布洛芬的透皮组合物及其使用方法
【专利摘要】本申请公开了包含布洛芬或其盐和胶凝剂的透皮组合物，其可用于治疗人和动物的疾病，所述疾病例如疼痛、炎症、关节炎、肌肉痉挛及相关症状。
【专利说明】布洛芬的透皮组合物及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求在2011年5月3日提交的申请序列号61 / 482，058的优先权，其明确地通过引用整体并入本文。
【技术领域】
[0003]本发明涉及用于透皮施用的组合物中的布洛芬或其盐，特别是布洛芬的S对映体。本发明特别地涉及布洛芬凝胶制剂。
【背景技术】
[0004]布洛芬(2-(4-异丁基苯基)丙酸)是用于治疗人和动物的疼痛、炎症、关节炎、肌肉疫挛及相关症状的常见非甾体抗炎药物(nonsteroidal ant1-1nflammatory drug,NSAID)。布洛芬是“S，，对映体和“R”对映体的外消旋混合物。
[0005]布洛芬最常见经口施用。局部施用布洛芬可向受感染组织提供局部的和增强的药物递送。但是，局部施用布洛芬可能缓慢并小量地透过皮肤。克服布洛芬对于人和动物皮肤的较差渗透性是布洛芬透皮递送的很大挑战。需要提供更有效地用于透皮递送布洛芬的组合物。
[0006]附图简述
[0007]图1是说明将本发明的不同布洛芬凝胶制剂与比较制剂(comparativeformulation)相比的对于布洛芬通过人皮肤之体外24小时比较渗透研究的结果的图。
[0008]发明简述
[0009]在多个实施方案中，本发明提供了透皮组合物(transdermal composition),其包含布洛芬(2-(4-异丁基苯基)丙酸)或其盐、胶凝剂(gelling agent)和非挥发性溶剂。在另一些实施方案中，本发明提供了透皮凝胶组合物，其包含布洛芬、胶凝剂、低级烷基二醇和低级烷基醇。在另一些实施方案中，透皮组合物包含一种或更多种皮肤渗透促进剂(skin penetration enhancer)。
[0010]发明详述
[0011 ] 本文使用的术语“制剂”和“组合物”是可互换的。
[0012]本文使用的术语“局部施用”或“透皮施用”意思是直接接触，在皮肤组织(尤其是在外层皮肤(表皮)或膜)上成层(layering)或涂抹。
[0013]本文使用的所有百分比是按总组合物的重量计的，除非另外指明。
[0014]在某些实施方案中，本发明的组合物是可涂抹的半固体凝胶。本文使用的术语“凝胶”指的是含胶凝剂的不均匀混合物，其中至少一种成分溶解在液相中。
[0015]用于根据本发明的布洛芬包括布洛芬的可药用盐和酯，包括包含布洛芬的S-对映体和R-对映体的外消旋混合物和基本上纯的S-布洛芬。“基本上纯的S-布洛芬”是指按重量计至少90%的S-布洛芬和按重量计10%或更少的布洛芬的R-对映体、按重量计至少95 %的S-布洛芬和按重量计5 %或更少的布洛芬的R-对映体或者按重量计至少98 %的S-布洛芬和按重量计2%或更少的布洛芬的R-对映体。
[0016]本发明组合物包含的布洛芬的量为按重量计组合物的约1%至约30%。在另一些实施方案中，组合物包含的布洛芬的量为按重量计组合物的约5%至约20%、约5%至约15%、以及约8%至约11%。
[0017]布洛芬由于其相对亲酯的性质而具有较差的水溶性。鉴于此，重要的是要考虑到布洛芬组合物中成分的混合物能够在室温下溶解按重量计至少5%的布洛芬。在一个实施方案中，室温下在组合物成分的混合物中的布洛芬溶解度按重量计大于组合物之布洛芬的10 %。在某些实施方案中，室温下在组合物成分的混合物中的布洛芬溶解度按重量计大于20%。组合物成分的混合物可包含载剂以及任选地包含一种或更多种其他赋形剂。在某些实施方案中，载剂包含非挥发性溶剂和低级烷基醇。在另外的某些实施方案中，载剂包含一种或更多种低级烷基醇。
[0018]所述低级烷基醇可以是例如乙醇、正丙醇、异丙醇及其混合物。所述组合物可包含低级烷基醇，例如异丙醇。另外，所述组合物可包含乙醇。在一个实施方案中，组合物包含超过一种的低级烷醇，例如乙醇和异丙醇的混合物。可添加足量的低级烷基醇，因此量可以变化。通常，组合物中低级烷基醇的存在量按重量计可以为组合物的约25%至约70%。在某些实施方案中，组合物中低级烷基醇的存在量按重量计可以为组合物的约35%至约40%、约40%至约60%或60%至70%。
