双酰化glp-1衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及GLP-1类似物的衍生物，或其药学可接受的盐、酰胺或酯，所述类似物包含在对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO:1)的位置27的位置的第一K残基；在对应于GLP-1(7-37)的位置T的位置的第二K残基，其中T是7-37范围内除了18和27以外的整数；和与GLP-1(7-37)相比包含最多10个氨基酸改变；其中所述第一K残基指定为K27，并且第二K残基被指定为KT；所述衍生物包含分别经由接头结合至K27和KT的两个白蛋白结合部分，其中所述白蛋白结合部分包含选自HOOC-(CH2)x-CO-和HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-的延长部分；其中x是6-16范围内的整数，并且y是3-17范围内的整数；其中所述接头包含式-NH-(CH2)2-(O-(CH2)2)k-O-(CH2)n-CO-的元件，其中k是1-5范围内的整数，并且n是1-5范围内的整数。本发明还涉及其药学用途，例如在治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病中的药学用途，以及对应的新GLP-1类似物。该衍生物适合用于口服施用。
【专利说明】双酰化GLP-1衍生物
[0001]引用相关申请
本申请根据37 C.F.R.§ 1.53(c)要求2011年4月13日提交的美国临时专利申请序列号61/474，913的权益，所述申请通过引用整体并入本文。
发明领域
[0002]本发明涉及胰高血糖素样肽I (Glucagon-Like Peptide, GLP-1)类似物的衍生物，更特别地，涉及在肽的K27和另一个K残基上酰化的双酰化GLP-1衍生物及其药学用途。
[0003]序列表的通过引用并入
序列表，名称为〃SEQUENCE LISTING〃，有568字节，于2012年4月11日创建并通过引用并入本文。
[0004]背景
Journal of Medicinal Chemistry (2000),第 43 卷，第9 期，第 1664-1669 页公开了 GLP-1 (7-37)的衍生物，包括双酰化的某些衍生物。
[0005]WO 98/08871 Al公开了多种GLP-1衍生物，包括双酰化的某些衍生物。利拉鲁肽(Iiraglutide), 一种于2009年由Novo Nordisk A/S上市的每日施用一次的单酰化GLP-1衍生物，也公开于WO 98/08871 Al (实施例37)。
[0006]WO 99/43706 Al公开了多种单酰化和双酰化的GLP-1衍生物，包括某些K26，37衍生物和某些K27，34衍生物。
[0007]WO 06/097537 A2公开了多种GLP-1衍生物，包括塞马鲁肽(semaglutide)(实施例4),是一种由Novo Nordisk A/S开发的每周施用一次的单酰化GLP-1衍生物。
[0008]Angewandte Chemie International Edition 2008,第 47 卷，第 3196-3201 页报道了一类4-(对碘苯基)丁酸衍生物的发现和表征，据称其表现出同时与小鼠血清白蛋白(MSA)和人血清白蛋白(HSA)的稳定的非共价结合相互作用。
[0009]概述
本发明涉及GLP-1肽衍生物。
[0010]所述衍生物在位置27取代天然谷氨酸的赖氨酸、以及在另一个赖氨酸残基上被酰化。侧链是白蛋白结合部分。它们包含延长部分，优选选自脂肪二酸，以及具有远端苯氧基的脂肪酸，所有都任选被取代。脂肪酸或脂肪二酸的羧基被酰化到(任选通过接头)GLP-1肽的赖氨酸残基,优选在其ε -氨基处被酰化。
[0011]与GLP-1 (7-37)相比，GLP-1肽可以是具有总数为至多10个氨基酸差异(例如一个或多个添加、一个或多个缺失和/或一个或多个取代)的GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO:1)类似物。
[0012]更具体地，本发明涉及GLP-1类似物的衍生物，所述类似物包含在对应于GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO:1)的位置27的位置上的第一 K残基；在对应于GLP-1 (7-37)的位置T的位置上的第二 K残基，其中T是7-37范围内除了 18和27以外的整数；以及与GLP-1 (7-37)相比，包含最多10个氨基酸改变；其中所述第一 K残基指定为K27，且第二 K残基指定为κτ;所述衍生物包含分别经由接头连接到1(27和Kt的两个白蛋白结合部分，其中各个白蛋白结合部分包含选自HOOC- (CH2) X-C0_*和HOOC-C6H4-O- (CH2) y_C0_*的延长部分，其中X是6-16范围内的整数，y是3-17范围内的整数，并且其中接头包含下式化学式5的接头元件:
【权利要求】
1.GLP-1类似物的衍生物，或其药学可接受的盐、酰胺或酯， 所述类似物包含在对应于GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO:1)的位置27的位置的第一 K残基；在对应于GLP-1 (7-37)的位置T的位置的第二 K残基，其中T是7-37范围内除了 18和27以外的整数；并且与GLP-1 (7-37)相比包含最多10个氨基酸改变；其中所述第一 K残基指定为K27，并且所述第二 K残基指定为Kt ； 所述衍生物包含分别经由接头结合至K27和Kt的两个延长部分，其中 所述延长部分选自化学式2和化学式1:
2.权利要求1的衍生物，其中所述接头进一步包含选自化学式6和/或化学式7的Glu-~?基: 化学式6:
3.前述权利要求中任一项的衍生物，其中所述接头结合至所述第一或第二K残基的ε氨基。
4.前述权利要求中任一项的衍生物，其中T是12、20、22、24、36、或37。
5.前述权利要求中任一项的衍生物，其中所述类似物除了所述第一和第二K残基以外不包含K残基。
6.前述权利要求中任一项的衍生物，其中X是12。
7.前述权利要求中任一项的衍生物，其中y是9或11。
8.前述权利要求中任一项的衍生物，其中k是I。
9.前述权利要求中任一项的衍生物，其中η是I。
10.前述权利要求中任一项的衍生物，其中所述类似物包含式I的GLP-1类似物: 式1:
11.前述权利要求中任一项的化合物；或其药学可接受的盐、酰胺或酯，所述化合物选自以下:化学式50、化学式51、化学式52、化学式53、化学式54、化学式55、化学式56、化学式57、化学式58、化学式59、化学式60、化学式61、化学式62、化学式63、化学式64、化学式65、化学式66、化学式67、化学式68、化学式69、化学式70、化学式71、化学式72、化学式73、化学式74、化学式75、化学式76、化学式77、化学式78、化学式79、化学式80、和化学式81。
12.前述权利要求中任一项的化合物，或其药学可接受的盐、酰胺或酯，所述化合物的特征在于其名称，并且选自本文实施例1-32的化合物各名称的列表。
13.权利要求1-12中任一项的衍生物，其用作药物。
14.权利要求1-12中任一项的衍生物，其用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病，诸如进食障碍、心血管疾病、胃肠道疾病、糖尿病并发症、危急病症和/或多囊卵巢综合征；和/或用于改善脂质参数，改善β细胞功能，和/或用于延迟或预防糖尿病进程。
15.通过施用药学活性量的权利要求1-12中任一项的衍生物而用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病；和/或用于改善脂质参数，改善β细胞功能和/或用于延迟或预防糖尿病进程的方法，所述相关疾病诸如进食障碍、心血管疾病、胃肠道疾病、糖尿病并发症、危急病症和/或多囊卵巢综合征。
【文档编号】A61K38/26GK103619175SQ201280028724
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2012年4月12日 优先权日:2011年4月12日
【发明者】B.维伊佐雷克, J.斯佩茨勒, T.克鲁塞, L.林德罗斯, J.科福德 申请人:诺沃—诺迪斯克有限公司