手术期间施用的前列环素及其类似物用于预防和治疗毛细血管渗漏的制作方法

手术期间施用的前列环素及其类似物用于预防和治疗毛细血管渗漏的制作方法
【专利摘要】本发明涉及前列环素类似物用于预防和/或治疗手术期间毛细血管渗漏的新用途。本发明的治疗对止血和血管舒张产生不连续或最小影响。因此，本发明提供了前列环素及其类似物，用于防止毛细血管渗漏同时使出血风险最小的治疗。本发明还提供了包含前列环素或其类似物的药物组合物和试剂盒以及治疗方法。
【专利说明】手术期间施用的前列环素及其类似物用于预防和治疗毛细血管渗漏
【技术领域】
[0001]本发明涉及前列环素类似物用于预防和/或治疗手术期间或之后毛细血管渗漏(cappilary leakage)的新用途。本发明的治疗对止血和血管舒张产生不连续或最少影响。因此本发明提供了前列环素及其类似物，用于防止手术期间毛细血管渗漏同时使出血风险最小的治疗。本发明还提供了包含前列环素或其类似物的药物组合物和试剂盒，以及治疗或预防毛细血管渗漏的方法。【背景技术】
[0002]内皮细胞衬于从心脏至最小毛细血管的整个循环系统中的血管内侧。在血管内皮的管腔表面是糖萼(糖包被)，它是结合膜的大分子形成的层，正常情况下具有超过I μ m的功能厚度(Reitsma等人，2007)(已经显示在一些区域内，糖萼可能比内皮细胞本身更厚)。内皮糖萼也称作“血浆层”或“内皮表面层”(ELS)。
[0003]内皮糖萼在控制血液流动方面发挥重要作用并且可以确保血液的血细胞和大分子溶质不与内皮细胞膜接触。因此，糖萼积极参与血管张力的调节、血液和组织之间的流体和溶质交换、白细胞移行、止血以及凝集和炎症反应的调节。
[0004]内皮糖萼由膜糖脂和糖蛋白的糖部分组成。认为它借助几种“骨架”分子与内皮连接，所述骨架分子主要是蛋白聚糖并且还有糖蛋白。这些分子形成了(血浆来源或内皮来源的)可溶性分子可参与其中的网络。在这层可溶性组分和流动血液之间存在动态平衡，其持续影响糖萼的组成和厚度。固定在内皮表层内部(并因此并未定量地参与正常血液循环)的血浆量在人类中大约是700-1000ml，占总血浆体积的三分之一。内皮糖萼的大尺寸揭露了一个巨大且非常重要的循环区室。然而，如上文提到，该体积是动态的并且受糖萼变化的影响，所述糖萼可以因酶促或剪切诱导而脱落(shedding)。另外还发现局部缺血/再灌注、蛋白酶、肿瘤坏死因子、氧化的低密度脂蛋白和心钠肽能够介导糖萼的降解。内皮糖萼的缩减导致血小板聚集、白细胞粘附和内皮通透性增加，造成毛细血管渗漏及组织水肿。例如，已经显示大鼠心肌毛细血管中糖萼的酶促(局部)移除和随后其通透性屏障功能的丧失导致心肌水肿(van den Berg BM(2003))。此外,作为糖萼部分的蛋白聚糖如硫酸乙酰肝素(heparan)在炎症中发挥关键作用。
[0005]手术和同时存在的组织创伤、炎症、流体施用、局部缺血和游离氧自由基等可能损害内皮和内皮糖萼的总体状态，这可造成严重的术后并发症，进而导致需要重症监护，增加患者的死亡率。这类并发症包括毛细血管渗漏，导致血液组分异常溢出和流体在血管外间隙中积累(通透性过高)及组织水肿、组织功能障碍，这部分归因于血液流动受损和局部缺血，后者可以导致临床状况如腹腔间隔室综合征、单器官/多器官衰竭或全身性毛细血管渗漏综合征。
[0006]前列环素是由健康内皮细胞释放的天然存在的前列腺素，其具有强烈的舒血管活性和对血小板聚集的抑制活性。这些作用已经通过施用前列环素及其类似物而用于临床环境中，以引起肺血管床和全身性动脉血管床的直接血管舒张和/或抑制血小板聚集。因为这些作用，在过量出血或低血压风险增加的情况下(例如消化性溃疡、创伤和颅内出血)，不推荐施用前列环素。处于相同的原因，前列环素正常情况下不在手术期间使用。
[0007]发明简述
[0008]本发明的发明人已经令人惊讶地发现，例如，如根据凝血弹性描记(thrombeIastography)和 / 或全血凝集测定法(whole blood aggregometry)评估，当术间和/或术后以低剂量施用时，前列环素及其类似物能够预防或治疗毛细血管渗漏，并且对止血系统和/或血管舒张仅具有极少影响。因此，在本发明中，前列环素以最小化过多手术出血风险的方式用于预防毛细血管渗漏。
[0009]因此，本发明涉及一种作为前列环素或其类似物的化合物，用于通过术中和/或术后施用预防毛细血管渗漏。
[0010]在本发明的一个实施方案中，预防毛细血管渗漏由保护内皮细胞(包括糖萼)介导。
[0011]在本发明的一个实施方案中，通过术中和/或术后施用，将前列环素或其类似物用于治疗，其中所述手术是胃肠手术、胸手术、矫形手术、泌尿外科手术、妇科手术、整形手术、美容或重建手术。这些类型的手术可能与局部缺血、心血管疾病、移植或插入支架和移植物或创伤不相关。
[0012]在本发明的一个实施方案中，作为前列环素或其类似物的化合物选自PGI2、PGX、前列环素(prostacyclin)(依前列醇(epoprostenol))或其变体、贝前列腺素钠(beraprost sodium)、依前列醇钠、伊洛前列素(iloprost)、与波生坦(bosentan)组合的伊洛前列素、与柠檬酸西地那 非(sildenafil citrate)组合的伊洛前列素、曲罗尼尔(treprostinil)、PEG化曲罗尼尔、曲罗尼尔二乙醇胺、曲罗尼尔钠或其衍生物，并且优选选自依前列醇或伊洛前列素或其衍生物。
[0013]在本发明的一个实施方案中，前列环素或其类似物以0.5ng/kg/分钟至4.0ng/kg/分钟范围内的剂量施用。
[0014]在本发明的另一个实施方案中，前列环素或其类似物通过肠胃外施用法并且优选地通过连续静脉内施用法施用。
[0015]在本发明的又一个实施方案中，前列环素或其类似物在时长为15分钟至72小时，优选60至120分钟的治疗期中使用。
[0016]在本发明的又一个实施方案中，前列环素或其类似物在时长为15分钟至360分钟，优选地60至120分钟的治疗期中使用。
[0017]在另一个实施方案中，其中施用本发明化合物的治疗期包括术中治疗期和为72小时的术后期。
[0018]在本发明的一个实施方案中，前列环素或其类似物用于下述治疗方法中，所述治疗方法降低或减少身体样品中一种或多种生物标记水平增加的风险，所述标记优选选自多配体聚糖-1、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1和透明质酸。
[0019]在本发明的一个实施方案中，前列环素或其类似物用于下述治疗方法中，所述治疗方法降低或减少身体样品中一种或多种生物标记水平增加的风险，所述生物标记选自肾上腺素(adrenaline)、去甲肾上腺素(noradrenaline)、ICAM_1、E_选择素、可溶性fms样酪氨酸激酶-1 (也称作sFlt-Ι或sVEGFRl)、sVE_钙黏着蛋白、血管生成素I (Ang-1)、血管生成素2 (Ang-2)、可溶性凝血调节蛋白(sTM)、可溶性内皮蛋白C受体(sEPCR)、蛋白C(PC)、活化的蛋白C(APC)、抗凝血酶III (AT)(抗凝血酶III)、组织因子途径抑制剂(TFPI)、血管性血友病因子(vWF)、组织型纤维蛋白溶酶原激活物(tPA)、因子XII1、组蛋白复合的DNA片段、高迁移率族蛋白BI (HMGBl)、d- 二聚体、IL-6、sCD40L和sC5B9。
[0020]在本发明的一个实施方案中，所述治疗降低一个或多个以下因素或减小一个或多个以下因素的风险:
[0021]a.对围术期和/或术后施用流体的需要或围术和/或术后施用的体积，
[0022]b.与术前相比术后12小时、24小时、48小时和72小时的增重，
[0023]c.术后腹腔间隔室综合征的发生率，
[0024]d.对支持疗法(supportive therapy)的需要，如重症监护疗法，如升压支持(pressor support)(药物如去甲肾上腺素、多巴酹丁胺)、通气支持(ventilatorysupport)、透析和败血并发症治疗，