[0019]在某些实施方案中，组合物可包含非挥发性溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、异山梨醇二甲醚、丙二醇、己二醇和苯甲醇。组合物中非挥发性溶剂的存在量按重量计可以为例如组合物的约20 %至约60 %。在某些实施方案中，组合物中非挥发性溶剂的存在量按重量计可以为组合物的约30%至约55%、约40%至约50%或42%至48%。在另一些实施方案中，组合物包含的DMSO或N-甲基吡咯烷酮的量为按重量计组合物的约30%至约55%、约40%至约50%或约42%至约48%。
[0020]组合物中可包含本领域中已知的抗氧化剂或螯合剂，特别是当组合物中存在DMSO时。
[0021]在某些实施方案中，组合物可包含非挥发性溶剂和一种或更多种低级烷基醇，例如DMSO和异丙醇的混合物。在另一个实施方案中，组合物可包含DMS0、异丙醇和乙醇的混合物。
[0022]组合物可不含水，例如无水凝胶。在另一些实施方案中，组合物可包含水。通常，当水存在时，组合物中水的重量百分比小于低级烷基醇的重量百分比。组合物可包含的水的量为按重量计组合物的约0.1%至约30%。在某些实施方案中，组合物可包含的水的量为按重量计组合物的约0.1%至约I %、约I %至约5%、约5%至约15%、约8%至约12%、约15%至约30%或约15%至约25%。
[0023]当组合物中存在水时，组合物可具有3.0至7.0、更具体地4.0至5.0的表观pH*。
[0024]所述组合物可包含胶凝剂。合适的胶凝剂的非限制性实例包括羧基乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)。一种示例的胶凝剂是羟丙基纤维素(KLUCEL.?羟丙基纤维素，由Hercules, Wilmington,Del.制备)。胶凝剂可包括聚丙烯酸聚合物(polyacrylic acidpolymer, PAA),例如卡波普聚合物(Carbopol polymer),其为丙烯酸与聚烯基醚或二乙烯基乙二醇交联的聚合物。交联的聚丙烯酸聚合物的一个非限制性实例是Noveon，Inc.制备的 Carbopol? 980 聚合物。[0025]组合物中胶凝剂的存在量按重量计可以为例如组合物的约0.1 %至约10%。在某些实施方案中，组合物可包含的胶凝剂的量为按重量计组合物的约1%至约5%、约1.5%至约3%或约3.5%至约4.5%。
[0026]本发明的组合物可包含二醇，尤其是低级烷基二醇。低级烷基二醇(即，C2至C4烷基二醇)的非限制性实例包括乙二醇、丙二醇(1，2-丙二醇)、1，3-丁二醇、甘油或其混合物。低级烷基二醇的一个非限制性实例是丙二醇。低级烷基二醇可具有润湿剂性质并且可在应用后对皮肤产生保湿作用。另外地或替代地，低级烷基二醇可作为组合物中的载剂或溶剂。低级烷基二醇的存在量按重量计可以为组合物的约1%至约40%。在某些实施方案中，低级烷基二醇的存在量按重量计可以为组合物的约5 %至约25 %、约5 %至约15 %或约15%至约25%。
[0027]组合物可包含皮肤渗透促进剂(渗透促进剂)。皮肤渗透促进剂指的是提高布洛芬通过皮肤表面之转运速率的试剂。皮肤渗透促进剂可以以任意量存在，其量按重量计可以为组合物的例如约0.1%至约50%。在某些实施方案中，皮肤渗透促进剂的存在量按重量计可以为组合物的约0.1%至约25%、约0.5%至约10%或约1%至约5%。皮肤渗透促进剂的非限制性实例包括:亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO);醚，例如二甘醇单乙醚(例如TranSCUtol?P，由Gattefoss6, Cedex, France制备);以及表面活性剂,例如月桂酸钠、月桂基硫酸钠、Tween? 20、40、60、80(由 Cr O da Inc, Edison, NJ, U.S.A.制备);醇,例如乙醇、丙醇、苯甲醇；脂肪酸，例如月桂酸、油酸、戊酸和异硬脂酸；脂肪酸酯，例如肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、丙酸甲酯和油酸乙酯；多元醇及其酯，例如丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇和聚乙二醇单月桂酸酯；酰胺和其他含氮化合物，例如脲、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、2_吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；職烯;链烧酮。Smith 等的“Percutaneous Penetration Enhancers, eds.，，(CRC Press,1995)提供了关于促进剂领域和其他背景信息的综述。
