作为1-磷酸鞘氨醇受体调节剂的苯基双环甲基胺衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新型苯基双环甲基胺衍生物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及它们作为药物、作为1-磷酸鞘氨醇受体调节剂的用途。
【专利说明】作为1-磷酸鞘氨醇受体调节剂的苯基双环甲基胺衍生物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2011年4月14日提交的美国临时申请序列号61 / 475，352的权益，该申请的公开内容据此通过引用整体并入本文。
【技术领域】
[0003]本发明涉及新型苯基双环甲基胺衍生物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及它们作为药物、作为1-磷酸鞘氨醇受体调节剂的用途。本发明具体涉及这些化合物以及它们的药物组合物在治疗与1-磷酸鞘氨醇(SlP)受体调节相关的障碍中的用途。
[0004]发明背景
[0005]1-磷酸鞘氨醇以相对高的浓度储存在缺乏负责其分解代谢的酶的人血小板中，并且其在生理刺激(诸如生长因子、细胞因子以及受体激动剂和抗原)的激活下释放到血流中。其还可在血小板聚集和血栓形成中起关键作用，并可加重心血管疾病。在另一方面，在高密度脂蛋白(HDL)中相对高浓度的代谢物对动脉粥样化形成可具有有益的影响。例如，最近有研究表明1-磷酸鞘氨醇与诸如鞘氨醇磷酸胆碱和血硫脑苷脂(lysosulfatide)的其他血溶性脂类一起通过刺激血管内皮产生强效抗动脉粥样硬化信号分子一氧化氮而负责HDL的有益临床效果。此外，与溶血磷脂酸一样，其为某些类型的癌症的标志物，并且有证据表明其在细胞分裂或增殖中的作用可对癌症发展具有影响。这些是目前在医药研究人员中产生了极大兴趣的热点，并且1-磷酸鞘氨醇代谢中治疗性干预的潜能正受到积极的研究。
发明概要
[0006]目前我们已发现了一组为强效的选择性1-磷酸鞘氨醇调节剂的新型化合物。因此，本文所述的化合物可用于治疗多种与1-磷酸鞘氨醇受体调节相关的障碍。如本文所用的术语“调节剂”包括但不限于:受体激动剂、拮抗剂、反向激动剂、反向拮抗剂、部分激动剂、部分拮抗剂。
[0007]本发明描述式I的化合物，其具有1-磷酸鞘氨醇受体生物活性。根据本发明的化合物因此具有在医学中的用途，例如在治疗患有由SlP调节所减轻的疾病和病症的人中的用途。在一方面中，本发明提供具有式I的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构形式、或者几何异构体、对映体、非对映体、互变异构体、两性离子及其药学上可接受的盐:
[0008]
【权利要求】
1.一种具有式I的化合物、其单个对映体、其单个非对映体、其单个异构体、其单个互变异构体或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物，其中:
3.根据权利要求1所述的化合物，其中:
4.根据权利要求1所述的化合物，其中:
5.根据权利要求1所述的化合物，其中:
6.根据权利要求1所述的化合物，其中:
7.根据权利要求1所述的化合物，其选自: [3-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸； [3-({[4-(4-己基苯基)-1-萘基]甲基}氨基)丙基]膦酸； 磷酸二氢2-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)乙酯； 3-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙酸； {3-[({5-[4-(3-苯基丙基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸； (3- {[ (5- {4-[3- (2-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)膦酸； [3-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丁基]膦酸； {3_[ ({5-[3-氟-4-(3-苯基丙基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸； [3-({[5-(2-氟-4-庚基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸； [3-({[5-(3-氟-4-庚基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸； {3-[({5-[4-(3-乙基庚基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸； [3-({[5-(4-辛基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸； [3-({[5-(3-氟-4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸； {3-[({5-[4-(2_环己基乙基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸；2-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)乙醇； (3-{ [ (5-{3-氟-4-[3-(2-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)勝酸； (3-{ [ (5-{3-氟-4-[3-(3-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)勝酸； (3-{ [ (5-{3-氟-4-[3-(4-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)勝酸； {3-[ ({5-[4-(3-乙基庚基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸； {3-[ ({5-[4-(2-环己基乙基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸； 2-[({5-[4-(3-乙基庚基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]乙醇；和 磷酸二氢2-[({5-[4-(3-乙基庚基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]乙酯。