[0025]e.出现选自中枢神经系统、肺、心脏、胃肠系统、肾、肝脏和血液系统内器官衰竭的单/多器官衰竭，[0026]f.凝血病。
[0027]在本发明的一个实施方案中，在治疗期间或之后在高岭土活化的柠檬酸化血液样品中所测量的凝血弹性描记值处于以下范围内:a)R在3.0至8.0分钟之间，《角度在55°和78°之间，c)MA在51mm至69mm之间。
[0028]在本发明的一个实施方案中，用前列环素或其类似物的治疗导致不连续或最少地影响止血系统，如血小板聚集(例如通过电阻抗凝集测定法测量)或血液凝集(例如通过凝血弹性描记法(TEG)所测量)的显著抑制。
[0029]在本发明的另一个实施方案中，该治疗对微循环具有不连续或最小的血管舒张作用。
[0030]在本发明的另一个实施方案中，使用前列环素或其类似物的治疗导致在治疗期间或之后通过多板电阻抗凝集测定法(multiplate electrical impedance aggregometry)测量的聚集单位处于40至200范围内。
[0031]本发明还提供了用于治疗或预防毛细血管渗漏的药物组合物，其包含前列环素或其类似物。
[0032]在本发明的一个实施方案中，本发明定义的所述药物组合物介导对内皮细胞(包括糖萼)的保护。
[0033]在本发明的另一个实施方案中，本发明定义的所述药物组合物介导对内皮糖萼的保护。
[0034]在本发明的一个实施方案中，药物组合物可以按0.375 μ g至750 μ g的剂量包含前列环素或其类似物，或可以包含剂量适用于15分钟至360分钟治疗期(即适用于术中施用)的前列环素或其类似物。
[0035]在本发明的一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种第二活性成分，例如，至少一种第二活性成分是肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂，或例如，至少一种第二活性成分是抗凝血酶III (AT)、氢化可的松、糖皮质激素、N-乙酰半胱氨酸或白蛋白。
[0036]本发明还提供用于治疗或预防毛细血管渗漏的试剂盒，其包含本发明定义的前列环素或其类似物或本发明的药物组合物。[0037]在本发明的一个实施方案中，本发明定义的试剂盒用于下述方法中，在所述方法中本发明定义的前列环素或其类似物介导对内皮细胞(包括糖萼)的保护。
[0038]用于治疗或预防毛细血管渗漏的方法也是本发明的方面。此类方法包括这样的步骤，其中将本文发明定义的前列环素或其类似物或本发明定义的药物组合物以术中和/或术后方式单独、依次或同时施用至个体。
[0039]在本发明的一个实施方案中，所述前列环素或其类似物的施用介导对内皮细胞(包括糖萼)并且尤其对内皮糖萼本身的保护。
[0040]在本发明的一个实施方案中，治疗方法还包括其中将一种或多种第二活性成分单独、依次或同时施用至个体的步骤。
[0041]附图简述
[0042]图1:使用凝血弹性描记法(TEG)记录止血活性:通常报道4种参数:R(反应时间)指从将血液置于杯中时至血块开始形成时的时延；角度(Angle)代表血凝强度的进行性增加；最大幅度(MA)反映最大血凝强度；裂解(Ly30)反映血块溶解。该图显示采用在健康人中输注佛罗兰(前列环素类似物)后60分钟和120分钟所获得的样品的基线或正常TEG 值。
[0043]图2:多板全血凝集测定法是一项血小板功能试验(Multiplate?，Dynabyte
Medical，慕尼黑，德国)。这个试验是基于多电极血小板凝集测定法(MEA)，该测定法测量用选择性血小板激动剂如凝血酶激活肽(TRAP)、ADP、ASPI和胶原蛋白刺激后全血(WB)中的血小板聚集。因血小板结合到Multiplate传感器上所致的阻抗增加被转化成任意的聚集单位(AU)并且对时间作图。Multiplate因而可以分析本发明定义的治疗的影响。该图显示采用在健康人中输注佛罗兰(前列环素类似物)后60分钟和120分钟所获得的样品在选定时间点的基线多板AU值。
[0044]图3:A:在健康个体中施用前列环素期间和之后凝血调节蛋白随时间推移的水平。B:在健康个体中施用前列环素期间和之后蛋白C随时间推移的水平。
[0045]图4:A:B:在健康个体中施用前列环素期间和之后PA1-1随时间推移的水平。B:在健康个体中施用前列环素期间和之后抗凝血酶随时间推移的水平。
[0046]图5:A:B:在健康个体中施用前列环素期间和之后组蛋白复合的DNA随时间推移的水平。B:在健康个体中施用前列环素期间和之后HMGBl随时间推移的水平。
[0047]图6:A:B:在健康个体中施用前列环素期间和之后多配体聚糖-1随时间推移的水平。B:在健康个体中施用前列环素期间和之后TFPI随时间推移的水平。
[0048]定义
[0049]术语“抗聚集”和“抗血栓”可互换使用，指具有降低血小板在血块形成过程中相互作用进而形成血栓的能力的化合物的作用。
[0050]术语“凝血病”(也称作凝血障碍和出血障碍)是身体的凝集和血块形成机制中的任何缺陷，所述缺陷造成凝集太慢(低凝集性)或太快(高凝集性)的倾向。在一些情况下,凝血病可同时伴有出血倾向增加和血栓形成风险增加。
[0051]术语“危重(critically ill) ”，本文又称作急性病，意在包括促使患者需要重症监护疗法的任何状况。重症监护疗法可以包括但不限于诱导稳态、通气(例如，机械通气)、血液透析、血管加压剂支持(vasopressor support)、流体支持(fluid support)、肠胃外营养、施用红细胞浓缩物、新鲜冷冻血浆、血小板浓缩物、全血、全身性抗生素和/或抗病毒和/或抗真菌和/或抗原虫疗法、粒细胞输注、T细胞输注、干细胞输注、抗凝血药疗法，包括但不限于施用活化的蛋白C、其类似物或片段和/或抗凝血酶和/或组织因子途径抑制剂(TFPI)(和/或肝素(包括低分子量肝素)和/或凝血酶抑制剂、施用皮质类固醇、严密控制血糖。 [0052]本文中提到的术语“糖萼”指健康个体中覆盖内皮细胞的富糖层。糖萼包含可以是可溶的或与内皮细胞膜连接的蛋白聚糖。
[0053]本文中提到的术语“糖胺聚糖”指由重复二糖单元组成的长的不分支多糖。该重复单元由与己糖胺(含有氮的六碳糖)如N-乙酰葡糖胺或N-乙酰半乳糖胺连接的己糖(六碳糖)或己糖醛酸组成。GAG由于二糖和硫酸化位点的变化而具有高电荷密度并显示出显著的多样性。除肝素和硫酸乙酰肝素之外，GAG可以由硫酸软骨素或硫酸皮肤素、硫酸角质素或透明质酸组成。糖胺聚糖的同义词是GAG和粘多糖。
[0054]如本文中提到的术语“磷脂酰肌醇蛋白聚糖”指硫酸乙酰肝素蛋白聚糖的GPC家族，所述硫酸乙酰肝素蛋白聚糖借助与糖基磷脂酰肌醇(GPI)的共价键锚定至细胞表面。6个脊椎动物磷脂酰肌醇蛋白聚糖家族成员的氨基酸序列同一性为17%至63%。硫酸乙酰肝素糖胺聚糖链与靠近GPI锚定物和细胞膜的该蛋白质的C端部分连接。
[0055]本文中提到的术语“透明质酸”(也称作透明质酸或透明质酸盐)是一种阴离子、非硫酸化的糖胺聚糖，其是本身借助交替的β_1，4和β_1，3糖苷键连接的由D-葡糖醛酸和D-N-乙酰葡糖胺组成的二糖的聚合物。透明质酸长度可以是25000个二糖重复，并且透明质酸聚合物可以具有多种尺寸，所述尺寸在体内一般处于5000至20000000Da范围内。尽管它在胞外基质中丰富，但是透明质酸也有助于组织动力学，细胞的运动和增殖，并且参与多种细胞表面受体相互作用。
[0056]本文所用的术语“低凝集性”反映通过TEG评价，与正常参考相比较慢的起始期(R增加)、和/或减小的凝血酶骤增(角度减少)，和/或减小的血凝强度(MA减小)。
[0057]本文所用的术语“高凝集性”反映通过TEG评价，与正常参考相比在起始期中增加的凝血活性(R减少)，和/或增加的凝血酶骤增(角度增加)，和/或增加的血凝强度(MA增加)。