[0028]组合物还可包含保湿剂(moisturizer)。保湿剂/润肤剂(emollient)的非限制性实例包括但不限于肉豆蘧酸异丙酯、乳酸肉豆蘧酯、乳酸月桂酯、甘油、羊毛脂、棕榈酸异丙酯、月桂酸己酯、异硬脂醇、辛基十二醇、己基癸醇、油醇(oleyl alcohol)、油酸癸酯、中链甘油三酯、亚油酸及其混合物。
[0029]本发明的组合物还可包含有机碱。有机碱可在无水组合物中用作离子对试剂。不希望受到理论的限制，假设包含有机碱导致碱与布洛芬的羧酸根形成复合物并限制布洛芬的电离电位。有机碱可以是伯胺、仲胺或叔胺。有机碱的非限制性实例包括三乙醇胺、二乙醇胺、二异丙醇胺和氨丁三醇月桂基胺氧化物(tromethamine lauramine oxide)。在一个实施方案中，有机喊是二乙醇胺。
[0030]碱在组合物中的存在量可以变化。通常，碱的存在量按重量计可以为组合物的约0.1%至约10%或约3%至8%。
[0031 ] 本发明含DMSO的组合物的粘度可以为约40，OOOcps至约400，OOOcps,或约100，OOOcps至约300，OOOcps，或约150，OOOcps至约250，OOOcps。本发明的基于醇的组合物的粘度可以为约 5，OOOcps 至约 100，OOOcps、约 10，OOOcps 至约 50，OOOcps 或约 15，OOOcps至约35，OOOcps。基于醇的组合物的低粘度(例如低于约100，OOOcps)可有助于组合物的可涂抹性(spreadability)。低粘度还可导致组合物中的布洛芬更加迅速地扩散并更迅速地从制剂中释放。
[0032]本发明还提供了本文所述布洛芬组合物的生产方法。在某些实施方案中，方法包括将布洛芬、DMSO和胶凝剂混合以产生凝胶。方法还可包括向所述凝胶中添加低级烷基醇和/或皮肤渗透促进剂。
[0033]在某些实施方案中，方法包括将布洛芬、低级烷基醇、低级烷基二醇混合以产生凝胶。方法还可包括向凝胶中添加皮肤渗透促进剂。在一个实施方案中，方法包括向凝胶中添加水，并且凝胶的pH为约pH4.0至约pH5.0。
[0034]在某些实施方案中，方法包括将布洛芬、低级醇、非挥发性溶剂混合，并且在例如50°C至70°C、55°C至65°C或约60°C的热水中加胶凝剂作为分散体(dispersion)。
[0035]在另一个方面，本发明提供了用于减轻疼痛或炎症的方法，其包括向需要减轻疼痛或炎症的对象的皮肤表面施用本发明的局部用组合物(topical composition)。所述皮肤表面可以是例如颈部、背部、臂部、手部、足部、腿部或关节部。所述皮肤表面还可与多种病症有关，例如撕裂伤、割伤、瘀伤(bruise)或昆虫刺伤。可根据需要将足以使得布洛芬达到减轻疼痛或炎症之治疗有效浓度的量的组合物施加到对象的皮肤表面上。所述组合物可用于治疗人和动物的疼痛、炎症、关节炎、肌肉痉挛及相关症状。
实施例
[0036]以下实施例仅说明本发明，无论如何不应将其视为对本发明范围的限制，因为根据本公开内容和所附权利要求这些实施例以及实施例的其他等同物对于本领域技术人员将变得明显。除非另外指明，否则本申请中使用的所有百分比是重量比重量(w / w)百分比。
`[0037]所有成分得自商业供应商。例如，S_(+)_布洛芬得自Shasun，(R / S)-布洛芬和丙二醇 NF 得自 Fisher scientific (Spectrum),异丙醇 NF 得自 FisherScientific (Mallinckrodt),肉豆蘧酸异丙酯 NF 和三乙醇胺 NF 得自 Fisher Scientific,轻丙基纤维素NF (Grade HXF)得自Dow Pharmaceuticals (Ashland),轻丙基纤维素NF(Grade H)得自 Nisso (Nippon Soda C0.Ltd.) ?
[0038]实例I
[0039]制剂1-17的制备
[0040]制剂1:
[0041]通过将以下组分混合来制备制剂。
[0042]
【权利要求】
1.用于透皮施用布洛芬或其盐的组合物，其包含: 布洛芬，其量为按重量计所述组合物的约1%至约30% ； 胶凝剂；和 非挥发性溶剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述布洛芬是S(+)-布洛芬。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述布洛芬的量为按重量计所述组合物的约5%至约15%。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述布洛芬的量为按重量计所述组合物的约8%至约11%。