舒张性充血性心力衰竭治疗剂的制作方法
【专利摘要】根据本发明，可以提供舒张性充血性心力衰竭治疗用药物组合物，其含有选自二十碳五烯酸、其制药上可接受的盐和酯中的至少一种作为有效成分。
【专利说明】舒张性充血性心力衰竭治疗剂
【技术领域】
[0001]本发明提供用于舒张性充血性心力衰竭治疗的药物组合物和舒张性充血性心力
衰竭心不全*簾)的治疗方法。
【背景技术】
[0002]心力衰竭(心不全)是指由于心脏的泵功能的障碍，而不能供给与体组织的代谢相符合的充分的血液的状态，充血性心力衰竭进一步地是指由因心输出量降低导致的循环血液量增加所产生的、伴随肺和/或末梢的充血的症状的状态。
[0003]对于充血性心力衰竭，存在左室收缩功能降低(左室射血分数(愈童_盡_ ) ( leftventricular ejection fraction)为40%以下)的收缩性充血性心力衰竭、和虽然呈现明显的充血性心力衰竭的症状，但左室收缩功能被保持(左室射血分数比40%大，例如为45%~50%以上)的舒张性充血性心力衰竭(非专利文献I)。这样，作为与收缩性充血性心力衰竭明显区分的疾病的、舒张性充血性心力衰竭(或舒张性心力衰竭；diastolic heartfailure)的概念在1996年首次被提出(非专利文献2)。应予说明，根据日本的慢性心力衰竭治疗指南(2010年修订版；第4页)，在慢性心力衰竭的诊断中，将左室收缩性降低了的心力衰竭分类为“收缩不全(収縮不全)”,将左室收缩性被保持了的心力衰竭分类为“舒张不全”。舒张性充血性心力衰竭与该“舒张不全(拡張不全)”同义。充血是与慢性心力衰竭相伴的主要症状,充血性心力衰竭与确认充血症状的慢性心力衰竭同义。
[0004]也有舒张性充血性心力衰竭的预后与收缩性充血性心力衰竭(或收缩性心力衰竭；systolic heart failure)的预后相比良好的报道,但一般来说,舒张性充血性心力衰竭的预后不好，在这一点上与 收缩性充血性心力衰竭的预后同样(非专利文献3)。
[0005]美国的充血性心力衰竭的患者数量为460万人，其30%~50%为舒张性充血性心力衰竭(非专利文献4)。即，推定美国的舒张性充血性心力衰竭患者数为140万人~230万人，且舒张性充血性心力衰竭患者正在增加(非专利文献5)。
[0006]作为日本的舒张性充血性心力衰竭患者在充血性心力衰竭患者中所占的比例，报道了为26% (非专利文献3)、34%(非专利文献6)和67.8%(非专利文献7)等。在日本，推测充血性心力衰竭有病者数量为250万人左右，65岁以上为80%以上，死亡人数一年有2万人左右(非专利文献8)，舒张性充血性心力衰竭患者数量推测为65万人~170万人左右。舒张性充血性心力衰竭患者的比例在老年人中高，因此在老龄化恶化的日本，认为舒张性充血性心力衰竭患者数量在增加。
[0007]与心力衰竭治疗有关的大规模临床试验大部分以收缩不全病例为对象，对于舒张不全的治疗的评价不充分，对于舒张不全的治疗战略尚未确立(非专利文献9)。事实上，根据在1987年~2001年观察了通常治疗下的心力衰竭患者的Mayo Clinic的报告，对于收缩性充血性心力衰竭的生存率，与1987年~1991年的观察相比，在1997年~2001年的观察中得到改善，但对于舒张性充血性心力衰竭，认为没有改善(非专利文献5)。因此，确立舒张性充血性心力衰竭的治疗策略是当务之急。[0008]舒张不全的基础病理被认为是(I)心室僵硬度(心室又亍7本;O的增大、(2)不完全松弛、(3)由心外膜肥厚导致的心室舒张障碍、(4)由右室负荷导致的左室舒张障碍。作为心室僵硬度增大的原因，可以列举心肌缺血、对心肌的机械刺激为主要原因的心肌细胞肥大、由细胞因子等的液性因子导致的心肌纤维化。另外，即使由于年龄增加，也导致心
室僵硬度增大。
[0009]舒张功能障碍和心室僵硬度与心外膜脂肪(印icardial fat)的关联受到人们的关注。
[0010]报道了心外膜脂肪的厚度的增加与左室重量(非专利文献10)、舒张功能(非专利文献11)的变化有关，还与肥大的心房、被损害的右室和左室舒张期充盈(左室拡張期充満)相关(非专利文献12)。进一步地，报道了对于具有厚度为7mm以上的心外膜脂肪的高血压患者，与7mm以下的患者相比，观察到有显著性差异的左室重量增加、舒张功能障碍，但将同一患者群体根据过剩(邏剰)的腹部内脏脂肪的有无而分类时，没有确认这些现象，显示左室重量增加、舒张功能障碍与心外膜脂肪相关，但与腹部内脏脂肪没有关联(非专利文献13)。另外，也有在由缺血性心肌病和舒张型心肌病导致的收缩性心力衰竭中，心外膜脂肪量减少的报道(非专利文献14)。
[0011]报道了血管紧张素II参与心肌纤维化(非专利文献15)。在血管紧张素II的存在下，对于心肌细胞，引起TGF-β的产生，TGF-β在纤维芽细胞中诱导IL-6，促进胶原合成(非专利文献16)。另一方面，还报道了心外膜脂肪中的高血压素原mRNA表达与胸骨下胸腔内脂肪的高血压素原mRNA表达程度相同，但为腹部皮下脂肪的5.5倍、大网膜脂肪组织(大網睡肪組織)的1.9倍(非专利文献17)。