[0058]术语“血容量过低”(又称血容量不足)是血液容积下降的状态；更具体地是血浆容积下降。它因此是容积缩减(或血液容积损失)的血管内因素。
[0059]术语“多器官衰竭”(或M0F)是需要医学介入治疗以实现稳态的急性病患者中改变的器官功能；如本文所用的MOF包括TAMOF。MOF也称作多个器官功能障碍综合征(MODS)。
[0060]术语“前列环素”指作为类花生酸家族成员的脂质分子前列环素(PGI2)。本发明所用的该定义还包括前列环素类似物，或对前列环素受体具有亲和力并能够介导与前列环素相似的功能的或前列环素受体激动剂。
[0061]“前列环素类似物”指可以启动前列环素特征性的生理或药理反应的药物。本发明的前列环素类似物包括但不限于对前列环素受体具有亲和力并且能够以类似于前列环素的方式激活前列环素受体反应的化合物。
[0062]术语“保护”指减少、缓解、减轻或减弱内皮和糖萼的降解，内皮和/或糖萼本身；延迟内皮细胞损伤进展、糖萼降解；增加糖萼和糖萼组分的产生，和/或减少糖萼降解风险或预防糖萼降解。术语糖萼的“脱落(shedding)”在本文中称作糖萼的降解。
[0063]术语“蛋白聚糖”指重度糖基化的蛋白质。基本蛋白聚糖单元由蛋白质连同一个或多个共价连接的糖胺聚糖(GAG)链组成。结合点是经四糖桥与糖胺聚糖连接的丝氨酸残基。这些链是因存在硫酸肝素基团和糖醛酸基团而在生理条件下带负电荷的长的线型糖聚合物。蛋白聚糖与其他蛋白聚糖、与透明质酸和与纤维状基质蛋白质(如胶原蛋白)形成巨大的复合物。它还参与结合阳离子(如钠、钾和钙)和水；并且还调节分子穿过基质的运动。
[0064]“受体”指在细胞内或上特异性识别并结合化合物的分子或聚合物结构，其中所述化合物作为分子信使(神经递质、激素、淋巴因子、凝集素、药物等)起作用。
[0065]本文所用的“再灌注损伤”指在一段时间的局部缺血之后血液供应返回组织时对该组织造成的损伤。血液中缺少氧和养分导致这样的状况，其中循环的恢复通过诱导氧化应激导致炎症和氧化性损伤，而不是正常功能的恢复。
[0066]如本文所用，术语“盐”指与无机酸或有机酸和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，优选碱式盐。尽管可药用盐是优选的，尤其当使用本发明的前列环素或其类似物作为药品时，但是可使用其他盐，例如，在处理这些前列环素类似物时，或非药物类型的用途时。可以通过认可的现有技术制备这些前列环素类似物的盐。此类可药用盐的例子包括但不限于，无机酸和有机酸加成盐，分别如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐和乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、异硫氰酸盐、乙酸茶碱、水杨酸盐等。低级烷基季铵盐等也是适合的。
[0067]术语“多配体聚糖I”指由人SDCl基因或类似于SDCl基因的基因编码的蛋白质。由全长转录物和较短转 录物变体编码的蛋白质也处于本发明的多配体聚糖I的含义内。该蛋白质是跨膜(类型I)硫酸乙酰肝素蛋白聚糖并且是包括多配体聚糖I至4的多配体聚糖蛋白聚糖家族的成员。多配体聚糖-1蛋白作为整合型膜蛋白发挥作用，并且参与细胞增殖、细胞移行，通过其针对胞外基质蛋白的受体参与细胞-基质相互作用。
[0068]本文所用的术语“血小板减少症相关的多器官衰竭”(TAM0F)反映影响危重患者的任何病状，所述病状与继发于血小板病理性消耗的多器官衰竭的形成相关，所述血小板病理性消耗因血栓性微血管病或继发于弥漫性血管内凝血而导致微循环中的血栓形成，或与血小板计数和/或功能下降相关的任何其他病状。
[0069]本文所用的“创伤”意指由突然物理损伤产生，如因意外事故、损伤或冲击产生的任何身体伤害或打击。
[0070]本文所用的术语“治疗”指出于对抗病状、疾病或病症的目的，对患者进行管理和护理。该术语意在包括针对患者患有的给定病状的全方位的治疗，如施用前列环素或其类似物以缓解、减轻或减弱症状或并发症；延迟病状、疾病或病症的进展；治愈或消除病状、疾病或病症；和/或降低病状、疾病或病症的风险或预防该病状、疾病或病症，包括预防该疾病的复发，其中“预防”或“防止”理解为指出于阻止病状、疾病或病症发展/形成的目的对患者进行管理和护理，并且包括施用药物组合物以防止症状或并发症的发作。待治疗的个体优选哺乳动物，尤其是人类。然而，本发明的范围内还包括治疗动物，如牛、鸡、火鸡、鸵鸟、鸸鹋、鸭、马、驴、骤、猪、绵羊、山玲羊、水牛、羊骑、猫、狮、虎、犬、熊、豚鼠、仓鼠、栗鼠、貂、雪貂、啮齿类、鹦鹉、长尾鹦鹉、孔雀、海豹、海狮、虎鲸、猴、黑猩猩、狒狒、红毛猩猩、大猩猩、爬行类和其他动物及家畜动物。本发明的待治疗个体可以为各个年龄，并且可以是雌性和雄性。
[0071]本文所用的术语“单位剂量形式”指适合作为单位剂量用于人和动物受试者的物理分立单元，每个单位含有预定量的单独或与其他药物组合的前列环素或其类似物，所述的预定量经计算与可药用稀释剂、载体或溶媒结合时足以产生期望作用。本发明的单位剂量形式的规格取决于所采用的前列环素或其类似物的具体化合物和待实现的作用，以及宿主中每种化合物的药物动力学。
[0072]发明详述
[0073]血管内皮及其糖萼
[0074]内皮细胞是衬于整个循环系统(从心脏至最小毛细血管)的血管内侧表面的薄层细胞。内皮具有许多功能，其中之一是减少血液流动的紊流，从而更快地泵送流体。内皮的其他功能有在组织和血液之间交换溶质(solute)和调节炎症反应和血凝。
[0075]在健康个体中，血管内皮细胞衬有称作糖萼的富糖层。血管糖萼通过几种“骨架”分子与内皮连接，所述骨架分子主要是蛋白聚糖和糖蛋白。这些分子形成其中掺入(血浆来源或内皮来源的)可溶性分子的网络。在最靠近血管管腔的一侧，糖萼由以直接方式或借助可溶性蛋白聚糖和/或糖胺聚糖彼此连接的可溶性血浆组分形成。不能静态地看待结合膜的蛋白聚糖、糖蛋白和糖胺聚糖网状物的组成和结合的血浆蛋白和可溶性糖胺聚糖的组成。在这层可溶性组分和流动血液 之间存在动态平衡，其持续影响糖萼的组成和厚度。除与流动着的血液平衡之外，糖萼还遭受酶促或剪切诱导的脱落。糖萼任何组分的酶促移除显著影响糖萼特性，这说明了整体考虑全部糖萼组分的协同相互作用的重要性。
[0076]蛋白聚糖充当糖萼的“骨架”分子。它们由与一条或多条糖胺聚糖链连接的核心蛋白组成。多配体聚糖(包括多配体聚糖1-4)和磷脂酰肌醇蛋白聚糖(包括GPC1-GPC6)的核心蛋白基团通过跨膜结构域(多配体聚糖)或糖基磷脂酰肌醇锚定物(磷脂酰肌醇蛋白聚糖)与细胞膜牢固连接。多配体聚糖-1(CD138)是内皮糖萼中最普遍类型的多配体聚糖。多配体聚糖作为完整的膜蛋白发挥作用并且参与细胞增殖、细胞移行，通过其针对胞外基质蛋白的受体参与细胞-基质相互作用。在大小、连接的糖胺聚糖链的数目和是否与内皮细胞膜结合方面，蛋白聚糖核心蛋白之间的变化引人注目。糖胺聚糖链一般是硫酸乙酰肝素和硫酸软骨素。其他蛋白聚糖，如mimecan、基底膜蛋白聚糖(perlecan)和双糖链蛋白聚糖，在装配和糖胺聚糖链修饰之后分泌。这导致产生可溶性蛋白聚糖，所述可溶性蛋白聚糖存在于糖萼中或扩散入血流中。
[0077]除上文提到的蛋白聚糖之外，糖萼还包含糖。糖萼的主要组分是透明质酸，一种阴离子型未硫酸化的糖胺聚糖，其经常作为范围从5000至二百万道尔顿的长聚合物存在。透明质酸有助于组织流体动力学、细胞的运动和增殖，并且通过主要受体CD44和RHAMM参与众多细胞表面受体相互作用。
[0078]内皮糖萼的其他组分是多种表面黏附分子，如L-选择素、E-选择素和P-选择素、β 2-整联蛋白、ICAM-1、ICAM-2和VCAM-1。与糖萼的厚度相比，这些组分通常短并因此在健康个体中大多被糖萼掩蔽。