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胶凝剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其混合物。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胶凝剂包含羟丙基纤维素。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胶凝剂的量为按重量计所述组合物的约0.1% 至约 10%。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中胶凝剂的量为按重量计所述组合物的约1%至约5%。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非挥发性溶剂是二甲基亚砜(DMSO)。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非挥发性溶剂是N-甲基吡咯烷酮。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非挥发性溶剂的量为按重量计所述组合物的约30%至约55%。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含低级烷基醇。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述低级烷基醇选自乙醇、丙醇、异丙醇及其混合物。
14.根据权利要求12所述的组合物，其中所述低级烷基醇是异丙醇。
15.根据权利要求12所述的组合物，其中所述低级烷基醇的量为按重量计所述组合物的约25%至约70%。
16.根据权利要求12所述的组合物，其中所述低级烷基醇的量为按重量计所述组合物的约35%至约40%。
17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含皮肤渗透促进剂。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂包含油酸。
19.根据权利要求17所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂的量为按重量计所述组合物的约0.1%至约25%。
20.根据权利要求17所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂的量为按重量计所述组合物的约1%至约5%。
21.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是无水凝胶。
22.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的粘度为约40，OOOcps至约400，OOOcps。
23.根据权利要求1所述的组合物， 其中所述组合物的粘度为约100，OOOcps至约.300，OOOcps。
24.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的粘度为约150，OOOcps至约250，OOOcps。
25.用于透皮施用布洛芬的组合物，所述组合物包含: 布洛芬，其量为按重量计所述组合物的约1%至约30% ； 胶凝剂； 低级烷基二醇；和 低级烷基醇，其量为按 重量计所述组合物的约30%至约55% ； 其中所述组合物的粘度为10，OOOcps至100，OOOcps。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述布洛芬是S(+)-布洛芬。
27.根据权利要求25所述的组合物，其中所述布洛芬的量为按重量计所述组合物的约5%至约15%。
28.根据权利要求25所述的组合物，其中所述布洛芬的量为按重量计所述组合物的约8%至约11%。
29.根据权利要求25所述的组合物，其中所述胶凝剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素及其混合物。
30.根据权利要求25所述的组合物，其中所述胶凝剂包含羟丙基纤维素。
31.根据权利要求25所述的组合物，其中所述胶凝剂的量为按重量计所述组合物的约0.1% 至约 10%。
32.根据权利要求25所述的组合物，其中胶凝剂的量为按重量计所述组合物的约1%至约5%。
33.根据权利要求25所述的组合物，其中所述低级烷基二醇选自丙二醇、聚甲二醇、聚乙二醇及其混合物。
34.根据权利要求25所述的组合物，其中所述低级烷基二醇包含丙二醇。
