吲唑和吡咯并吡啶衍生物和其药学用途
【专利摘要】本发明涉及针对血清素-4受体具有激动作用或部分激动作用的、下面式(1)代表的新的吲唑或吡咯并吡啶衍生物，以及含有其的药物组合物。其中每个取代基如权利要求1中所定义。
【专利说明】吲唑和吡咯并吡啶衍生物和其药学用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及针对血清素-4受体(在下文中，任选称为5_HT4受体)具有激动作用或部分激动作用的新的吲唑或吡咯并吡啶衍生物，以及含有其的药物组合物。
【背景技术】
[0002]在灭吐灵[即4-氨基-5-氯-N-(2- 二乙基氨基乙基)-2_甲氧基苯甲酰胺]的作用机理研究中，发现5-HT4受体(其是血清素受体的亚型)在广泛的临床应用中是肠蠕动促进剂或消化道功能改善剂(参见非专利参考文献I)。已知的是，5-HT4受体激动剂促进边缘部分的肠螺动，例如，莫沙必利(mosapride)、西沙必利和替加色罗已经上市(但西沙必利上市之后停止了销售)。另一方面，据报道，在中枢神经系统中，5-HT4受体激动剂通过提高乙酰胆碱释放可有效改善认知功能，并且通过a分泌酶的活化，降低3 -淀粉状蛋白(AP)的相对数量，使可溶性APP a增加(参见非专利参考文献2)。据报道，在使用大鼠的动物试验中，充当5-HT4受体的部分激动剂的PRX-03140可有效改善认知功能，并且降低
(参见非专利参考文献I)。此外，据报道，在AD患者的二期临床试验中，PRX-03140显示出改善认知功能的效果(参见非专利参考文献2)。由此，预计5-HT4受体激动剂是治疗阿尔茨海默氏型痴呆(AD)和神经变性疾病所引起的各种痴呆的具有新机理的药物。同时，在不远的将来，开始进入超老龄化社会，阿尔茨海默氏型痴呆(AD)的患者数量将会快速增加。由此，人们强烈希望开发治疗阿尔茨海默氏型痴呆的有效药物。
[0003]还已知的是 ，带有吲唑的酰胺衍生物用作肠蠕动促进剂或消化道功能改善剂(参见专利参考文献I和2)。
[0004]然而，没有报道吲唑或吡咯并吡啶环的I位氮原子与噁二唑环结合的吲唑或吡咯并吡啶化合物，等等。
[0005]现有技术文献 专利参考文献
专利参考文献I: US 2005/197335 Al 专利参考文献2: US 2006/135764 Al
非专利参考文献
非专利参考文献I: 37th SFN Meeting (2007),报告摘要(海报报告编号745.10/ CCCI2 )
非专利参考文献 2:1nternational Conference on Alzheimer’sDisease (ICAD) 2008,报告摘要，海报报告编号HT- 01 - 07。
[0006]发明的公开内容 (本发明要解决的问题)
本发明要解决的问题是，提供用作治疗阿尔茨海默氏型痴呆及其它类似疾病的药物的血清素-4受体激动剂。
[0007](解决问题的方法)本发明人彻底地研究了该问题，并且发现了一组化合物，它们含有吲唑或吡咯并吡啶的芳香环部分和酰胺键的生物(电子)等排结构作为连接基部分与该芳香环部分和胺侧链(典型地是噁二唑环)结合，针对5-HT4受体具有出色的激动活性，并由此用作治疗阿尔茨海默氏型痴呆和类似疾病的药物。基于这些新的发现，完成了本发明。本发明可以提供下列式(I)的吲唑衍生物和吡咯并吡啶衍生物(在下文中，任选称为“本发明化合物”)。[0008]备款 I
式⑴的化合物:
【权利要求】
1.式⑴的化合物:
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中V是氮原子，W是C-R2。
3.权利要求1至2的任一项的化合物或其可药用盐，其中R3是氢原子，卤素原子，任选取代的CV6烷基，任选取代的c2_6烯基，任选取代的c2_6炔基，任选取代的c3_8环烷基或任选取代的C5_8环烯基。
4.权利要求1至3的任一项的化合物或其可药用盐，其中R4和R5是氢原子，R2和R6独立地是氢原子，卤素原子，任选取代的Cu烷基,任选取代的(V6烷氧基,任选取代的Cu齒代烷基，任选取代的Cu卤代烷氧基或氛基。
5.权利要求1至4的任一项的化合物或其可药用盐，其中U是碳原子。
6.权利要求1至5的任一项的化合物或其可药用盐，其中X是氮原子，Y是氧原子，Z是氮原子。
7.权利要求1至6的任一项的化合物或其可药用盐，其中A是(A-1)，I是整数O或1
8.权利要求1至7的任一项的化合物或其可药用盐，其中B是(8-2)，8是整数1，1~是整数I或2。
9.权利要求1至8的任一项的化合物，其具有式(12)的化学结构:
10.权利要求1至9的任一项的化合物或其可药用盐，其中D是氢原子，任选取代的Cp6烷基或任选取代的c3_8单环、C7,双环或c7_12三环环烷基。
11.权利要求1至9的任一项的化合物或其可药用盐，其中D是-(CH2)u-R12,R12是式(R12-3)。
12.权利要求1至9的任一项的化合物或其可药用盐，其中D是-(CH2)u-R12,R12是式(R12-1)。
