增加网织红细胞血红蛋白含量的方法

增加网织红细胞血红蛋白含量的方法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗血红蛋白生成不足的方法及化合物。提供了有用于增加网织红细胞血红蛋白含量的方法及化合物。
【专利说明】增加网织红细胞血红蛋白含量的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及用于治疗血红蛋白生成不足的方法及化合物。提供了用于增加网织红细胞血红蛋白含量的方法及化合物。
【背景技术】
[0002]对人类个体贫血症的有效治疗，需要能克服拮抗红细胞(RBC)产生的病理生理应激的协调性反应，以产生充足数量的能够随时间维持的正常RBC。贫血症通常起因于对肾脏或骨髓功能的任何攻击，因为这些器官分别是新RBC的主要信号和产生位点。因此，患有肾脏功能障碍例如慢性肾脏病的患者通常患有贫血，其严重性随着功能障碍的程度而增力口。炎症反应或感染也能导致或进一步拮抗贫血，由于身体将铁隔离于储藏位置，从而导致铁不能用于生成血红蛋白。
[0003]红细胞生成刺激剂(ESAs)当前用于治疗人类患者的贫血。最常见的ESA是重组人红细胞生成素CrhEPO),例如怡泼津(Epogen)和安然爱斯普(Aranesp)(安进公司，加利福尼亚州千橡树市；Amgen, Thousand Oaks, CA)。尽管ESA用于治疗贫血已有二十多年,这类药剂在治疗某些血红蛋白生成不足时经常是无效的。血红蛋白生成不足通常与用于红细胞生成的铁的可利用性不足有关，而且会导致网织红细胞血红蛋白含量(CHr)水平降低。
[0004]网织红细胞是从骨髓释放并在血液中循环的最年轻的红细胞。在由骨髓释放后1-2天内，一个循环的网织红细胞成熟为RBC。鉴于循环的网织红细胞的快速更新，其代表了体内RBC生成的实时状态。网织红细胞血红蛋白含量(CHr)提供了对有效红细胞生成的方便测定，使得可以调整和监测疗法以达到对患者贫血症治疗效果最大化。为了有效治疗贫血症，人们期望一种治疗剂，其能够将CHr增`加至正常水平并长期将CHr保持在正常指标，特别是，当刺激血细胞比容或血红蛋白增加时。
[0005]还存在对有效治疗血红蛋白生成不足和增加网织红细胞血红蛋白含量的方法的需求。本发明针对这种需求，提供了用于增加网织红细胞血红蛋白含量和治疗血红蛋白生成不足的方法及化合物。
[0006]发明概述
[0007]本发明提供了用于治疗患有网织红细胞血红蛋白含量减少或有网织红细胞血红蛋白含量减少风险的个体的有效治疗化合物。在一个实施方案中，本发明包括化合物[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，供用于增加或维持有需求的个体的网织红细胞血红蛋白含量(CHr)的方法中。在优选实施方案中，所述个体为人类个体。
[0008]在不同的实施方案中，本发明提供了用于增加个体的CHr的方法，该方法包括向个体施用有效量的化合物[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。个体可以为CHr低于正常的个体，或需要增加CHr的任何个体。在具体实施方案中，个体是人类个体，且在治疗开始前，其CHr值低于28pg/细胞，特别是低于26pg/细胞。在另一些实施方案中，个体的CHr为28pg/细胞至32pg/细胞，治疗将CHr维持在正常范围内同时增加了血红蛋白水平。在不同的实施方案中，将个体的CHr增加至或维持在约26pg/细胞至约32.1pg/细胞。
[0009]在一些实施方案中，每周两次(BIW)给个体施用所述化合物，在其他实施方案中，每周三次(TIW)给个体施用所述化合物，在其他实施方案中，每周一次(QW)给个体施用化合物。在不同的实施方案中，隔日BIW或TIW施用化合物，或QW施用，其剂量为每千克个体体重约2mg(mg/kg),特别是1.5mg/kg,更特别是lmg/kg。在其他实施方案中，向成年人类个体以约20-400mg的绝对剂量，更特别地为50-100mg的绝对剂量，隔日BIW或TIW施用化合物，或QW施用。在优选的实施方案中，施用所述化合物时不施用补充性静脉铁剂(IViron )。在其他实施方案中，施用化合物的同时口服铁补充剂。