35.根据权利要求25所述的组合物，其中所述低级烷基二醇的量为按重量计所述组合物的约1%至约40%。
36.根据权利要求25所述的组合物，其中所述低级烷基二醇的量为按重量计所述组合物的约5%至约25%。
37.根据权利要求25所述的组合物，其中所述低级烷基醇选自乙醇、丙醇、异丙醇及其混合物。
38.根据权利要求25所述的组合物，其中所述低级烷基醇包含异丙醇。
39.根据权利要求25所述的组合物，其中所述低级烷基醇的量为按重量计所述组合物的约25%至约70%。
40.根据权利要求25所述的组合物，其中所述低级烷基二醇的量为按重量计所述组合物的约60%至约70%。
41.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物是凝胶。
42.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物是无水的。
43.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物包含水。
44.根据权利要求43所述的组合物，其中水的量为按重量计所述组合物的约0.1%至约 30%。
45.根据权利要求43所述的组合物，其中所述组合物的pH为4.0至5.0。
46.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物还包含皮肤渗透促进剂。
47.根据权利要求46所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂的量为按重量计所述组合物的约0.1%至约30%。
48.根据权利要求46所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂包含肉豆蘧酸异丙酯。
49.根据权利要求46所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂包含TranscutolP。
50.根据权利要求46所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂包含TWeen20。
51.根据权利要求46所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂包含苯甲醇。
52.根据 权利要求46所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂的量为按重量计所述组合物的约0.1%至约30%。
53.根据权利要求46所述的组合物，其中所述皮肤渗透促进剂的量为按重量计所述组合物的约1%至约10%。
54.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物还包含碱。
55.根据权利要求54所述的组合物，其中所述碱选自伯胺、仲胺和叔胺。
56.根据权利要求54所述的组合物，其中所述碱是三乙醇胺。
57.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物的粘度为约5，OOOcps至约100，OOOcps。
58.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物的粘度为10，OOOcps至约50，OOOcps。
59.根据权利要求25所述的组合物，其中所述组合物的粘度为约15，OOOcps至约35，OOOcps。
60.减轻疼痛或炎症的方法，其包含: 向需要减轻疼痛或炎症的对象的皮肤表面施用根据权利要求1或25中任一项所述的局部用组合物。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述皮肤表面在颈部。
62.根据权利要求60所述的方法，其中所述皮肤表面在背部。
63.根据权利要求60所述的方法，其中所述皮肤表面在臂部。
64.根据权利要求60所述的方法，其中所述皮肤表面在手部。
65.根据权利要求60所述的方法，其中所述皮肤表面在足部。
66.根据权利要求60所述的方法，其中所述皮肤表面在腿部。
67.根据权利要求60所述的方法，其中所述皮肤表面在关节部。
【文档编号】A61K9/127GK103717213SQ201280027488
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年5月3日 优先权日:2011年5月3日
【发明者】陈海刚, 格丽斯·温克莱, 克里斯托弗·赖利 申请人:阿波尼亚实验有限公司