[0012]心脏肥大是心肌组织对于机械负荷增加的补偿反应，在作为机械因子之一的伸展 h 后，接着进行肥大反应。作为由伸展诱导的心肌细胞肥大的介体，已知血管紧张
素I1、内皮素-UTGF-β进行作用(非专利文献18)。报道了心外膜脂肪中的内皮素-1mRNA表达与高血压素原O7V 0才亍V W—W) mRNA表达同样地，与胸骨下胸腔内脂肪的内皮素-1mRNA表达程度相同，但为腹部皮下脂肪的1.6倍(非专利文献17)。
[0013]进一步地，还已知IL-6等参与纤维化。在注入了 IL-6的大鼠中，观察到了左室肥大、心室僵硬度增大、心肌细胞肥大、胶原增加(非专利文献19)。
[0014]另一方面，在保持了收缩功能的心力衰竭患者中，确认了心室的硬化与血管的硬化同时产生的例子(非专利文献20)。反映血管的僵硬度的脉搏波传导速度在舒张性心力衰竭患者(E/A比率< 0.75)中为1804cm/s，比没有患有舒张性心力衰竭的人(E/A比率>
0.75)的1573cm/s快(非专利文献21)，在心肌的僵硬度升高的舒张性心力衰竭中，作为血管硬度的指标的脉搏波传导速度升高。
[0015]报道了心房纤颤(心*賴勳)患者和持续性心房纤颤患者的心外膜脂肪量与对照相比增加(非专利文献22)，和通过除去心外膜脂肪，心房纤颤诱导性消失的例子(非专利文献 23)。
[0016]认为心外膜脂肪细胞产生的炎症性细胞因子和脂肪细胞因子mi
)直接作用于与脂肪细胞接近的心肌细胞，因此产生心房纤颤(非专利文献24)。报道了心外膜脂肪组织中的炎症性细胞因子和脂肪细胞因子的mRNA的表达的特征Cf—Λ)与腹部皮下脂肪组织、大网膜脂肪组织、大腿皮下脂肪组织中的不同(非专利文献17、25)，心房纤颤诱发性与腹部内脏脂肪、皮下脂肪没有关联，心外膜脂肪组织与内脏脂肪相比，与心房纤颤的发生高度关联(非专利文献24)。
[0017]还报道了 ω3多不饱和脂肪酸(W3多価不饞_麝贿_)对于心脏疾病的有效性的研究，但停留在收缩功能的改善的范围。
[0018]Duda MK等报道了在通过大动脉结扎作成的以收缩功能障碍和左室重构为特征的心力衰竭大鼠中，这些现象通过凝缩鱼油(凝纏急油)(Ocean Nutrition>EPA:21%>DHA:49%)施与而减弱(非专利文献26)。同样地，报道了向猴子施与含有饱和脂肪酸29.3%、ω6多不饱和脂肪酸10.8%和ω 3多不饱和脂肪酸22.8%的金枪鱼鱼油，确认由心室充盈(心室充満:)被增强而导致左室射血分数增加和心室纤颤诱发电位(心室細動誘発電気)的阈值升高(非专利文献27)。另外，国际公开公报第W02002/058793号(专利文献I)提及了为了治疗起因于收缩性降低的心功能不全和心力衰竭而使用含有二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯(K□甘八年寸工>酸工子几工又于儿)的混合物的必须脂肪酸。进一步地，国际公开公报第W02003/068216号(专利文献2)对于在心力衰竭发病患者的猝死风险的减轻中ω3多不饱和脂肪酸的效果有所提及。
[0019]报道了在以慢性心力衰竭患者为对象的GISS1-HF试验中，施与了浓缩鱼油(lg/天，Ig中含有850~880mg的比例为1: 1.2的EPA乙基酯和DHA乙基酯)的慢性心力衰竭患者的、死亡人数和由心血管疾病导致的入院患者数量在3494例中有1981例(56.7%)，与对照组的3481例中为2053例(59.0%)相 比，有显著性差异地减少(非专利文献28和专利文献3)。在该报道中，特别地，在局限于左室射血分数为40%以下的患者的情况下，浓缩鱼油施与组的死亡人数和由心血管疾病导致的入院患者数在3161例中为1788例(56.6%)，与对照组的3161例中有1871例(59.2%)相比变少，相对于此，在左室射血分数比40%大的患者中，浓缩鱼油施与组的死亡人数和由心血管疾病导致的入院患者数在333例中有193例(58.0%)，与对照组的320例中有182例(56.9%)相比多。
[0020]现有技术文献 专利文献
专利文献1:国际公开公报第W02002/058793号 专利文献2:国际公开公报第W02003/068216号 专利文献3:国际公开公报第W02010/015335号 非专利文献
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【发明内容】
[0021]舒张性充血性心力衰竭的患者数量不少，且伴随老龄化而正在增加，其预后未必良好。进一步地，舒张性充血性心力衰竭和收缩性充血性心力衰竭具有不同的原因和心脏功能，因此不能将收缩性充血性心力衰竭的治疗方法适用于舒张性充血性心力衰竭的治疗。现状是作为对于舒张性充血性心力衰竭的处理，施与肾素-血管紧张素系统抑制药、利尿药、β阻断剂等，但为了对于舒张性充血性心力衰竭得到本质的治疗效果，需要心室僵硬度改善、舒张功能改善、心房纤颤的减轻等多面的配合。特别地，现状是完全没有确立针对心室僵硬度改善的治疗，目前的治疗方法难以说是充分的。另一方面，认为在老龄化恶化的社会中，舒张性充血性心力衰竭发病老年人正在增加。因此，需求改善.防止舒张性充血性心力衰竭时的浮肿、呼吸困难/气喘、心室僵硬度增大、心舒张功能障碍、和/或心房纤颤这样的症状，且副作用少的、舒张性充血性心力衰竭的治疗手段。