[0010]在不同的实施方案中，所述化合物用于治疗CHr低于正常的任何个体或需求增加CHr的任何个体，尤其是用于患有肾脏功能障碍的个体。在不同的实施方案中，CHr低于正常的或有需求增加CHr的个体患有慢性肾脏病，尤其是患有第三期或第四期慢性肾脏病。在各种实施方案中，个体患有第五期慢性肾脏病或终末期肾脏病。在一些实施方案中，个体未接受透析。在其他实施方案中，个体正接受稳定的维持性血液透析。在具体实施方案中，个体已接受过至少四个月的稳定维持性血液透析。在一些实施方案中，个体正接受腹膜透析。
[0011]根据本文公开的内容，本领域技术人员容易想到本发明的这些和其他实施方案，而且明确地考虑了所有这些实施方案。
[0012]本发明的每个限定都可包含本发明的不同实施方案。因此，预期涉及本发明任一要素或要素组合的每一限定，都可包括在本发明的每一个方面中。本发明的应用不限于附图图解或下文描述所示的构成和组分排列的细节。本发明能用于其他实施方案中，或以各种方式实践或实施。而且，本文所用的词组和术语是用于描述目的，而不应视为限定。文中所使用的“包括(including)，，、“包含(comprising) ”或“具有(having) ”、“含有(contaning) ”或“涉及( involving) ”，以及其变形，意为包括其后所列项目和等效物以及其他项目。
【专利附图】

【附图说明】
[0013]图1示出的数据表明，本发明的方法增加了患有终末期肾脏病的人类个体中网织红细胞血红蛋白含量。
[0014]图2示出的数据表明，本发明的方法增加了患有终末期肾脏病的人类个体中血红蛋白水平。
[0015]图3A和图3B示出的数据表明，本发明的方法最初增加然后维持患有慢性肾脏病的人类个体中网织红细胞血红蛋白含量。
【具体实施方式】
[0016]在描述本发明的组合物和方法之前，应当理解，本发明并不限于所描述的具体研究方法、方案、检测及试剂，因为它们可以变化。还应理解的是，此处使用的术语旨在描述本发明的具体实施方案，而不是旨在限制所附权利要求所提出的本发明的范围。
[0017]需注意的是，本文和所附权利要求所用的单数形式“一个/种(a) ” “一个/种(an)”和“所述(the)”，除非上下文另有明确说明，否则也包括复数形式。因此，例如，提到“抑制缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶活性的化合物”可以是提到一种或多种抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶活性的化合物，等等。
[0018]若无特别说明，所有技术和科学术语与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的具有相同的含义。尽管与本文所述相似或等效的任何方法和材料均可用于本发明的实践和测试，此处描述优选的方法、装置和材料。本文引用的所有出版物以参考的方式整体并入本文，以用于描述和公开可能与本发明联用的所述出版物所报道的方法、试剂以及工具。这并不意味着现有的发明提前公开了本发明的内容。
[0019]若无特别说明，本发明的实践会使用本领域内化学、生物化学、分子生物学、细胞生物学、遗传学、免疫学、药理学的常规方法。这些技术在文献中有充分的解释。例如，参见 Gennaro，A.R.，ed.(1990) Remington’s Pharmaceutical Sciences (雷明顿药物学)，18th ed.(第 18 版)，Mack Publishing C0.(麦克出版公司)；Hardman, J.G., Limbirdj L.E.,和 Gilman，A.G.，eds.(2001) The Pharmacological Basis ofTherapeutics (治疗学的药理学基础)10th ed.(第 10 版)，McGraw-Hill Co (麦格希公司)；Colowickj S.et al.，eds., Methods In Enzymology (酶学方法);AcademicPress, Inc (学术出版社)；Weir, D.Μ.，and Blackwell, C.C.，eds.(1986)，Handbookof Experimental Immunology (实验免疫学手册)Vols1-1Vj Blackwell ScientificPublications (布莱克威尔科学出版社);Maniatis，Τ.et al.，eds.