8.—种药物组合物，其包含作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述化合物选自: [3-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸； [3-({[4-(4-己基苯基)-1-萘基]甲基}氨基)丙基]膦酸； 磷酸二氢2-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)乙酯； 3-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙酸； {3-[({5-[4-(3-苯基丙基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸； (3- {[ (5- {4- [3- (2-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)膦酸； [3-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丁基]膦酸； {3-[ ({5-[3-氟-4-(3-苯基丙基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸； [3-({[5-(2-氟-4-庚基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸； [3-({[5-(3-氟-4-庚基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸； {3-[({5-[4-(3-乙基庚基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸； [3-({[5-(4-辛基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸； [3-({[5-(3-氟-4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)丙基]膦酸； {3-[({5-[4-(2-环己基乙基)苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸； 2-({[5-(4-己基苯基)喹啉-8-基]甲基}氨基)乙醇； (3-{ [ (5-{3-氟-4-[3-(2-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)勝酸； (3-{ [ (5-{3-氟-4-[3-(3-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)勝酸； (3-{ [ (5-{3-氟-4-[3-(4-甲基苯基)丙基]苯基}喹啉-8-基)甲基]氨基}丙基)勝酸； {3-[({5-[4-(3-乙基庚基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸； {3-[({5-[4-(2-环己基乙基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]丙基}膦酸； 2-[({5-[4-(3-乙基庚基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]乙醇；和 磷酸二氢2-[({5-[4-(3-乙基庚基)-3-氟苯基]喹啉-8-基}甲基)氨基]乙酯。
10.一种治疗与1-磷酸鞘氨醇受体调节相关的障碍的方法，其包括向需要其的哺乳动物施用包含治疗有效量的至少一种式I的化合物的药物组合物:
11.根据权利要求?ο所述的方法，其中将所述药物组合物施用给所述哺乳动物以治疗眼病、湿性和干性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、视网膜水肿、地图状萎缩、青光眼性视神经病变、脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、眼部缺血综合征、眼睛后部炎症所致的纤维化的预防、包括葡萄膜炎、巩膜炎、角膜炎和视网膜脉管炎的各种眼部炎症疾病；或系统性血管屏障相关疾病、包括急性肺损伤的各种炎性疾病、其预防、败血病、肿瘤转移、动脉粥样硬化、肺水肿和机械通气所致的肺损伤；或自身免疫疾病和免疫抑制、类风湿性关节炎、克罗恩病、格雷夫斯病、炎性肠病、多发性硬化、重症肌无力、牛皮癣、溃疡性结肠炎、自身免疫性葡萄膜炎、肾缺血灌注损伤、接触性超敏反应、特应性皮炎和器官移植；或过敏和其他炎性疾病、荨麻疹、支气管哮喘以及包括肺气肿和慢性阻塞性肺病的其他气道炎症；或心脏保护、缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化；或伤口愈合、例如但不限于皮肤美容手术、眼科手术、GI手术、普外科手术、口腔损伤、各种机械性损伤、灼伤和烧伤后伤口的无疤痕愈合、预防和治疗光老化和皮肤老化、以及预防辐射所致的损伤；或骨形成、治疗骨质疏松以及包括髋和踝的各种骨折；或抗伤害性活动、内脏痛、与糖尿病性神经病变相关的疼痛、类风湿性关节炎、慢性膝盖和关节疼痛、肌腱炎、骨关节炎、神经性疼痛；或阿尔茨海默病、年龄相关的神经元损伤中的中枢神经系统神经元活动；或者器官移植，例如肾脏、角膜、心脏或脂肪组织移植。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
【文档编号】A61P19/00GK103619828SQ201280028552
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2012年4月12日 优先权日:2011年4月14日
【发明者】J·A·塔库奇, 李玲, W·B·艾姆 申请人:阿勒根公司