[0022]本发明人发现对于舒张性充血性心力衰竭、特别是具有过剩的心外膜脂肪的舒张性充血性心力衰竭患者，通过持续地施与ω 3多不饱和脂肪酸、特别是EPA、DHA, α -亚麻酸、其制药上可接受的盐或它们的酯(例如乙基酯)、或它们的混合物，可以改善.防止舒张性充血性心力衰竭时的浮肿、呼吸困难/气喘、心室僵硬度增大、心舒张功能障碍、和/或心房纤颤这样的症状，从而完成本发明。
[0023]即，根据本发明的I个侧面，可以提供以下(I)~(12)中记载的药物组合物。[0024](I)舒张性充血性心力衰竭治疗用药物组合物，其含有选自ω3多不饱和脂肪酸、其制药上可接受的盐和酯中的至少一种作为有效成分。
[0025](2)根据(I)所述的药物组合物，其特征在于，舒张性充血性心力衰竭伴有5mm以上的心外膜脂肪沉积(心外臟I旨驗沈*)。
[0026](3)根据(I)所述的药物组合物，其特征在于，舒张性充血性心力衰竭伴有7mm以上的心外膜脂肪沉积。
[0027](4)根据(I)~(3)中任一项所述的药物组合物，其用于改善选自浮肿、呼吸困难/气喘、心室僵硬度增大、心舒张功能障碍、和心房纤颤中的舒张性充血性心力衰竭的任意一种以上的异常。[0028](5)根据(4)所述的药物组合物，其中，舒张性充血性心力衰竭的异常是心室僵硬度增大或心舒张功能障碍。
[0029](6)心舒张功能障碍改善用药物组合物，其特征是用于左室射血分数大于40%、左室收缩功能被保持了的充血性心力衰竭患者，并含有选自ω 3多不饱和脂肪酸、其制药上可接受的盐和酯中的至少一种作为有效成分。
[0030](7)根据(6)所述的药物组合物，其特征在于，改善作为心舒张功能障碍的指标的、选自舒张早期波形的峰血流速度(拡張早期波形CD匕一O血流速)与心房收缩期波形的峰血流速度之比(Ε/Α比)、减速时间(DT)、舒张早期二尖瓣环运动速度(拡張早期僧帽弁_運_速度)CE')、和舒张早期波形的峰血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度之比(Ε/Ε’比)中的至少一种。
[0031](8)根据(I)~(7)中任一项所述的药物组合物，其用于舒张性充血性心力衰竭的
预后改善。
[0032](9)根据(I)~(8)中任一项所述的药物组合物，其与选自肾素-血管紧张素系统抑制药、利尿药、β阻断剂、和钙通道阻滞药中的药物并用。
[0033](10)根据(I)~(9)中任一项所述的药物组合物，其中，ω3多不饱和脂肪酸、其制药上可接受的盐和酯是选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α -亚麻酸、其制药上可接受的盐和酯中的至少一种化合物。
[0034](11)根据(10)所述的药物组合物，其中，含有二十碳五烯酸乙酯作为有效成分。
[0035]( 12)根据(10)所述的药物组合物，其特征在于，以下述方式使用该药物组合物，即，以按照二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯的合计量计为1.2g/天以上的用量被
施与O
[0036]根据本发明的其他侧面，可提供以下(13)~(23)中记载的药物组合物。
[0037](13)舒张性充血性心力衰竭治疗用药物组合物，其含有选自二十碳五烯酸、其制药上可接受的盐和酯中的至少一种作为有效成分。
[0038](14)根据(13)所述的药物组合物，其特征在于，舒张性充血性心力衰竭伴有5mm以上的心外膜脂肪沉积。
[0039](15)根据(13)所述的药物组合物，其特征在于，舒张性充血性心力衰竭伴有7mm以上的心外膜脂肪沉积。
[0040](16)根据(13)~(15)中任一项所述的药物组合物,其用于改善选自浮肿、呼吸困难/气喘、心室僵硬度增大、心舒张功能障碍、和心房纤颤中的舒张性充血性心力衰竭的任意一种以上的异常。
[0041](17)根据(16)所述的药物组合物，其中，舒张性充血性心力衰竭的异常是心室僵硬度增大或心舒张功能障碍。
[0042](18)心舒张功能障碍改善用药物组合物，其特征在于用于左室射血分数比40%大、左室收缩功能被保持了的充血性心力衰竭患者，含有选自二十碳五烯酸、其制药上可接受的盐和酯中的至少一种作为有效成分。
[0043](19)根据(18)所述的药物组合物，其特征在于，改善作为心舒张功能障碍的指标的、选自舒张早期波形的峰血流速度与心房收缩期波形的峰血流速度之比(E/A比)、减速时间(DT)、舒张早期二尖瓣环运动速度(E’)、和舒张早期波形的峰血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度之比(E/E’比)中的至少一种。
[0044](20)根据(13)~(19)中任一项所述的药物组合物，其用于舒张性充血性心力衰竭的预后改善。
[0045](21)根据(13)~(20)中任一项所述的药物组合物，其与选自肾素-血管紧张素系统抑制药、利尿药、β阻断剂、和钙通道阻滞药中的药物并用。