(1989)MolecularCloning:A Laboratory Manual (分子克隆:实验指南)，2nd edition(第 2 版)，Vols.1-1II (卷 1-1II)，Cold Spring Harbor Laboratory Press (冷泉港实验室出版社)；Ausubelj F.Met al.，eds.(1999) Short Protocols in Molecular Biology (精编分子生物学实验指南)，4th edition (第 4 版)，John Wiley&Sons (约翰威立);Reamet al.，eds.(1998)，Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course (分子生物学技术:精编实验教程)，Academic Press (学术出版社);Newton，C.R，Graham, A.，eds.(1997) , PCR(Introduction to Biotechnique`s Series) (PCR(生物技术系列介绍))，2nded.(第 2 版)，Springer Verlag (施普林格)。
[0020]本文所用的章节标题仅用于组织目的，不应解释为限制本文所述的主题。
[0021]详细描沭
[0022]本发明总体涉及用于治疗血红蛋白生成不足的方法及药物。特别地，提供了用于增加个体的网织红细胞血红蛋白含量(CHr)的方法及化合物。
[0023]在一个实施方案中，本发明提供了治疗个体的血红蛋白生成不足的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的抑制缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶活性的化合物，从而治疗所述个体的血红蛋白生成不足。在一个实施方案中，抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物是[(4-?基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-擬基)-氨基]-乙酸。因此，特别考虑了治疗个体的血红蛋白生成不足的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，从而治疗所述个体的血红蛋白生成不足。
[0024]在一些实施方案中，血红蛋白生成不足是网织红细胞血红蛋白含量降低(B卩，网织红细胞血红蛋白含量低于正常水平)。网织红细胞血红蛋白含量(CHr)是对网织红细胞内血红蛋白量的度量。网织红细胞是体内循环中发现的最不成熟的红细胞，并且其在循环中只存在一天或两天即完全变为成熟红细胞。CHr的测定提供可直接用于血红蛋白产生的铁水平的快照，因此其为体内铁状态的早期检测器。在健康成人体内，CHr正常值落在约24.5-31.8pg/细胞的范围内。低于26pg/细胞的CHr值可表示缺铁，包括功能性缺铁。
[0025]CHr值因此成为个体内铁状态的指标，并反映了于红血球水平的铁状态。CHr提供提前3-4天内可用于新红细胞生成的功能性铁的间接测量。而且是缺铁，尤其是功能性缺铁的有用标记。因为不管整个身体铁储存如何，它直接反映了红血球水平的缺铁性红细胞生成。
[0026]因此，在某些具体实施方案中，本发明提供了增加个体的网织红细胞血红蛋白含量(CHr)的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的抑制缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶活性的化合物，从而增加所述个体的CHr。在一个实施方案中，所述抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物是[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，而特别在此提供了增加个体的CHr的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)_氨基]_乙酸，从而增加所述个体的CHr。
[0027]在本发明的包括施用抑制HIF脯氨酰羟化酶活性的化合物的不同实施方案中，所述施用是口服给药。