[0079]医学病状[0080]糖萼的降解或脱落连同内皮细胞损伤一起导致内皮屏障功能的异常，继而产生毛细血管渗漏，所述毛细血管渗漏导致血液组分异常外溢和流体在血管外间隙中积累(通透性过高)及组织水肿、组织功能障碍，这部分归因于受损的血液流动和局部缺血，可以导致临床状况，如腹腔间隔室综合征、单器官/多器官衰竭或全身性毛细血管渗漏综合征。
[0081]另外，因为糖萼的降解和内皮细胞损伤的导致表面黏附分子暴露，这些分子被暴露用于血小板和白细胞的相互作用和粘附，这可以导致多形核嗜中性粒细胞在组织中移行。
[0082]毛细血管渗漏增加了对重症监护治疗的需要，并且延长了患者在重症监护室中或在医院的住院日(length of stay，LOS)，并且在严重情况下增加死亡率，所述重症监护治疗包括升压支持(使用药物如，例如去甲肾上腺素或多巴酚丁胺)、通气支持、透析、败血并发症治疗和重症监护室(ICU)中一般使用的其他治疗。。 [0083]毛细血管渗漏的风险在患有共病如糖尿病、局部缺血性心脏病、动脉粥样硬化或其他恶性病的老年患者中增加。
[0084]根据本发明，前列环素或其类似物用于毛细血管渗漏的预防和/或治疗。
[0085]在本发明的一个实施方案中，使用前列环素或其类似物的治疗介导对内皮细胞和/或内皮糖萼的保护。
[0086]毛细血管渗漏可以造成腹内高压和腹腔间隔室综合征(ACS)。ACS在种类繁多的接受手术的患者中均增加发病率和死亡率。例如当腹部因组织水肿遭受压力增加(腹内高压)时，发生ACS。渐增的压力减少通向腹部器官的血流量并损害肺、心血管、肾和胃肠道(GD功能，造成多器官功能障碍综合征和死亡。大部分治疗讨论强调紧急手术减压，这涉及打开腹壁和腹前筋膜，以便为腹部脏器物理性地产生更多空间。不能提供紧急手术减压可以导致延长的严重肠系膜局部缺血以及多器官低灌注，它们是与高发病率和死亡率相随的病状。
[0087]早期阶段的医学控制措施具有改善存活和防止发展成全面ACS的效力。它进一步减少ICU和住院时间，并且导致资源利用的降低。
[0088]在本发明的一个实施方案中，本发明定义的治疗保护免遭或防止腹内高压和/或形成腹腔间隔室综合征。
[0089]在一个方面，本发明涉及前列环素及其类似物用于治疗或预防毛细血管渗漏的用途，所述用途可以预防或治疗器官衰竭，其中将器官衰竭定义为需要医学介入治疗以实现稳态的危重患者中改变的器官功能。如本文所用，器官衰竭包括在至少一个器官中，如在至少两个、三个、四个或五个器官中的单器官/多器官衰竭和血小板减少症相关的多器官衰竭。根据本发明，器官衰竭例如选自中枢神经系统、肺、心脏、胃肠系统、肾、肝脏和血液系统内的器官衰竭。毛细血管渗漏综合征(有时称作全身性毛细血管渗漏综合征或Clarkson综合征，本文中缩写为CLS)是以毛细血管的整体高通透性为特征的医学病状，所述整体高通透性导致流体从血液泄漏至间质液，由于灌流受限，这可以导致危险性的低血压、水肿和多器官衰竭。症状包括低血压、血浓缩/血容量过低，无白蛋白尿的低白蛋白血症和全身性水肿。在细胞水平，水肿增加了毛细血管和组织之间的传播距离，因供氧受损导致标记物(如血液乳酸盐)增加，降低PH (作为器官局部缺血和无氧代谢的指示)。
[0090]CLS可以由两个时期描述:[0091]1.毛细血管渗漏期-临床特征是腹痛、恶心、全身性水肿和可以导致心肺衰竭的低血压。急性肾衰竭归咎于因血容量过低和横纹肌溶解所致的急性肾小管坏死。
[0092]2.间质液的召募。经常出现血管内过载，伴发多尿和肺水肿。水肿可以因初始期中大量流体供应而更严重。需要监护患者，以便转向采用利尿药或血液滤过的耗减治疗(depletion treatment)。
[0093]在一项毛细血管渗漏综合征研究中，据报道在57个病例中死亡率是21%。
[0094]在本发明的一个实施方案中，如本文定义的前列环素或其类似物用于毛细血管渗漏综合征的预防和/或治疗。
[0095]内皮损伤和糖萼降解的机制和保护作用的检测
[0096]内皮糖萼可以因酶作用于糖萼的不同组分而变性。这种变性导致糖萼的组分脱落进入血液中。透明质酸由称作透明质酸酶的酶家族降解。在人类中，存在至少7种类型的透明质酸酶样酶，其中几种是肿瘤抑制蛋白。透明质酸的降解产物，低聚糖和极低分子量的透明质酸，显示出促血管生成特性。此外，最近的研究显示透明质酸片段，而不是天然的高分子量透明质酸，可以在组织损伤中诱导巨噬细胞和树突细胞中的炎症反应。透明质酸降解产物经巨噬细胞和树突细胞中的toll样受体2(TLR2)、TLR4或TLR2和TLR4 二者转导其炎性信号。多配体聚糖胞外结构域(extracellular domains, ectodomains)可以因其核心蛋白蛋白酶剪切而完全脱落，从而产生保留其细胞表面前体结合特性的可溶性蛋白聚糖。胞外结构域的脱落减少了表面受体的数目，因此下调信号转导，将膜结合型多配体聚糖I转化成竞争相同配体的可溶性效应子。多配体聚糖和磷脂酰肌醇蛋白聚糖的脱落由佛波醇12-肉豆蘧酸酯13-乙酸酯(PMA)激活蛋白激酶C，和由配体激活凝血酶(G-蛋白偶联的)和EGF(蛋白质酪氨酸激酶)受体加速。促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导途径也通过介导以环境依赖性方式降解蛋白聚糖的几种基质金属蛋白酶如MTl-MMP(MMP-14)和MT3-MMP、MMP7的激活而发挥重要作用。多配体聚糖_1和_4胞外结构域发现于急性皮肤伤口液中，它们在此调节生长因子活性。明显的内皮损伤与脱落成凝血调节蛋白相关，并且因此增加血液中可溶性凝血调节蛋白的水平。
[0097]在本发明的一个实施方案中，使用前列环素或其类似物的治疗减少了糖萼组分的酶促裂解，如，例如降低选自以下一种或多种酶的酶活性:类肝素酶、透明质酸酶、基质金属蛋白酶和从嗜中性粒细胞释放的蛋白酶(如但不限于间质胶原蛋白酶、基质金属蛋白酶8 (MMP-8)、明胶酶B和基质金属蛋白酶9 (MMP-9))。
[0098]也可以通过增加糖萼组分的产生保护糖萼。在本发明的一个实施方案中，如本文中公开的治疗介导糖萼的一种或多种组分的表达和/或分泌增加，例如，但不限于本文中提到的蛋白聚糖或糖的表达和/或分泌增加。
[0099]糖萼和降解的总体状态可以使用本领域已知的多个不同方法测量。这类方法包括本领域中所用的可视化技术，例如显微术如光学显微术、电子显微术、荧光显微术和共聚焦激光扫描显微术。这类可视化技术可以与亲和标记技术如凝集素标记或抗体标记/免疫组织化学组合，所述抗体标记/免疫组织化学使用与糖萼组分如例如硫酸乙酰肝素、多配体聚糖-1或透明质酸结合的抗体。
[0100]用于测量内皮和/或糖萼的总体状态/降解/保护的其他方法可以涉及测量体液如血液、血清或血浆中降解标记的存在或水平。[0101]内皮和糖萼损伤的这类标记包括可溶性凝血调节蛋白、多配体聚糖-1、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1和透明质酸，这些标记可以在内皮细胞损伤和降解以及糖萼或其组分脱落之后在血液中以增加的水平检测到。
[0102]这些标记可以包括对糖萼特异的标记和/或对内皮特异的标记。
[0103]糖萼特异性标记包括但不限于多配体聚糖-1、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1和透明质酸。
[0104]可以使用常规ELISA方法，如来自CellSciences的人多配体聚糖-1CD138ELISA试剂盒检测多配体聚糖-1。透明质酸可以通过使用常规ELISA (USCN，试剂盒编号E90182HU)检测到，磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1可以通过使用常规ELISA(USCN，试剂盒编号E91032HU)检测到。