13.权利要求1至6的任一项的化合物或其可药用盐，其中A是(A-3)，0是整数0，p是整数0，q是整数I或3，B是(B-1)。
14.权利要求1至6和13的任一项的化合物，其具有式(13)的化学结构:
15.权利要求1的化合物，其选自下列化合物或其可药用盐: (01)1-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-1，2，4_ 噁二唑-3-基}-3-(丙-2-基)-1H-吲唑， (02)3-乙基-1- {5-[1- (3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲唑，(03)3-环丙基-1- {5-[1- (3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲唑， (04)3-乙基-6-氟-l-{5-[l-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-1，2，4_噁二唑-3-基}-1H-吲唑， (05)3-乙基-7-氟-l-{5-[l-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-1，2，4_噁二唑-3-基}-1H-吲唑， (06)1- {5- [1- (2-甲基丙基)哌啶-4-基]-1，2，4_ 噁二唑-3-基}-3-(丙-2-基)-1H-吲唑，(07)1-{5-[1-(丁 -2-基)哌啶-4-基]-1,2，4-噁二唑-3-基}-3-乙基-1H-吲唑，(08)1-{5-[1-(丁 -2-基)哌啶-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3_ 环丙基-1H-吲唑， (09)3-乙基-1-{5-[1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲唑，(10)1-{5-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3_乙基-1H-吲唑，(11)1-{5-[1-( 丁 -2-基)哌啶-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-3-环丁基-1H-吲唑，(12)3-环丁基-1- {5-[1- (2-甲基丙基)哌啶-4-基]-1, 2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲唑，(13)3-(丙-2-基)-1-[5-(1-丙基哌啶-4-基)-1, 2，4-噁二唑-3-基]-1H-吲唑， (14)3-乙基-6-氟-1-(5-{1-[2-(四氢呋喃-2-基)乙基]哌啶-4-基}-1,2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲唑， (15)3-乙基-1-{5-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)哌啶-4-基]-1，2，4_噁二唑-3-基}-1H-吲唑， (16)3-乙基-6-氟-1-{5-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌啶_4_基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲唑， (17)3-乙基-6-氟-1-(5-{1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]哌啶-4-基}-1, 2，4-噁二唑-3-基)-1H-吲唑， (18)3-乙基-6-氟-1-{5-[1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基]-1，2，4_噁二唑-3-基}-1H-吲唑，(19)3-乙基-6-氟-1- {5-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-1H-吲唑， (20)4- ({4- [3- (3-乙基-6-氟-1H-吲唑-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-甲酸甲酯， (21)(2S) -2- ({4- [3- (3-乙基-1H-吲唑-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)吡咯烷-1-甲酸甲酯， (22)(2S)-2-({4-[3-(3-乙基 _7_ 氟-1H-吲唑-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)吡咯烷-1-甲酸2-氟乙基酯，(23)(3S) -3- ({4- [3- (3-乙基-1H-吲唑-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶-1-基}甲基)吡咯烷-1-甲酸2-氟乙基酯， (24)1-[3-({4-[3-(3-乙基-7-氟-1H-吲唑-1-基)_1，2，4-噁二 