[0028]应当指出，本发明提供的方法在治疗个体的血红蛋白生成不足或增加个体的CHr方面有效，且不需要补充静脉铁剂(即，不需要给所述个体施用补充性静脉铁剂。然而，可预期，本发明的方法可包括组合疗法，即包括施用本发明的化合物和进一步包括施用另一种治疗剂的疗法。所述另一种治疗剂为例如红细胞生成素或任何其他红细胞生成素刺激剂、铁(例如口服铁或静脉铁剂)、维生素(例如维生素B)等。
[0029]在具体的实施方案中，本发明提供了用于治疗网织红细胞血红蛋白含量降低的个体的有效治疗化合物。具体而言，本发明包括化合物[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸 ，供用于增加个体的网织红细胞血红蛋白含量(CHr)的方法中。在用本发明化合物治疗的人类患者，特别是患有慢性肾脏病的患者中，观察到了 CHr增加。数据显示，TIW.BIW或QW施用的0.7-2.5毫克化合物/每公斤个体体重(mg/kg)的测试剂量是安全、有用和有效的。
[0030]化合物和药物
[0031]用于本发明的优选化合物是[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)_氨基]-乙酸(化合物A)。该化合物为通常公开于国际公开N0.2004/108681和美国专利N0.7，323，475中的多个化合物中的一个，其公开了制备本发明提出的化合物的方法。然而所述公开并没有给出关于本化合物的特别强调。本发明第一次证明了 [(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸增加人类个体的网织红细胞血红蛋白含量，从而给有需求的患者提供有效的治疗。
[0032]所述化合物可以通过本领域公知的手段用于制备药物。(见诸如Gennaro, ed.(2000)Remington’s Pharmaceutical Sciences (雷明顿药物学)，同上；Hardman, Limbird, and Gilman, eds(2001), The Pharmacological Basis ofTherapeutics,同上。)尽管该化合物可以通过本领域技术人员已知的任何合适途径施用，但是在优选的实施方案中，所述化合物以口服方式施用。[0033]所述化合物的药物剂型可以提供于速释、控释、缓释或靶向给药系统中。常用剂型包括，例如，溶液剂、悬浮剂、(微)乳剂、软膏剂、凝胶和贴剂、脂质体制剂、片剂、糖衣丸、软壳或硬壳胶囊、栓剂、阴道栓剂(ovule)、埋植剂(implant)、非晶或晶体粉末、气雾剂和冻干制剂。根据所用的给药途径，药物的应用或施用可能需要专门装置，例如，注射器与针、吸入器、泵、笔式注射器、涂药器或特殊的长颈瓶。药物剂型通常由药物、赋形剂、容器/密封体系组成。可以将一种或多种赋形剂(还称为非活性组分)添加至本发明的化合物，来改善或促进所述药物的制备、稳定性、给药和安全性，并且所述赋形剂能提供实现满意的药物释放行为的手段。因此，加入药物中的赋形剂的类型可取决于不同因素，例如，药剂的物理和化学性能、给药路径及制备过程。药学上可接受的赋形剂在本领域中是可以得到的，并包括在各种药典中列出的那些赋形剂(例如，见USP、JP、EP及BP、FDA网页(www.fda.gov),Inactive Ingredient Guidel996 (非活性成分指南 1996), Handbook of PharmaceuticalAdditives, ed.Ash (及药物添加剂手册，Synapse Information Resources, Inc.(Synapse数据库公司)2002.)。
[0034]该化合物的药物剂型可以通过本领域公知的任何方法制备，例如，通过常规混合、筛分、溶解、熔融、造粒、制为糖衣丸、压片、悬浮、挤出、喷雾干燥、研磨、乳化、(纳米/微)封装、包埋或冻干过程。如前面提到的，药物可包括促进活性分子加工成药用制剂的一种或多种生理上可接受的非活性成分。