[0046](22)根据(13)~(21)中任一项所述的药物组合物，其特征在于，含有二十碳五烯酸乙酯作为有效成分。
[0047](23)根据(22)所述的药物组合物，其特征在于，以下述方式使用该药物组合物，即，以按照二十碳五烯酸乙酯计为1.2g/天以上的用量被施与。
[0048]根据本发明进而的其它侧面，可以提供以下(24)~(35)中所述的方法。
[0049](24)舒张性充血性心力衰竭的治疗方法，其包括将选自ω 3多不饱和脂肪酸、其制药上可接受的盐和酯中的至少一种施与患者。
[0050](25)根据(24)所述的方法，其特征在于，舒张性充血性心力衰竭伴有5mm以上的心外膜脂肪沉积。
[0051](26)根据(24)所述的方法，其特征在于，舒张性充血性心力衰竭伴有7mm以上的心外膜脂肪沉积。
[0052] (27)根据(24)~(26)中任一项所述的方法，其用于改善选自浮肿、呼吸困难/气喘、心室僵硬度增大、心舒张功能障碍、和心房纤颤中的舒张性充血性心力衰竭的任意一种以上的异常。
[0053](28)根据(27)所述的方法，其中，舒张性充血性心力衰竭的异常是心室僵硬度增大或心舒张功能障碍。
[0054](29)心舒张功能障碍(心抵張機能酶害)的改善方法，其特征在于用于左室射血分
数比40%大、左室收缩功能被保持了的充血性心力衰竭患者，包含施与选自ω3多不饱和脂肪酸、其制药上可接受的盐和酯中的至少一种。
[0055](30)根据(29)所述的方法，其特征在于，改善作为心舒张功能障碍的指标的、选自舒张早期波形的峰血流速度与心房收缩期波形的峰血流速度之比(Ε/Α比)、减速时间(DT)、舒张早期二尖瓣环运动速度(Ε’)、和舒张早期波形的峰血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度之比(Ε/Ε’比)中的至少一种。
[0056](31)根据(24)~(30)中任一项所述的方法，其用于舒张性充血性心力衰竭的预后改善。
[0057](32)根据(24)~(31)中任一项所述的方法，其进一步包含施与选自肾素-血管紧张素系统抑制药、利尿药、β阻断剂、和钙通道阻滞药中的药物。
[0058](33)根据(24)~(32)中任一项所述的方法，其中，ω 3多不饱和脂肪酸、其制药上可接受的盐和酯为选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α -亚麻酸、其制药上可接受的盐和酯中的至少一种的化合物。
[0059](34)根据(33)中所述的方法，其特征在于，含有二十碳五烯酸乙酯作为有效成分。
[0060](35)根据(33)所述的方法，其特征在于，以按二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯的合计量计为1.2g/天以上的用量施与。
[0061]本发明提供舒张性充血性心力衰竭的治疗手段。本发明的药物组合物和治疗方法改善了舒张性充血性心力衰竭时的浮肿、呼吸困难/气喘、心室僵硬度增大、心舒张功能障碍、和/或心房纤颤这样的症状。特别对于具有过剩的心外膜脂肪的舒张性充血性心力衰竭发挥优异的治疗效果。本发明提供基于将过剩的心外膜脂肪缩小.除去这样新的作用机制的舒张性充血性心力衰竭治疗剂。本发明的药物组合物或方法的安全性高，副作用少，因此适用于老年人的舒张性充血性心力衰竭的处理。
【具体实施方式】
[0062]以下详细地说明本发明。
[0063]多不饱和脂肪酸(PUFAs)被定义为在分子内具有多个碳-碳双键的脂肪酸，根据双键的位置，可分类为ω3、ω6等。作为《3PUFAs，可以列举α-亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等。在本发明中，作为多不饱和脂肪酸的等价物，可以使用包含其制药上可接受的盐、酯、酰胺、磷脂、或甘油酯等的多不饱和脂肪酸衍生物作为有效成分。
[0064]本发明中使用的ω3多不饱和脂肪酸可以是合成品、半合成品或天然品的任一者，也可以是含有它们的天然油的形式。其中，天然品是指利用公知的方法从含有ω3多不饱和脂肪酸或其衍生物的天然油中提取出的物质、粗纯化了的物质、或将它们进一步高度纯化了的物质。半合成品含有由微生物等产生的多不饱和脂肪酸，另外还含有对该多不饱和脂肪酸或天然的多不饱和脂肪酸施加了酯化、酯交换等化学处理的物质。在本发明中，作为co3PUFAs，可将它们中的I种单独使用，或将2种以上组合使用。
[0065]在本发明中，作为有效成分，可以列举ω3多不饱和脂肪酸，具体可以列举EPA、DHA, α-亚麻酸、和它们的制药学上可接受的盐和酯。制药学上可接受的盐和酯可以列举钠盐、钾盐等的无机碱、苄基胺盐、二乙胺盐等的有机碱、精氨酸盐、赖氨酸盐等的与碱性氨基酸的盐和甲基酯、乙基酯等的烷基酯或单_、二 -和三-甘油酯等的甘油酯。优选是乙基酯，特别优选是EPA乙基酯(EPA-E)和/或DHA乙基酯(DHA-E )。