[0105]在本发明的一个实施方案中，如本文提到的治疗能够防止血浆多配体聚糖-1水平增加至高于正常超过2至5000倍，如高于正常2至5倍，或如高于正常5至20倍，或如高于正常30至50倍，或如高于正常50至100倍，或如高于正常100至200倍，或如高于正常200至400倍，或如高于正常400至1000倍，或如高于正常1000至1500倍，或如高于正常1500至2000倍，或如高于正常2000至2500倍，或如高于正常2500至3000倍，或如高于正常3000至3500倍，或如高于正常3500至4000倍，或如高于正常4000至4500倍，或如高于正常4500至5000倍，或如高于正常超过5000倍。因此，在本发明的一个实施方案中，本文提到的治疗能 够防止血浆多配体聚糖-1水平增加至这样的水平，所述水平超过2ng/ml至600ng/ml,如超过2ng/ml至20ng/ml的范围，例如超过2ng/ml,如超过4.5ng/ml,如超过10ng/ml,如超过15ng/ml,或如超过20ng/ml至100ng/ml的范围，如超过30ng/ml,如超过40ng/ml,如超过50ng/ml,如超过60ng/ml,如超过70ng/ml,如超过80ng/ml,如超过90ng/ml,或如超过IOOng/至200ng/ml的范围，如超过100ng/ml,如超过110ng/ml,如超过120ng/ml,如超过130ng/ml,如超过140ng/ml,如超过150ng/ml,如超过160ng/ml,如超过170ng/ml,如超过180ng/ml,如超过190ng/ml,或如超过200ng/至300ng/ml的范围，如超过200ng/ml,如超过210ng/ml,如超过220ng/ml,如超过230ng/ml,如超过240ng/ml,如超过250ng/ml,如超过260ng/ml,如超过270ng/ml,如超过280ng/ml,如超过290ng/ml,或如超过300ng/至400ng/ml的范围，如超过300ng/ml,如超过310ng/ml,如超过320ng/ml,如超过330ng/ml,如超过340ng/ml,如超过350ng/ml,如超过360ng/ml,如超过370ng/ml,如超过380ng/ml,如超过390ng/ml,或如超过400ng/至500ng/ml的范围，如超过400ng/ml,如超过410ng/ml,如超过420ng/ml,如超过430ng/ml,如超过440ng/ml,如超过450ng/ml,如超过460ng/ml,如超过470ng/ml,如超过480ng/ml,如超过490ng/ml,或如超过500ng/至600ng/ml的范围，如超过500ng/ml,如超过510ng/ml,如超过520ng/ml,如超过530ng/ml,如超过540ng/ml,如超过550ng/ml,如超过560ng/ml,如超过570ng/ml,如超过580ng/ml,如超过590ng/ml,如超过595ng/ml。因此本发明的目的是通过施用本发明的化合物维持多配体聚糖-1水平尽可能接近于正常水平。随之而来，本发明的目的是保持多配体聚糖-1 水平处于 120ng/ml+/-5ng/ml 附近，如 120ng/ml+/-10ng/ml,如 120ng/ml+/_15ng/ml,如 120ng/ml+/-20ng/ml,如 120ng/ml+/-30ng/ml,如 120ng/ml+/-40ng/ml,如 120ng/ml+/_50ng/ml,如 120ng/ml+/_60ng/ml,如 120ng/ml+/_70ng/ml,如 120ng/ml+/-80ng/ml,如 120ng/ml+/-90ng/ml 附近。[0106]在本发明的一个实施方案中，如本文提到的治疗能够防止血浆磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1水平与正常水平相比增加，如高于正常超过2倍，如高于正常超过10倍，如高于正常超过20倍，如高于正常超过30倍，如高于正常超过40倍，如高于正常超过50倍，如高于正常超过60倍，如高于正常超过70倍，如高于正常超过80倍，如高于正常超过90倍，如高于正常超过100倍，如高于正常超过110倍，如高于正常超过120倍，如高于正常超过130倍，如高于正常超过140倍，如高于正常超过150倍。因此，在本发明的一个实施方案中，如本文提到的治疗能够防止血浆磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1水平增加至超过0.10ng/ml，如超过0.20ng/ml,如超过 0.30ng/ml,如超过 0.40ng/ml,如超过 0.50ng/ml,如超过 0.60ng/ml,如超过0.70ng/ml,如超过0.80ng/ml,如超过0.90ng/ml,如超过lng/ml,如超过2ng/ml,如超过5ng/ml,如超过7.5ng/ml,如超过10ng/ml,如超过12.5ng/ml,如超过15ng/ml,如超过20ng/ml。 [0107]也可以通过测量指示内皮细胞活化或内皮损伤的标记(即内皮标记)的水平,监测使用前列环素或其类似物的治疗效果。因此，这种方法可以包括测量体液(如例如血浆、血清和血液)中以下物质的水平:肾上腺素、去甲肾上腺素、ICAM-UE-选择素、可溶性fms样酪氨酸激酶-1 (也称作sFlt-Ι或sVEGFRl)、sVE-钙黏着蛋白、血管生成素I (Ang-1)、血管生成素2(Ang-2)、可溶性凝血调节蛋白(sTM)、可溶性内皮蛋白C受体(sEPCR)、蛋白C(PC)、活化的蛋白C(APC)、抗凝血酶III(AT)(抗凝血酶III)、组织因子途径抑制剂(TFPI)、血管性血友病因子(vWF)、组织型纤维蛋白溶酶原激活物(tPA)、因子XII1、组蛋白复合的DNA片段、高迁移率族蛋白BI (HMGBl)、d_ 二聚体、白介素_6 (IL-6)和末端补体复合物 sC5B9)。
[0108]优选地，内皮标记包括但不限于ICAM-UE-选择素、可溶性fms样酪氨酸激酶-1 (也称作Flt-1或sVEGF Rl)、sVE_钙黏着蛋白、血管生成素2 (Ang-2)、可溶性凝血调节蛋白(sTM)、可溶性内皮蛋白C受体(sEPCR)、蛋白C(PC)、活化的蛋白C(APC)、抗凝血酶III(AT)(抗凝血酶III)、组织因子途径抑制剂(TFPI)、血管性血友病因子(vWF)和组织型纤维蛋白溶酶原激活物(tPA)。更优选地，该标记是E-选择素、可溶性凝血调节蛋白(sTM)、蛋白C(PC)、抗凝血酶III (AT)和(抗凝血酶III)。
[0109]在临床上，预防毛细血管渗漏可以降低一个或多个以下因素或减小一个或多个以下因素的风险:
[0110]a.对围术和/或术后施用流体的需要或围术和/或术后施用的液体体积，
[0111]b.与术前相比术后12小时、24小时和48小时的增重，
[0112]c.术后腹腔间隔室综合征的发生率，
[0113]d.对支持疗法的需要，如重症监护疗法，如但不限于升压支持(药物如去甲肾上腺素、多巴酚丁胺)、通气支持、透析和败血并发症治疗，
[0114]e.出现选自中枢神经系统、肺、心脏、胃肠系统、肾、肝脏和血液系统内器官衰竭的
单/多器官衰竭，和
[0115]f.凝血病(凝集受损，这可以造成低凝集性或高凝集性)。
[0116]在本发明的一个实施方案中，可以通过以下方式监测糖萼和内皮细胞的保护/降解的总体状况:比较在经本文所述治疗的个体中所测量的上文提到的标记或临床因子的测量水平，并且比较所述测量因子与经历相同类型手术、但是未用如本文定义的前列环素或其类似物治疗过的个体中的测量因子。在本发明的另一个实施方案中，可以通过以下方式测量糖萼和内皮细胞的保护/降解的总体状况:比较在如本文定义的治疗之前、治疗期间或治疗之后的个体中所测量的上文提到的标记或临床因子的水平。