[0035]对于口服给药，可以将所述化合物配制为液体或固体剂型，并可以配制为速释或控释/缓释剂型。用于个体口服吸收的合适剂型包括片剂、丸剂、糖衣丸、硬壳或软壳胶囊、液体剂、凝胶、糖浆、药浆、悬浮剂和乳剂。固体口服剂型可通过使用赋形剂获得，赋形剂可包括填充剂、崩解剂、粘结剂(干或湿)、溶解抑制剂、润滑剂、助流剂、抗粘着剂、阳离子交换树脂、湿润剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂和调味剂。这些赋形剂可为合成或天然来源。这些赋形剂的实例包括纤维素衍生物、柠檬酸、磷酸二钙、明胶、碳酸镁、十二烷基硫酸钠/镁、甘露醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸盐、二氧化硅、苯甲酸钠、山梨醇、淀粉、硬脂酸或其盐、糖(即葡萄糖、蔗糖、乳糖等)、滑石粉、西黄蓍树胶浆、植物油(氢化的)及蜡。乙醇和水可用作造粒助剂。在一些情况下，用诸如掩味包衣、抗胃酸包衣或缓释包衣等包覆片剂是可取的。与着色剂、糖、有机溶剂或水组合的天然或合成的聚合物，通常用于包覆片剂，从而制为糖衣丸。当胶囊剂优于片剂时，药物粉末、其悬浮剂或液体剂，可以以可相容的硬壳或软壳胶囊递送。在一个实施方案中，药物包括羧丙甲基纤维素(HPMC)胶囊所围绕的乳糖一水合物和硬脂酸镁中的化合物。
[0036]化合物口服给药的优选剂量为0.7至4.0毫克化合物/每公斤个体体重(mg/kg)，包括两个端值。口服给药更优选的剂量为1.0mg/kg至2.0mg/kg,或为1.0mg/kg、l.5mg/kg或 2.0mg/kgo
[0037]当每周两次(BIW)或三次(TIW)将所述化合物施用于个体时，所述化合物尤其有效；在其他实施方案中，可以每周一次(QW)将所述化合物施用给个体。在不同的实施方案中，隔日BIW或TIW施用化合物，或QW施用，其剂量为约2mg/kg，特别是1.5mg/kg,更特别是1.0mg/kg。在其他实施方案中，以约20-400mg的绝对剂量，更特别是50_100mg的绝对剂量，向成年人类个体隔日BIW或TIW施用化合物，或QW施用。在优选的实施方案中，施用该化合物时不施用静脉铁剂。在一些实施方案中，施用该化合物时口服铁补充剂。[0038]若需要时，可将上所述药物呈现于含有化合物的一个或多个单位剂型的包装或分配装置中。这一包装或装置可以包括例如金属或塑料箔，如薄膜包装，或玻璃和橡胶塞，如瓶装。所述包装或分配装置可以附有用药说明。也可制备包含配制于相容药物载体中的化合物的药物，将其置于适当的容器中，贴上标签以用于治疗所示病症。
[0039]个体
[0040]适于用本发明的方法和化合物治疗的个体包括任何哺乳动物个体，例如但不限于:人、非人的灵长类、绵羊、马、牛、山羊、猪、狗、猫、兔、豚鼠、仓鼠、大鼠和小鼠个体。在某些实施方案中，个体是人类个体。个体可为患有血红蛋白生成不足的个体,例如CHr低于正常的个体、患有贫血症的个体或需要增加CHr的任何个体。在用本发明的方法和化合物治疗前，患有贫血症的个体其血红蛋白低于正常水平。各种哺乳动物的正常血红蛋白水平为本领域所公知。特别是，对于人类，正常血红蛋白水平对于男性而言为13g/dL-18g/dL、对于女性而言为12g/dL-16g/dL。在用本发明的方法治疗前，通常患有轻度到中度贫血症的人类个体的血红蛋白水平为10g/dL-12g/dL，通常为ΙΟ-llg/dL。严重贫血症个体的血红蛋白水平低于10g/dL，或低于8g/dL或低于6g/dL。
[0041]贫血症可能缘于许多其他病症或失调，或与其有关，所述其他病症或失调包括但不限于:慢性肾脏病、终末期肾脏病、癌症、炎症、感染、缺铁，其包括绝对性缺铁和功能性缺铁等，并会使接受某些诸如透析、化疗等治疗的个体遭受痛苦。因此，适用本发明的个体包括患有慢性肾脏病的个体、患有终末期肾脏病的个体、患有癌症的个体、缺铁的个体、有炎症或感染的个体，或在接受诸如透析或化疗治疗的个体。
[0042]在优选实施方案中，本发明提供了增加个体的网织红细胞血红蛋白含量(CHr)的方法，该方法包括向所述个体施用有效量的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。个体可为CHr低于正常的个体，或需要增加CHr的任何个体。