[0066]ω3多不饱和脂肪酸及其制药上可接受的盐和酯的纯度没有特别限定，药物组合物的全部脂肪酸中的ω 3PUFAs的含量优选为25质量％以上，进一步优选为50质量％以上， 进一步优选为70质量％以上，更优选为85质量％以上，进一步优选为98质量％以上，尤其优选药物组合物实质上不含有ω3多不饱和脂肪酸以外的其它脂肪酸成分的方式。例如使用EPA-E和DHA-E时，EPA-E/DHA-E的组成比和全部脂肪酸中的EPA-E + DHA-E的含量比没有特别限定，但作为优选的组成比，优选EPA-E/DHA-E为0.8以上，进一步优选为1.0以上，更优选为1.2以上。优选EPA-E + DHA-E为高纯度的物质、例如全部脂肪酸和其衍生物中的EPA-E + DHA-E含量比为40质量％以上的物质，进一步优选55质量％以上的物质，进一步优选84质量％以上的物质，更优选96.5质量％以上的物质。优选其它的长链饱和脂肪酸含量少，即使是长链不饱和脂肪酸，也期望ω 6系、特别是花生四烯酸含量少，优选小于2质量％，进一步优选小于I质量％。
[0067]本发明中使用的EPA-E和/或DHA-E与鱼油或鱼油的浓缩物相比，饱和脂肪酸、花生四烯酸等的对于心血管事件(、^ >卜)不优选的杂质少，也没有营养过剩或维生素A过量摄取的问题，可以发挥作用效果。另外，由于是乙基酯化合物，与主要为三甘油酯化合物的鱼油等相比，氧化稳定性高，通过通常的抗氧化剂添加，可以得到足够稳定的组合物。
[0068]该EPA-E可以使用在日本可作为闭塞性动脉硬化症(ASO)和高脂血症治疗药获得的含有高纯度ΕΡΑ-Ε(96.5质量％以上)的软胶囊剂(商品名二 7—持田制药公司制)。另外，EPA-E和DHA-E的混合物也可以使用例如在美国作为高TG血症治疗药市售的口八^(Lovaza:夕.'9夕乂夕:含有ΕΡΑ-Ε约46.5质量％、DHA-E约37.5质量％的软胶囊剂)。
[0069]作为本发明的有效成分，也可以使用含有ω 3多不饱和脂肪酸作为游离的脂肪酸或甘油酯的构成脂肪酸等的精制鱼油。另外，ω3多不饱和脂肪酸的单甘油酯、二甘油酯、三甘油酯或它们的组合等也是优选的方式之一。例如^ ^ 口 J if (Incromega) F2250、F2628、Ε2251、F2573、TG2162、TG2779、TG2928、TG3525 和 Ε5015 (夕口一夕' 4 > 夕一f 'y 3 f 匕。一X- ；ν ν一 (Croda International PLC, Yorkshire, England))、和EPAX6000FA、EPAX50 00TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、EPAX7010EE、K85TG、K85EE 和 K80EE(7。口 7 /s' /1M 才 7 r—(Pronova Biopharma, Lysaker, Norway))等各种的含有ω3多不饱和脂肪酸、其盐和酯的制品在售卖，也可以获得它们来使用。
[0070]心力衰竭的诊断通过(I)对基于心脏疾病的症状.观察结果的存在进行诊断，原因疾病的检索、(2)心脏功能评价(收缩功能，舒张功能)来进行。收缩功能的评价一般可使用左室射血分数(LV ejection fraction ;LVEF)，该左室射血分数为40 %以下时，被认为
左室收缩功能降低。收缩功能可以使用多普勒经胸壁超声心动图法(経胸壁心工3—.卜 17法)、多普勒经食管超声心动图法、计算机断层成像(CO、磁共振成像(MRI)、心脏导管插入术(心臓力于—于沁法0等进行评价。
[0071]另一方面，在舒张功能的评价中提倡多个指标，可以使用例如多普勒超声心动图法、RI心血池扫描图法(R I心亏厶法.)、心脏导管插入术。
[0072]在使用了多普勒超声心动图法的左室流入血流速波形中，可以由舒张早期波形的峰血流速度(E)与心房收缩期波形的峰血流速度(A)之比(E/Α比)、和其图形变化观察舒张不全的进行过程。另外，从II音开始至舒张早期波形开始为止的时间(isovolumetricrelaxation time:1RT)表示能动的松弛能力，从舒张早期波形的峰至血流速度为零为止的时间(减速时间、deceleration time:DT)与左室僵硬度相关。在左室舒张功能障碍中，IRT> 100 msec、E/A 比 < 1.0、DT > 250 msec。舒张早期二尖瓣环运动速度(Ε，: earlydiastolic mitral annulus velocity,有时也表述为e’)成为左室的长轴方向的舒张.收缩的活动的指标。在心舒张功能障碍中，左室的活动变得迟钝，因此E’ <8cm/s。Ε/Ε’比与收缩功能障碍的程度无关，反映了肺动脉楔压，因此为心舒张功能障碍的有效指标，同时还为心力衰竭的状态的指标。Ε/Ε’比> 15时，确认左室舒张期平均压力的增加，患者的生存率也恶化。