[0117]在本发明的一个实施方案中，用前列环素或其类似物治疗导致不连续或最少地影响止血系统，如显著抑制血小板聚集(例如通过电阻抗凝集测定法测量)或血液凝集(例如通过凝血弹性描记法(TEG)测量)。本发明因此提供一种治疗，所述治疗可以预防或治疗手术过程中和术后恢复期的毛细血管渗漏，其中组织愈合借助涉及血小板(凝血细胞)聚集的正常止血而进行。
[0118]粘弹性柠檬酸化全血止血测定法:凝血弹性描记法(TEG)或凝血弹性测定法(ROTEM)
[0119]TEG体外测定法适于测定血小板聚集、凝固活性和血块强度方面的重要参数。监测患者止血的TEG系统方案基于以下前提:止血过程的最终结果是血块。血块的物理特性决定患者是否具有正常止血，或出血或血栓形成风险增加(Salooja等人，2001)。
[0120]TEG分析仪使用转杯中的小份全血样品和通过扭力丝悬浮在血液中的针，监测所述针的运动。为加速血块形成，在向杯中放置针之前，可以将标准化量的凝血活化物(例如高岭土、组织因子)添加至该杯中。仅在纤维蛋白和/或纤维蛋白-血小板结合使杯和针连接在一起后，转杯的扭矩才传输至浸没的针。所述结合的强度和速率影响针运动的幅度，从而推动着针，完全与杯运动相称。因此，TEG技术通过最终血块溶解记录了从血液置于分析仪中直至初步纤维蛋白形成、凝固速率增强和纤维蛋白-血小板通过GPIIb/IIIa结合，血小板与蛋白质凝血级联的相互作用。TEG R参数反映从凝血开始直至第一个纤维蛋白带形成的起始相，反应时间；角度(α)代表血块强度的增加(血块动力学)，其与凝血酶生成相关。最大幅度(MA)参数反映最大血块强度，即血块的最大弹性模量。Ly30表示在达到MA后30分钟溶解的血块的比例，反映纤维蛋白溶解。
[0121]本文中的血块强度、稳定性和变化可以通过TEG (凝血弹性描记法)可度量参数MA计量为相对血块强度的增加，通过TEG可导出参数溶解AUC计量为血块稳定性的增加。最大幅度(MA)参数反映最大血块强度，即血块的最大弹性模量。获得溶解曲线下面积，即获得来自MA的曲线下面积(溶解AUC)，反映纤维蛋白溶解的程度。在过程期间，可以计量血块强度和稳定性两者，或在过程期间仅可以跟踪一种参数，如血块稳定性或血块强度。
[0122]通过TEG在高岭土活化的柠檬酸化全血样品中测量的上文所提参数的正常值是
[0123]a) 3.0至8.0分钟之间的R。
[0124]b)55。和78。之间的角度。
[0125]c) 51mm 至 69mm 之间的 MA。
[0126]TEG系统已经被视为一种特别有用的工具并且已经广泛用于许多手术介入治疗，如肝移植(Kang等人，1985)和心血管手术以及产科、创伤、神经外科期间管理止血，管理深静脉血栓形成，监测并区分血小板GPIIb/IIIa拮抗剂(Di Benedetto, 2003)。
[0127]因此在本发明的一个实施方案中，如通过TEG所测量的，用前列环素或其类似物治疗对止血系统具有最小影响。换而言之，本发明的一个方面是与治疗之前测量的个体的TEG值相比，以治疗之后对所述个体的TEG值具有微小影响或没有影响的方式施用本发明的化合物。[0128]因此，如通过TEG所测量的，对于TEG值处于常范围内的人，在本发明的一个实施方案中，用前列环素或其类似物治疗对止血系统具有最小影响，其中在高岭土活化的柠檬酸化血液样品中的TEG值是:a)在3.0至8.0分钟之间的R，b)在55°和78°之间的角度，和c)在51mm至69mm之间的MA。
[0129]同样地，在本发明的一个实施方案中，如通过多板全血凝集测定法所测量，用前列环素或其类似物治疗对止血系统具有最小影响。
[0130]多板全血凝集测定法是一项血小板功能试验(Multiplate?，Dynabyte Medical,
慕尼黑，德国)。这个试验是基于多电极血小板凝集测定法(MEA)，该测定法测量用选择性血小板激动剂如凝血酶激活肽(TRAP)、腺苷二磷酸盐(ADP)、花生四烯酸(ASPI)和胶原蛋白(COL)刺激之后全血(WB)中的血小板聚集。因血小板结合至Multiplate传感器上所致的阻抗增加被转化成任意的聚集单位(AU)并且对时间作图。聚集可以随后用由单位对时间曲线所确定的AUC*分钟(曲线下面积*分钟)计量。另外，聚集也可以用单位(U) (I单元=IOAU*分钟)表述。Multiplate因而允许分析化合物对血小板聚集的影响。在来自健康人的肝素处理的全血中，AUC的均值和95%置信区间(Cl)的值一般是:[0131]ADP:84AUC* 分钟，47_12195%CI。
[0132]ASP1:96AUC* 分钟，59_13395%CI。
[0133]TRAP:114AUC* 分钟，66_16395%CI。
[0134]或如本系统的生厂商所宣称，AUC的中位值和90%置信区间(Cl)的值一般是:
[0135]ADP:83AUC* 分钟，55-11795%CI。
[0136]ASP1:106AUC* 分钟，79_14195%CI。
[0137]TRAP:121AUC* 分钟，92_15195%CI。
[0138]因此在本发明的一个实施方案中，如通过多板全血凝集测定法所测量的，用前列环素或其类似物的治疗对止血系统具有最小影响，并且在治疗期间或之后获得的全血样品中用ADP、ASPI, TRAP和/或COL刺激之后所测量的聚集单位(AU)处于健康人的范围内。另外，根据本发明，如本文定义的治疗导致对治疗期间或之后获得的全血样品所测量的处于40至200范围内的聚集单位，如在治疗期间或之后处于40至50范围内的聚集单位，如在治疗期间或之后处于50至60范围内的聚集单位,如在治疗期间或之后处于60至70范围内的聚集单位，如在治疗期间或之后处于70至80范围内的聚集单位，如在治疗期间或之后处于80至90范围内的聚集单位，如在治疗期间或之后处于90至100范围内的聚集单位，如在治疗期间或之后处于100至110范围内的聚集单位，如在治疗期间或之后处于110至120范围内的聚集单位，如在治疗期间或之后处于120至130范围内的聚集单位，如在治疗期间或之后处于130至140范围内的聚集单位，如在治疗期间或之后处于140至150范围内的聚集单位，如在治疗期间或之后处于150至160范围内的聚集单位，如在治疗期间或之后处于160至170范围内的聚集单位，如在治疗期间或之后处于170至180范围内的聚集单位，如在治疗期间或之后处于180至190范围内的聚集单位，如在治疗期间或之后处于190至200范围内的聚集单位。
[0139]前列环素和前列环素类似物
[0140]前列环素是花生四烯酸的代谢物，是天然存在的具有强烈舒血管活性和血小板聚集抑制活性的前列腺素，由健康内皮细胞释放。前列环素通过涉及前列环素受体(IP受体)的旁分泌信号传导级联执行其功能，所述前列环素受体是位于血小板和内皮细胞上的G蛋白偶联受体。在通常的临床环境下，用于治疗的前列环素及其类似物具有2种主要药理学作用:(1)肺血管床和全身动脉血管床的直接血管舒张作用，(2)对血小板聚集/血液凝集的抑制作用。
[0141]前列环素及其类似物与内皮前列环素受体的结合可以导致胞质cAMP和蛋白激酶A活化的增高。通过稳定溶酶体和细胞膜以及减少炎症，这可以进一步导致平滑肌松弛和血管舒张，伴随改善的微血管灌注和“细胞保护”(Zardi等人，2005 ；Zardi等人，2007)。
[0142]前列环素及其类似物的抗聚集作用由结合前列环素类似物时前列环素受体(Gas蛋白偶联受体)的活化介导。这种活化向腺苷酰环化酶发出信号以产生cAMP，后者转而激活蛋白激酶A以降低胞内游离钙浓度。cAMP的升高直接抑制血小板活化(分泌和聚集)并且对抗因激动剂如凝血酶、腺苷二磷酸(ADP)、血栓烷A2 (TXA2)、血小板激活因子(PAF)、胶原蛋白和血清素(5-HT)激活血小板所致的胞质钙增加(Bihari等人，1988 ;Schereen等人，1997 ;Xing 等人，2008)。