[0043]网织红细胞血红蛋白含量可通过本领域公知的任何方法测定(见例如，Mast etal.(2008), Am J Hematol83:307-310)。在治疗之前测定，以及在治疗期定期例如每周测定基线CHr水平。CHr的正常限 度为24.5pg/细胞至31.8pg/细胞。低于26pg/细胞的值意味着病人需要治疗，尤其对透析中的个体而言。在具体实施方案中，个体是人类个体，并且在治疗前，其CHr值低于28pg/细胞，特别是低于26pg/细胞，更特别是低于24.5pg/细胞。在不同实施方案中，化合物[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸将贫血症患者的CHr增加至或维持在正常水平，同时增加血细胞比容或血红蛋白。因此，在其他实施方案中，个体的CHr为28-32pg/细胞，并且治疗将CHr维持在正常范围内，同时增加血红蛋白水平。在不同实施方案中，个体的CHr值可以增加至或维持在约26pg/细胞至约32.1pg/细胞范围内。
[0044]所述化合物用于治疗CHr低于正常或需要增加CHr的任何个体，尤其是用于患有肾功能障碍的个体。在不同实施方案中，CHr低于正常或需要增加CHr的个体患有慢性肾脏病，尤其是第三期和第四期慢性肾脏病。在不同实施方案中，个体患有第五期慢性肾脏病或终末期肾脏病。在一些实施方案中，个体不在接受透析。在其他实施方案中，个体正接受稳定的维持性血液透析。在具体实施方案中，个体已经接受了至少有四个月的稳定的维持性血液透析。在一些实施方案中，个体正接受腹膜透析。透析可在医疗机构中进行或个体可在家接受透析。[0045]实施例
[0046]通过参考以下实施例会对本发明获得进一步理解，下述实施例仅旨在解释本发明。提供这些实施例仅用于说明请求保护的本发明。本发明不限于具体实施的范围，其作用仅是解释本发明的一个方面。任何作用上等效的手段均属本发明的范围。除了本文所述之外，根据上述描述和附图，本发明的各种修饰对本领域技术人员而言是显而易见的。这些修饰都应认为落入了所附权利要求的范围内。
[0047]实施例1.增加患有终末期肾脏病人类个体的网织红细胞血红蛋白含量(CHr)
[0048]按如下，测定在患有终末期肾脏病的人类个体中本发明的化合物对CHr的效果。本研究中，在开始本研究之前，个体已经接受了至少四个月的稳定的维持性血液透析。此夕卜，在本研究开始之前，个体已用护理标准(standard of care)的稳定剂量的阿法依泊汀(epoetin alfa)保养，以用于治疗贫血症。
[0049]为了检验与用阿法依泊汀(目前的护理标准)治疗的个体的CHr反应相比用本发明的化合物治疗的个体的CHr反应的差异，在治疗开始前两周，停止所有静脉铁剂的补充。允许口服补铁。
[0050]向个体施用化合物A (在三个治疗组中:1.0mg/kg、l.5mg/kg或2.0mg/kg)或阿法依泊汀，每周三次(TIW)，持续六周。在治疗前测定CHr基线水平(意即两个筛选周期第一天测量值的平均值)。在研究的六周内每周测量CHr水平。
[0051]下表I示出平均基线CHr，和与用标准护理剂量的阿法依泊汀进行TIW治疗相比，用三种不同剂量(1.0mg/kg、1.5mg/kg和2.0mg/kg, TH)的化合物A治疗6周(43天)后的CHr平均变化。如表I所示，施用化合物A六周后CHr增加。每一剂量的化合物A都使CHr增加。与之形成对照的是，在同样阶段内，在用阿法依泊汀治疗的个体中，CHr降低。
[0052]表I
[0053]
【权利要求】
1.化合物[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，应用于增加个体内网织红细胞血红蛋白含量(CHr)的方法中。
2.如权利要求1所述化合物的应用，其中所述个体的CHr较正常CHr低。
3.如权利要求1所述化合物的应用，其中所述个体需要增加CHr。
4.如前述权利要求中任一项所述化合物的应用，其中所述个体为人类个体。
5.如权利要求4所述化合物的应用，其中所述个体的CHr值低于28pg/细胞。
6.如前述权利要求中任一项所述化合物的应用，其中所述方法不包括向所述个体施用补充性静脉铁剂。
7.如前述权利要求中任一项所述化合物的应用，其中所述个体患有慢性肾脏病。
8.如权利要求 7所述化合物的应用，其中所述个体患有第三期或第四期慢性肾脏病。
9.如权利要求1-6中任一项所述化合物的应用，其中所述个体患有终末期肾脏病。
10.如权利要求9所述化合物的应用，其中所述个体正在接受稳定的维持性血液透析。
【文档编号】A61K31/472GK103429239SQ201280012902
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2012年1月13日 优先权日:2011年1月13日
【发明者】金亨·余 申请人:菲布罗根有限公司