[0073]在RI心血池扫描图法中，求得表示作为舒张能力指标的左室急速流入期的最大流入速度的最大充盈速度(peak filling rate:PFR)、表示松弛持续时间的最大充盈速度达到时间(最大充满速度到連時間)(time to peak filling rate:TPFR)。在心脏导管插入术中，可以求得左室舒张末期压力(Left venticular end-diastolic pressure:LVEDP)、或肺动脉楔压(作为左房压力的替代)。进一步地，产生舒张功能障碍时，为了维持心输出量，左室充盈压力二次地升高，因此间接地显示舒张功能障碍的存在的、左室舒张末期压力、肺动脉楔压的升高间接地显示了舒张功能障碍的存在，作为松弛能力的指标，可使用左室压力下降下缘(下降脚)的一次微分的最大值(peak negative dP/dt),左室压力的下降下缘的时间常数(time constant:Tau, t)。另外,左室僵硬度作为舒张期压力.容积关系的一次微分(dP/dV)而求得。作为正常参考值，最大充盈速度(peak filling rate:PFR)为3.13±0.85/sec,左室压力下降下缘的一次微分的最大值(peak negative dP/dt)为1864±390 mmHg/sec,左室压力下降下缘的时间常数(time constant:Tau, t)为33±8msec。另外，目前作为舒张功能评价法广泛使用的非发病(非侵襲)的指标是由于舒张功能障碍而二次产生的左房压力的升高或形态变化，左房压力越高，判断舒张功能障碍越恶化(慢性心力衰竭治疗指南(2010年修订版)、5~9页)。
[0074]本发明适用于舒张性充血性心力衰竭的患者。舒张性充血性心力衰竭的患者一般来说是左室射血分数比40%大、左室收缩性被保持的慢性心力衰竭患者。左室射血分数越大，左室收缩性越接近于正常，优选左室射血分数为45%以上，进一步优选为50%以上。左室射血分数是由在超声心动图检查中测量的左室舒张末期短轴直径(Dd)和收缩末期短轴直径(Ds)，分别算出舒张末期容积(EDV)和收缩末期容积(EDV)，并作为(EDV-EDV) /EDV而求得(心脏超声波试验，日本超声波检查学会主编、医歯薬出版株式会社发行、2001年)。另外，使用上述舒张功能的评价 方法，可以确认舒张功能障碍的有无。应予说明，本说明书中使用的舒张功能是指心舒张功能，具体来说是指左室舒张功能。舒张能力和舒张性与舒张功能同义。收缩功能是心收缩功能，详细来说是左室收缩功能。收缩能力和收缩性与收缩功能同义。
[0075]本发明特别优选适用于舒张性充血性心力衰竭的患者中的、具有过剩的心外膜脂肪的舒张性充血性心力衰竭患者。过剩的心外膜脂肪的存在被认为与舒张性充血性心力衰竭的病况和预后密切相关，但欲通过将过剩的心外膜脂肪缩小.除去，而治疗.改善舒张性充血性心力衰竭患者中的浮肿、呼吸困难/气喘、心室僵硬度增大、心舒张功能障碍、心房纤颤等的症状和其预后的尝试非常少。本发明人发现通过施与有效量的ω3多不饱和脂肪酸及其制药上可接受的盐和酯，使过剩的心外膜脂肪缩小，或经由从心外膜脂肪游离的生理活性物质的抑制,可以治疗舒张性充血性心力衰竭。
[0076]心外膜脂肪的厚度可以通过二维超声心动图法(断層心工3—法’)或核磁共振成像法可视化而进行测量。Fluchter S等使用核磁共振成像法进行测定的、健康常人的平均心外膜脂肪厚为 3.8mm ~4.3mm(Fluchter S 等 Obesity (Silver Spring).2007；15:870)。过剩的心外膜脂肪是指5mm以上的心外膜脂肪，更优选7mm以上。
[0077]由本发明导致的舒张性充血性心力衰竭的治疗效果没有特别限定，可以通过例如浮肿、呼吸困难/气喘、心室僵硬度增大、心舒张功能障碍、和心房纤颤等舒张性充血性心力衰竭中的症状的改善、心外膜脂肪量的降低、心外膜脂肪厚度的减少等来确认。只要可以确认这些指标中的至少一个指标的改善即可。例如在舒张性充血性心力衰竭的患者中，如果可确认作为心舒张功能障碍的指标的、E/Α比、DT、E’、和E/E’比中的至少一个指标的改善，就可以说具有对舒张性充血性心力衰竭的治疗效果。其中，认为E/E’比与心力衰竭的预后相关，因此作为指标是优选的。作为效果的确认，只要可以确认至少一个指标的质的改善即可，对于可用数值表示的指标，期望可以确认与治疗前的值相比至少有2%以上、优选5%以上、更优选10%以上、进而更优选20%以上的改善。或通过作为心力衰竭的治疗效果的指标使用的生物标记物(例如脑型钠利尿肽(BNP))的水平的测定，可以确认本发明的效果。或者通过利用了本发明的一定期间的治疗，由NYHA分类的至少I个等级的降低可以确认本发明的效果。
[0078]在一个方案中，本发明可适用于患有生活习惯病的患者。作为生活习惯病，可以列举高脂血症、糖尿病、代谢综合症、高血压、和肥胖症等。本发明优选适用于患有生活习惯病、具有舒张性充血性心力衰竭的患者。
[0079]本发明中使用的ω3多不饱和脂肪酸的施与量和施与期间是指对于表现目标的作用为充分的量和期间，可以根据其剂型、施与方法、每I天的施与次数、症状的程度、体重、年龄等而适当地增减。