[0143]本发明的发明人已经令人惊讶地发现，手术期间以低剂量给予的前列环素或其类似物对预防和治疗毛细血管渗漏具有正效应。当手术期间以这类低剂量施用时，前列环素及其类似物对血小板聚集和凝集具有最小影响。
[0144]低剂量的如本文中提到的前列环素或其类似物还能够介导微循环的不连续血管舒张。
[0145]因此在本发明的一个实施方案中，如本文定义的治疗能够保护糖萼，同时使出血最小化，介导 不连续血管舒张并保护细胞膜，例如内皮细胞、内皮细胞的细胞膜以及糖萼。
[0146]根据本发明，将作为前列环素或其类似物的化合物施用至个体，用于毛细血管渗漏的预防或治疗。本发明的这类化合物选自以下组，但不限于此:PGI2、PGX、前列环素(依前列醇)或其变体，如贝前列腺素钠、依前列醇钠、伊洛前列素、与波生坦组合的伊洛前列素、与柠檬酸西地那非组合的伊洛前列素、曲罗尼尔、PEG化曲罗尼尔、曲罗尼尔二乙醇胺和曲罗尼尔钠或其衍生物。作为前列环素类似物的其他化合物是2-{4-[(5，6- 二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰)乙酰胺、{4-[(5，6_ 二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}乙酸、8-[1，4，5-三苯基-1H-咪唑-2-基-氧]辛酸、异卡巴环素(isocarbacyclin)、西卡前列素(cicaprose)、[4-[2_(1，1-二苯基乙基硫烧基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基氧]-乙酸N-甲基_d-葡糖胺、7，8-二氢-5-(2-(1-苯基-1-吡唳-3-基-甲亚胺氧基(methiminoxy))-乙基)-α -萘氧基乙酸、(5-(2- 二苯基甲基氨羧基)_乙基)_ α -萘氧基乙酸、2-[3-[2-(4，5_ 二苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸、[3-[4-(4，5-二苯基-2-噁唑基)-5-噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17[α ]，20-二甲基_[ δ ]6，6 α -6 α -卡巴PGIl 和 15-脱氧-16[ α ]-羟-16[ β ]，20-二甲基_[ S ]6，6 α -6 α -卡巴PGIl以及其盐、水合物、溶剂化物及衍生物。
[0147]前列环素类似物依前列醇钠和伊洛前列素是等效力的并且特别可用于如本文所述的治疗。(这些以商标佛罗兰(Flolan)和Ilomedin销售用于静脉内施用)。在本发明的一个优选实施方案中，前列环素类似物是依前列醇钠或伊洛前列素。
[0148]在另一个优选实施方案中，前列环素类似物具有小于4小时(如曲罗尼尔)、优选地小于I小时(如贝前列腺素(35-40分钟))、更优选地小于1/2小时(如伊洛前列素(20-30分钟))、优选地小于5分钟(如依前列醇(0.5-3分钟))的半衰期。
[0149]丰术
[0150]应当在其中应用所述治疗的手术类型包括因感染、非感染性抗原、炎症、烧伤/腐蚀、器官/组织破坏/变性/损害/破裂、出血、中毒、和/或身体组织/器官内部或身体器官/组织的恶性病所进行的胃肠病学手术、胸手术、泌尿科学或妇科学手术、整形/美容/重建手术和矫形手术，所述身体组织/器官即为肺、心脏、胃、十二指肠、回肠、空肠、结肠、乙状结肠、直肠、肝脏、胰、胆囊、肾、脾、膀胱、子宫、前列腺、髋、膝、背。
[0151]各器官系统范围内的非扩展性手术清单包括: [0152]胃肠病学手术:
[0153]脓肿切开和引流
[0154]肾上腺切除术
[0155]胃窦切除术
[0156]胆襄切除术
[0157]结肠切除术
[0158]结肠造口术
[0159]憩室切除术
[0160]瘘管切开术
[0161]底部切除术
[0162]胃切除术
[0163]胃造口术
[0164]胃十二指肠吻合术
[0165]胃食管返流手术
[0166]半体切除术
[0167]半侧椎板切除术
[0168]肝切除术
[0169]回肠膀胱术
[0170]回肠造口术
[0171]肠梗阻修复
[0172]肠套叠复位
[0173]剖腹术，探查剖腹术
[0174]胰十二指肠切除术(惠普耳手术)
[0175]直肠切除术
[0176]乙状结肠造口术
[0177]小肠和大肠切除术
[0178]括约肌切开术
[0179]脾切除术
[0180]血栓切除术
[0181]输精管切除术
[0182]垂直遮断胃成形术(verticalbanded gastroplasty)[0183]胸手术:
[0184]肺切除术
[0185]全肺切除术
[0186]胸廓切开术
[0187]矫形手术:
[0188]髋臼成形术
[0189]截肢
[0190]关节融合术
[0191]关节成形术
[0192]骨折修复
[0193]髋关节截骨术
[0194]髋关节置换
[0195]髋关节翻修术
[0196]膝关节截骨术
[0197]膝关节置换术
[0198]膝关节翻修术
[0199]盆腔手术
[0200]泌尿科学/妇科学手术:
[0201]膀胱切除术
[0202]子宫切除术
[0203]肾切除术
[0204]前列腺切除术
[0205]幽门成形术
[0206]输尿管乙状结肠吻合术
[0207]整形/美容/重建手术:
[0208]烧伤手术
[0209]尸体解剖
[0210]重建手术
[0211]创伤手术
[0212]在本发明的一个特定实施方案中，如本文所述的治疗在不涉及组织局部缺血或再灌注损伤的显著风险，例如，如不稳定型心绞痛局部缺血或心肌梗死的手术期间使用。
[0213]在本发明的另一个实施方案中，如本文所述的治疗在与心血管疾病或动脉粥样硬化如血管成形术、分流手术、心力衰竭手术或者插入导管、支架或移植物不相关的手术期间使用。
[0214]在本发明的一个实施方案中，如本文所述的治疗在不涉及创伤，如，例如头部损伤、脑外伤或骨骼肌创伤的手术期间使用，即神经外伤不是本发明的目的。
[0215]在本发明的另一个实施方案中，如本文所述的治疗在不涉及明显肺性高血压风险的手术期间 使用。
[0216]在本发明的另一个实施方案中，如本文所述的治疗在不涉及移植的手术期间使用。
[0217]施用和剂暈
[0218]根据本发明，前列环素或其类似物在手术期间施用(围术期施用)。因此，在本发明的一个实施方案中，术前、术中和/或术后施用前列环素或其类似物。
[0219]在本发明的一个优选实施方案中，前列环素或其类似物在手术期间术中施用，所述术中是从在患者中诱导麻醉开始至完成外科手术的最后缝合或签字(stampling)的时间间隔内的任何时间点。 [0220]在本发明的另一个优选实施方案中，前列环素或其类似物在手术期间术中施用和手术之后术后施用，其中所述术中是从患者中诱导麻醉开始至完成外科手术最后缝合或签字的时间间隔内的任何时间点。术后施用可以持续任何时间长度，优选地至少I小时，如2小时、3小时、4小时、6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、84小时或更长时间。优选的是术后施用持续72小时。
[0221]在本发明的另一个实施方案中，在其中对身体进行侵入手术的时间范围期间(如从手术的第一切口至最末切口)的任何时间点术中施用前列环素或其类似物。
[0222]在本发明的又一个实施方案中，在其中对身体进行侵入手术的时间范围期间(如从手术的第一切口至手术之后至少72小时)的任何时间点术中施用前列环素或其类似物。