唑-5-基]哌啶-l-基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]-2-甲氧基乙酮， (25)1-{4- [3- (3-乙基-6-氟-1H-吲唑-1-基)-1, 2，4-噁二唑 ~5~ 基]-1, 4’ -联哌啶-l’-基}乙酮， (26)1-{4- [3- (3-乙基-7-氟-1H-吲唑-1-基)-1, 2，4-噁二唑 ~5~ 基]-1, 4’ -联哌啶-l’-基}乙酮， (27)4- [3- (3-乙基-6-氟-1H-吲唑-1-基)-1, 2，4-噁二 唑-5-基]_1，4’ -联哌啶-1’ -甲酸甲酯， (28)1-(4-{3-[7-氟-3-(丙-2-基)_1H_ 吲唑-1-基]-1，2，4_ 噁二唑-5-基} -1，4’ -联哌啶-1’ -基)乙酮， (29)1-(4-{3-[7-氟-3-(丙-2-基)_1H_ 吲唑-1-基]-1，2，4_ 噁二唑-5-基}-1, 4’ -联哌啶-1’ -基)-2-羟基乙酮，
(30)4- {3- [3- (3-乙基-1H-吲唑-1-基)-1, 2，4-噁二唑-5-基]氮杂环丁烷 _1_ 基}哌啶-1-甲酸甲酯， (31)3-{4-[3-(3-乙基-1H-吲唑-1-基)-1，2，4-噁二 唑-5-基]哌啶-1-基}丙-1-醇， (32)顺式-N-乙基-3-[3-(3-乙基-6-氟-1H-吲唑-1-基)_1，2，4-噁二唑-5-基]环丁胺， (33)1-[ (3R) -3- ({4- [3- (3-乙基-7-氟-1H-吲唑-1-基)-1, 2，4-噁二唑-5-基]哌啶-l-基}甲基)吡咯烷-1-基]乙酮， (34)1-[ (3R) -3- ({4- [3- (3-乙基-7-氟-1H-吲唑-1-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶-l-基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-甲氧基乙酮， (35)1-[ (3R) -3- ({4- [3- (3-乙基-7-氟-1H-吲唑-1-基)-1, 2，4-噁二唑-5-基]哌啶-l-基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮， (36)1-{4- [3- (3-乙基-7-氟-1H-吲唑-1-基)-1, 2，4-噁二唑 ~5~ 基]-1, 4’ -联哌啶-1’-基}-2_羟基乙酮， (37)1-{4-[3- (3-乙基-7-氟-1H-吲唑-1-基)-1, 2，4-噁二唑-5-基]-1, 4’ -联哌啶-1’-基}-2_甲氧基乙酮， (38)4-[3-(3-乙基-7-氟-1H-吲唑-1-基)_1，2，4-噁二唑-5-基]-1’_(甲磺酰基)-1，4’_联哌啶， (39)1-(4-{3-[7-氟-3-(丙-2-基)_1H_ 吲唑-1-基]-1，2，4_ 噁二唑-5-基}-1, 4’ -联哌啶-1’ -基)-2-甲氧基乙酮，
(40)1-[ (3S) -3- ({4- [3- (3-乙基-7-氟-1H-吲唑-1-基)-1, 2，4-噁二唑 ~5~ 基]哌啶-l-基}甲基)吡咯烷-1-基]乙酮， (41)1-[ (3S) -3- ({4- [3- (3-乙基-7-氟-1H-吲唑-1-基)-1, 2，4-噁二唑-5-基]哌啶-l-基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-甲氧基乙酮， (42)3-乙基-7-氟-l-[5-(l-{[(3S)-l-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基}哌啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1H-吲唑， (43)3-乙基-7-氟-l-[5-(l-{[(3R)-l-(甲磺酰基)吡咯烷_3_基]甲基}哌啶-4-基)_1，2，4-噁二唑-3-基]-1H-吲唑， (44)1-[4-({4-[3-(3-乙基-7-氟-1H-吲唑-1-基)-1, 2，4-噁二 唑 ~5~ 基]哌啶-l-基}甲基)哌啶-1-基]-2-羟基乙酮， (45)1-[3-({4-[3-(3-乙基-7-氟-1H-吲唑-1-基)_1，2，4-噁二 唑-5-基]哌啶-l-基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]-2-羟基乙酮， (46)1-{3- [ (4- {3- [7- 氟-3-(丙-2-基)-1H-吲唑-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}哌啶-1-基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}-2-甲氧基乙酮， (47)1-{3- [ (4- {3- [7-氟-3-(丙-2-基)-1H-吲唑-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}哌啶-1-基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}乙酮， (48)3- [ (4- {3- [7-氟-3-(丙-2-基)-1H-吲唑-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}哌啶-1-基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯， (49)1-[3-({4-[3-(3-乙基-7-氟-1H-吲唑-1-基)_1，2，4-噁二 唑-5-基]哌啶-l-基}甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙酮， (50)1-{(2R)-2-[(4-{3-[7-氟 _3_(丙-2-基)_1H_ 吲唑-1-基]_1，2，4_ 噁二唑-5-基}哌啶-1-基)甲基]吡咯烷-1-基}-2-羟基乙酮， (51)1-(4- {3- [7-氟-3-(丙-2-基)-1H-吲唑-1-基]-1，2，4-噁二唑 ~5~ 基} -3’ -甲基-1，4’ -联哌啶-1’ -基)-2-羟基乙酮， (52)1-(3-{[(3R)-3-({3-[7-氟 _3_(丙-2-基)_1H-吲唑-1-基]_1，2，4_ 噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-1-基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)乙酮， (53)1-(3-{[(3R)-3-({3-[7-氟 _3_(丙-2-基)_1H-吲唑-1-基]_1，2，4_ 噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-1-基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基乙酮，
(54)1-[ (3S) -3- {[ (3R) -3- ({3- [7-氟 _3_ (丙-2-基)-1H-吲唑-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-1-基]甲基}吡咯烷-1-基]乙酮，
(55)1-[ (3S) -3- {[ (3R) -3- ({3- [7-氟 _3_ (丙-2-基)-1H-吲唑-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-1-基]甲基}吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮，
(56)1-[ (3R) -3- {[ (3R) -3- ({3- [7-氟 _3_ (丙-2-基)-1H-吲唑-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-1-基]甲基}吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮，
(57)1-[ (2S) -2- {[ (3S) -3- ({3- [7-氟 _3_ (丙-2-基)-1H-吲唑-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-1-基]甲基}吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮，
(58)1-[ (2R) -2- {[ (3S) -3- ({3- [7-氟 _3_ (丙-2-基)-1H-吲唑-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-1-基]甲基}吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮，
(59)1-[ (3S) -3- {[ (3S) -3- ({3- [7-氟 _3_ (丙-2-基)-1H-吲唑-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-1-基]甲基}吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮，