[0080]口服施与(経口投与.)的情况下,例如作为ω 3多不饱和脂肪酸，将0.3~IOg/天、优选0.6~6g/天、更优选1.0~4g/天、进一步优选1.2~2.7g/天分为I~3次来施与，根据需要也可以将全部量分为I次或数次来施与。特别地，为了通过缩小.除去过剩的膜脂肪，而治疗舒张性充血性 心力衰竭，作为ω 3多不饱和脂肪酸，施与1.2g/天以上、优选1.8g/天以上、进一步优选2.7g/天以上。特别地，作为EPA-E和DHA-E的合计量，以1.2g/天以上的用量施与，或作为EPA-E，以1.2g/天以上的用量施与，这对于舒张性充血性心力衰竭的治疗是有用的。作为给药期间，为至少2周以上，优选I个月以上，进一步优选3个月以上。另外，施与时间优选是在吃饭中或者饭后，进一步优选在刚刚饭后(30分钟以内)施与。另外，也可以例如隔I天施与I次、I周施与2~3天。
[0081]另外，作为从药理学上、临床上的观点来看时的一个指标，优选使用EPA/AA比。血浆中EPA/AA在施与I周时超过1.0，为施与前的2倍左右。作为继续施与的指标，为了可维持施与后第I周的ω 3多不饱和脂肪酸的血药浓度、和/或为了使血浆中ΕΡΑ/ΑΑ比为1.0以上，只要调整施与量、施与间隔即可。
[0082]本发明的药物组合物可以直接施与有效成分，或可以与一般使用的合适的载体或介质、赋形剂、粘合剂、滑润剂、着色剂、香味剂、根据需要的灭菌水或植物油、进而无害性有机溶剂或无害性溶解助剂(例如甘油、丙二醇)、乳化剂、悬浮剂(例如吐温80、阿拉伯胶溶液)、等渗剂、PH调节剂、稳定剂、无痛化剂、矫味剂、着香剂、保存剂、抗氧化剂、缓冲剂、着色剂等的添加剂适当选择性地组合来制备成适当的药物用制剂。作为添加剂，可含有例如乳糖、部分α化淀粉、羟基丙基纤维素、聚乙二醇、生育酚、氢化油、蔗糖脂肪酸酯、羟丙基甲基纤维素、氧化钛、滑石、二甲基聚硅氧烷、二氧化硅、巴西棕榈蜡等。
[0083]特别地，由于ω 3多不饱和脂肪酸是高度不饱和的，因此期望含有有效量的抗氧化剂、例如选自丁基化羟基甲苯(文子^一卜化匕KO年'> 卜瓜工>)、丁基化羟基茴香醚、没食子酸丙酯、没食子酸、作为药物可接受的醌和α-生育酚中的至少一种作为抗氧化剂。
[0084]制剂的剂型根据本发明的有效成分的并用方式而不同，没有特别限定，但优选是口服制剂，可以例如以片剂、膜包衣片、胶囊剂、微胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、口服用液体制剂、糖浆剂、冻胶状制剂(S 'J 一剤)、吸入剂的形式使用。尤其优选封入到胶囊、例如软胶囊或微胶囊中，或利用了片剂、膜包衣片的口服给药。另外，可以作为肠溶制剂或缓释制剂口服给药，对于透析患者或吞咽困难的患者等，还优选作为冻胶状制剂口服给药。
[0085]本发明的药物组合物可以与ω 3多不饱和脂肪酸以外的第二药物并用。第二药物也可以含在本发明的药物组合物中，另外也可以作为各自的制剂，同时或隔着时间差来分别施与。第二药物没有特别限定，可以列举降压药(肾素-血管紧张素系统抑制药、交感神经β受体阻断剂(β阻断剂)、钙通道阻滞药、α/β阻断剂、中枢性α 2激动剂或其它中枢作用药、和血管舒张药等)、硝酸药、利尿药、抗心律失常药、高脂血症药、抗血栓药、糖尿病/糖尿病并发症治疗药、和抗肥胖药等，优选列举肾素-血管紧张素系统抑制药、利尿药、交感神经β受体阻断剂(β阻断剂)、和钙通道阻滞药等。作为肾素-血管紧张素系统抑制药，可以列举血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗药(ARB)。
[0086]在一个侧面中，本发明可用于舒张性充血性心力衰竭的预后的改善。预后包含生存期间、生存率、由心血管原因导致的入院。例如对于舒张性充血性心力衰竭的发病根治疗法困难的患者，本发明特别适用。
[0087]本发明的药物组合物除了有效成分以外，还可以含有药学上可接受的赋形剂。也可适当含有公知的抗氧化剂、涂层剂、凝胶化剂、矫味剂、着香剂、保存剂、抗氧化剂、乳化剂、pH调节剂、缓冲剂、着色剂等。
[0088]本发明的药物组合物可利用常规方法制剂化。ω3多不饱和脂肪酸的粉末可以通过例如使含有(A) EPA-E, (B)食物纤维、(C)淀粉水解物和/或低糖化还原淀粉分解物和(D)水溶性抗氧化剂的水包油型乳化液在高真空下干燥，并进行粉碎处理(日本特开平10-99046)等公知的方法而得到。使用所得的EPA-E的粉体，按照常规方法，可以得到颗粒剂、细粒剂、散剂、片剂、膜包衣片、咀嚼片、缓释片、口腔内崩解片(0D片)等。如果是咀嚼片，例如可以如下来得到，即，通过将EPA-E在羟丙基甲基纤维素等的水溶性高分子溶液中乳化、将所得的乳化液向乳糖等的添加剂中喷雾而得到粉粒体(日本特开平8-157362)、并进行压片等公知的方法而得到。如果是口腔内崩解片，可以按照例如日本特开平8-333243等公知的方法制造，如果是口腔用膜制剂，可以按照例如日本特开2005-21124等、公知的方法制造。
[0089]本发明的药物组合物为了能够表现有效成分的药理作用，期望被释放、吸收。期望本发明的配合剂具有在有效成分的释放性方面优异、在有效成分的吸收性方面优异、在有效成分的分散性方面优异、在配合剂的保存稳定性方面优异、在患者的服用方便性、或顺应性优异的制剂的至少任意一种以上的效果。
实施例[0090]以下通过本发明的实施例具体地说明，但本发明不限于这些实施例。
