛋白的提供量足以在施用了所述组合物的个体中诱导免疫反应。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述表面或分泌蛋白包括前列腺特异性抗原(PSA)0
3.根据权利要求1所述的组合物，其包含每100μ L组合物约50 μ g PSA、约2 μ g CEA,约 1000IU CA125、约 20，000 单位 IL-2 和约 16.7 μ g GM-CSF0
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述表面或分泌蛋白包括CA125或CA15-3、或其组合。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述表面或分泌蛋白选自前列腺酸性磷酸酶(PAP)、前列腺特异性膜抗原(PSMA)、癌胚抗原(CEA)、CA27.29、甲胎蛋白(AFP)、雌激素受体(ER)、黄体素受体(PgR)、人表皮生长因子受体2(Her-2/neU)、血浆中脂质相关唾液酸(LASA-P)、CA72-4、膀胱肿瘤抗原(BTA)、组织多肽抗原(TPA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、嗜铬粒蛋白A、CA19-9、CA50、降钙素、甲状腺球蛋白、S-100、肿瘤相关抗原90 (TA-90)、β -2微球蛋白、核基质蛋白22 (ΝΜΡ22)、β -人绒毛膜促性腺激素(β _hCG)和嗜铬粒蛋白A (CgA)。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述IL选自IL-UIL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-13、IL-14 和 IL-15。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述CSF选自GM-CSF、G-CSF和M-CSF。
8.根据权利要求1所述的组合物，其包含IL-2和GM-CSF。`
9.根据权利要求1所述的组合物，其进一步包含至少一种与癌症类型相关的其它纯化蛋白。
10.根据权利要求1所述的组合物，其包含每100μ L所述组合物约Iyg至约1000 μ g所述蛋白。
11.根据权利要求10所述的组合物，其包含每100μ L所述组合物约I μ g至约250 μ g所述蛋白。
12.根据权利要求9所述的组合物，其包含每100μ L所述组合物约I μ g至约1000 μ g每种蛋白。
13.根据权利要求12所述的组合物，其包含每100μ L所述组合物约I μ g至约250 μ g所述蛋白。
14.根据权利要求1所述的组合物,其包含每100μ L组合物约0.3 μ g至约3 μ g白介素和约10至约100 μ g CSF。
15.根据权利要求14所述的组合物，其包含每100μ L组合物约0.3 μ g至约3 μ g白介素和约15至约20 μ g CSF。
16.根据权利要求9所述的组合物，其包含每100μ L组合物约0.6 μ g至约1.8 μ g白介素和约10至约100 μ g CSF。
17.根据权利要求16所述的组合物，其包含每100μ L组合物约0.6 μ g至约1.8 μ g白介素和约15 μ g至约20 μ g CSF。
18.一种治疗个体的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的组合物施用给患有一种癌症的个体。
19.一种在个体中诱导免疫治疗性反应的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的组合物施用给诊断患有一种癌症的个体，其中组合物包含量足以在所述个体中诱导免疫治疗性反 应的所述纯化表面或分泌蛋白。
【文档编号】A61K38/17GK103458917SQ201280005114
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年1月9日 优先权日:2011年1月13日
【发明者】乔纳森·F·海德, 罗伯特·L·埃利奥特 申请人:昂克拜慕恩有限责任公司