(60)1-[ (3R) -3- {[ (3S) -3- ({3- [7-氟 _3_ (丙-2-基)-1H-吲唑-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-1-基]甲基}吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮， (61)1-{4-[3-(3-乙基-7-氟-1H-吲唑-1-基)-1, 2，4-噁二 唑 ~5~ 基]-4’ -甲基-1，4’ -联哌啶-1’ -基} -2-羟基乙酮，(62)1-{4-[3-(3-乙基-7-氟-1H-吲唑-1-基)-1, 2，4-噁二 唑 ~5~ 基]-4’ -甲基-1，4’ -联哌啶-1’ -基} -2-甲氧基乙酮， (63)(2S)-1-{4- [3- (3-乙基-7-氟-1H-吲唑-1-基)-1, 2，4-噁二唑 ~5~ 基]-4’ -甲基-1，4’ -联哌啶-1’ -基} -2-羟基丙-1-酮，
(64)1-[ (3S) -3- ({4- [3- (3-乙基 ~7~ 氟-1H-吲唑-1-基)-1, 2，4-噁二唑 ~5~ 基]哌啶-l-基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮，
(65)1-[ (2S) -2- ({4- [3- (3-乙基 ~7~ 氟-1H-吲唑-1-基)-1, 2，4-噁二唑 ~5~ 基]哌啶-l-基}甲基)吡咯烷-1-基]-2-羟基乙酮， (66)1-{4- [ (3S) -3- {[3- (3-乙基 ~7~ 氟-1H-吲唑-1-基)-1, 2，4-噁二唑-5-基]甲基}吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}乙酮， (67)1-{4-[(3R)-3-({3-[7-氟 _3_(丙-2-基)_1H_ 吲唑-1-基]-1，2，4_ 噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基} -2-甲氧基乙酮， (68)1-(3-{[(3R)-3-({3-[7-氟 _3_(丙-2-基)_1H-吲唑-1-基]_1，2，4_ 噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-1-基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基乙酮，
(69)1-[ (3S) -3- {[ (3R) -3- ({3- [7-氟 _3_ (丙-2-基)-1H-吲唑-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-1-基]甲基}吡咯烷-1-基]-2-甲氧基乙酮，
(70)1-[ (3R) -3- {[ (3R) -3- ({3- [7-氟 _3_ (丙-2-基)-1H-吲唑-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-1-基]甲基}吡咯烷-1-基]-2-甲氧基乙酮， (71)1-{4-[(3S)-3-({3-[7-氟-3-(丙-2-基)_1H-吲唑-1-基]-1，2，4_ 噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基} -2-甲氧基乙酮， (72)1-(3-{[(3S)-3-({3-[7-氟 _3_(丙-2-基)_1H-吲唑-1-基]_1，2，4_ 噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-1-基]甲基}氮杂环丁烷-1-基)-2-甲氧基乙酮，
(73)1-[ (3S) -3- {[ (3S) -3- ({3- [7-氟 _3_ (丙-2-基)-1H-吲唑-1-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-1-基]甲基}吡咯烷-1-基]-2-甲氧基乙酮，和 (74)1-(4- {3- [7-氟-3-(丙-2-基)-1H-吲唑-1-基]-1, 2，4-噁二唑 ~5~ 基} -3’ -甲基-1，4’-联哌啶-1’-基)乙酮。
16.含有权利要求1至15的任一项的化合物或其可药用盐的药物组合物。
17.含有权利要求1至15的任一项的化合物或其可药用盐作为活性组分的血清素-4受体激动剂。
18.治疗阿尔茨海默氏型痴呆的药物，其含有权利要求1至15的任一项的化合物或其可药用盐作为活性组分。
19.治疗与血清素-4受体相关的疾病的方法,该方法包括:给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1至15的任一项的化合物或其可药用盐。
20.治疗阿尔茨海默氏型痴呆的方法，该方法包括:给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1至15 的任一项的化合物或其可药用盐。
【文档编号】A61K31/454GK103748087SQ201280025823
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2012年6月6日 优先权日:2011年6月7日
【发明者】水野和弘, 池田淳哉, 中村高典, 岩田昌门, 大高广道, 后藤奈奈 申请人:大日本住友制药株式会社