[0091](实施例1)由EPA-E施与所带来的、具有过剩的心外膜脂肪的舒张性充血性心力衰竭的治疗效果
(I)舒张性充血性心力衰竭的治疗
对于左室射血分数比40%大、左室收缩性功能被保持了的慢性心力衰竭患者，一天施与EPA-E 1200~2700mg，施与至少3个月。在施与期间，确认与心力衰竭相伴的各种症状的变化。施与期间结束后，与心力衰竭相伴的浮肿、呼吸困难/气喘、心室僵硬度增大、心舒张功能障碍、心房纤颤这样的指标的至少一种被减轻.抑制。
[0092](2)具有过剩的心外膜脂肪的舒张性充血性心力衰竭的治疗
对于预先利用超声心动图检查确认具有5mm以上的过剩的心外膜脂肪的舒张性充血性心力衰竭患者，以I天1800mg的量施与EPA-E，施与3个月。在施与期间，确认与心力衰竭相伴的各种症状的变化，同时在3个月后再次确认心外膜脂肪的状态。在心外膜脂肪量或其厚度减少的同时，与心力衰竭相伴的浮肿、呼吸困难/气喘、心室僵硬度增大、心舒张功能障碍、心房纤颤、心外膜脂肪量或其厚度这样的指标的至少一种被减轻.抑制。
[0093](实施例2)由EPA-E施与所带来的、舒张性充血性心力衰竭的治疗效果
以舒张性充血性心力衰竭患者为对象，设定EPA-E施与组和EPA-E非施与组。对于EPA-E施与组，一天口服EPA-E (商品名工于''一 >:持田制药株式会社制)1800mg, 口服6个月。对于EPA-E非施与组，在试验期间不施与EPA或其衍生物的任一者。另外对于两组，在试验期间不进行新的降压剂、抗高脂血症剂的给药。在试验开始前和试验结束时(6个月后)使用超声波心动描记法(心工3—法)进行舒张功能的评价。作为评价项目，使用I)舒张早期波形的峰血流速度(E: peak filling velocity of mitral inflow duringearly diastole)与心房收缩 期波形的峰血流速度(A: peak filling velocity of mitralinflow during atrial contraction)之比(E/A比)、2)从舒张早期波形的峰至血流速度变为零为止的时间(DT: deceleration time)、3)舒张早期二尖瓣环运动速度(E’: earlydiastolic mitral annulus velocity)、4) E/E’比。对于与作为心舒张功能障碍的指标的、1)E/A 比< 1.0,2) DT > 250msec,3) E' < 8cm/s、4) E/E’ 比> 15 各自相符的病例，确认指标的改善程度。结果示于表1。变化率是对于各病例、以开始前的值作为100而求得6个月后的值变化多少％，并将其平均而得的值。
[0094][表1]
【权利要求】
1.舒张性充血性心力衰竭治疗用药物组合物，其含有选自ω3多不饱和脂肪酸、其制药上可接受的盐和酯中的至少一种作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，舒张性充血性心力衰竭伴有5mm以上的心外膜脂肪沉积。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，舒张性充血性心力衰竭伴有7mm以上的心外膜脂肪沉积。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的药物组合物，其用于改善选自浮肿、呼吸困难/气喘、心室僵硬度增大、心舒张功能障碍、和心房纤颤中的舒张性充血性心力衰竭的任意一种以上的异常。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，舒张性充血性心力衰竭的异常是心室僵硬度增大或心舒张功能障碍。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的药物组合物，其用于舒张性充血性心力衰竭的预后改善。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的药物组合物，其与选自肾素-血管紧张素系统抑制药、利尿药、β阻断剂和钙通道阻滞药中的药物并用。
8.根据权利要求1~7中任一项所述的药物组合物，其中，ω3多不饱和脂肪酸、其制药上可接受的盐和酯是选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亚麻酸、其制药上可接受的盐和酯中的至少一种化合物。
9.根据权利要求8所述 的药物组合物，其含有二十碳五烯酸乙酯作为有效成分。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，使用该药物组合物，使其以按照二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯的合计量计为1.2g/天以上的用量被施与。
【文档编号】A61K31/232GK103476405SQ201280007915
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年2月6日 优先权日:2011年2月7日
【发明者】大西治夫 申请人:持田制药株式会社