[0223]在本发明的一个实施方案中，本发明的治疗对应于手术时间长度。因此，根据本发明，治疗以15分钟至360分钟的间隔时间，例如15至60分钟的间隔时间，如15分钟至30分钟，或如30分钟至45分钟，或如45分钟至60分钟，或例如60分钟至120分钟的间隔时间，如60分钟至75分钟，或如75分钟至90分钟，或如90分钟至105分钟，或如105分钟至120分钟，如120分钟至135分钟，或如135分钟至150分钟，或如150分钟至165分钟，或如165分钟至180，或例如180分钟至240分钟的间隔时间，如180分钟至195分钟，或如195分钟至210分钟，或如210分钟至225分钟，或如225分钟至240，或例如240分钟至300分钟的间隔时间，如240分钟至255分钟，或如255分钟至270分钟，或如270分钟至300分钟，或例如300分钟至360分钟的间隔时间，如300分钟至315分钟，或如315分钟至330分钟，或如330分钟至345分钟，或如345分钟至360分钟的时间间隔进行。
[0224]本发明的目的还是术后施用本发明的治疗，因此治疗的施用可以在手术之后持续超过约30分钟，如约I小时，如2小时、如3小时、如4小时、如5小时、如6小时、如8小时、如10小时、如12小时、如14小时、如16小时、如18小时、如20小时、如22小时、如24小时、如26小时、如28小时、如30小时、如32小时、如26小时、如40小时、如44小时、如48小时、如52小时、如56小时、如60小时、如64小时、如68小时、如72小时、如76小时、如80小时、如86小时、如92小时、如100小时。
[0225]所述治疗可以因此在手术期间和之后施用。优选地，治疗在手术期间和手术之后为约72小时施用。
[0226]向受试者施用本发明的前列环素或其类似物和/或组合物，产生前列环素或其类似物的全身浓度。施用方法包括肠内，如口服、舌下、胃或直肠和/或肠胃外施用，即通过静脉内、动脉内、肌内、皮下、鼻内、肺内、直肠内、阴道内或腹内施用。通常优选皮下和静脉内形式的肠胃外施用。可以通过常规技术制备用于这类施用的适宜剂型。前列环素或其类似物也可以通过吸入施用，即，通过鼻内和经口吸入施用。可以通过常规技术制备用于这类施用的适宜剂型，如气溶胶制剂或计量剂量吸入器。
[0227]根据本发明的非常优选的实施方案，前列环素或其类似物通过连续肠胃外输注法、优选通过连续静脉内(1.V.)输注法施用。
[0228]本发明的发明人已经发现低剂量的前列环素或其类似物对治疗或预防毛细血管渗漏具有有益作用。此外，本发明中所用剂量的前列环素或其类似物可以不造成止血系统的显著变化，如血小板聚集的显著抑制。
[0229]在本发明的另一个实施方案中，使用前列环素或其类似物的治疗涉及正常或接近于正常的患者的血流动力学曲线，所述血液动力学曲线通过例如血压监测(其可以通过侵入性插管术监测)，和/或心电描记术(ECG)和/或血液中的氧饱和度来测量。通过手术之前监测患者，确定正常血液动力学曲线的估量。
[0230]在本发明的治疗方法中，前列环素及其类似物按以下剂量施用:0.5ng/kg/分钟至4.0ng/kg/分钟,例如以0.5ng/kg/分钟至1.0ng/kg/分钟之间的区间，如0.5ng/kg/分钟至0.75ng/kg/分钟,或如0.75ng/kg/分钟至1.0ng/kg/分钟,或例如以1.0ng/kg/分钟至3.0ng/kg/分钟之间的区间，如1.0ng/kg/分钟至1.25ng/kg/分钟，或如1.25ng/kg/分钟至1.50ng/kg/分钟，或如1.50ng/kg/分钟至1.75ng/kg/分钟，或如1.75ng/kg/分钟至2.0ng/kg/ 分钟，或如 2.0ng/kg/ 分钟至 2.25ng/kg/ 分钟，或如 2.25ng/kg/ 分钟至 2.5ng/kg/分钟，或如2.5ng/kg/分钟至2.75ng/kg/分钟，或如2.75ng/kg/分钟至3.0ng/kg/分钟，或例如以3.0ng/kg/分钟至4.0ng/kg/分钟之间的区间，如3.0ng/kg/分钟至3.25ng/kg/分钟，或如3.25ng/kg/分钟至3.5ng/kg/分钟，或如3.5ng/kg/分钟至3.75ng/kg/分钟，或如3.75ng/kg/分钟至4.0ng/kg/分钟。
[0231]在另一个具体实施方案中，就能够调节/保护内皮完整性的化合物，尤其前列环素(PGI2)、前列环素(PGX)或其变体，最优选地伊洛前列素或佛罗兰而言，对于肠胃外途径、尤其静脉内、肌内和/或皮下途径，施用的剂量是在术中条件期间与维持约0.5-4.0ng/kg的全身浓度持续一段时间，如持续10分钟、更优选15分钟、更优选30分钟，如60分钟、90分钟或120分钟相对应的单次或重复大丸(bolus)剂量。更优选地，全身浓度是约
0.5-2.0ng/kg持续所述时间段。可以根据在受治疗个体中观察到的反应调节全身浓度，并且可以调节至 0.5ng/kg、l.0ng/kg、1.5ng/kg、2.0ng/kg、2.5ng/kg、3.0ng/kg、3.5ng/kg 或
4.0ng/kg，如通过每隔15分钟左右增加或减少施用的剂量。
[0232]本发明还涉及维持约0.5-4.0ng/kg的全身浓度持续一段时间，所述时间包括术中和术后期，术后持续约12小时、如24小时、如36小时、如48小时、如60小时、如72小时或更长的一段时间。
[0233]虽然在正常情况下已知这些化合物中的一些具有出血方面的副作用，但是已经发现以本文中的低剂量施用时，获得对内皮和/或糖萼的所需作用且没有出血方面的副作用。
[0234]化合物可以通过一次或多次快速浓注(bolus injection)施用，并且因而可以给予所述快速浓注I次、2次或几次，例如，在保持施用的剂量时，可以每隔5分钟，如每隔10分钟、如每隔15分钟、如每隔20分钟、如每隔25分钟、如每隔30分钟、如每隔35分钟、如每隔40分钟、如每隔45分钟、如每隔50分钟、如每隔55分钟、如每隔60分钟、如每隔70分钟、如每隔80分钟、如每隔90分钟、如每隔100分钟、如每隔110分钟、如每隔120分钟或更长时间给予快速浓注。例如，可以从受试者遭受创伤的时间至抵达治疗设施如医院或其他地方，以适宜的时间间距施用大丸剂量。特别涉及的是，使本发明的化合物作为快速浓注剂以前述的任一种频率在术中施用。在又一个实施方案中，特别涉及的是通过以前述任一个给定间距反复施用大丸剂量，将本发明的化合物在手术期间和术后(手术之后为至少72小时)施用。
[0235]因此，本发明的化合物可以作为单次大丸剂量或作为重复剂量施用。
[0236]可以将本发明的化合物配制用于肠胃外施用(例如，通过注射，例如快速浓注或连续输注)并且可以按单元剂量形式在安瓿、预填充注射器、小体积输注液中或在添加防腐剂的多剂量容器中提供。
[0237]正常情况下，该剂量应当能够预防或减轻正在治疗的病状或适应症的严重性或扩散。选自本文中所述范围的确切剂量将取决于环境，如正在治疗的病状、施用方案、前列环素或其类似物是否单独或与另一种治疗药联合施用、前列环素或其类似物的血浆半寿期和受试者的总体健康。
[0238]第二活性成分
[0239]本发明的治疗可以涉及使用第二活性成分以保护糖萼和预防因糖萼降解出现的并发症。
[0240]交感肾上腺系统的调节作用能够介导平衡的止血反应，这可以导致手术相关性出血减少。因此，前列环素或其类似物可以与肾上腺素能受体的一种或多种拮抗剂和/或激动剂一起施用。因此在本发明的一个实施方案中，前列环素或其类似物与α-1(α1)肾上腺素能受体激动剂如甲氧明、甲基去甲肾上腺素、羟甲唑啉和去氧肾上腺素组合施用。
[0241]在本发明的另一个实施方案中，前列环素或其类似物与α-2(α2)肾上腺素能受体激动剂如可乐定(Clonidine)、胍法辛(Guanfacine)、胍那节(Guanabenz)、胍诺沙节(Guanoxabenz)JjlIZFS (Guanethidine)、赛拉嗪(Xylazine)、甲基多巴(Methyldopa)和法度咪定(Fadolmidine)组合施用。
[0242]在本发明的又一个实施方案中，前列环素或其类似物与未确定的α肾上腺素能受体激动剂组合施用，如阿米福林、双甲脒、山莨菪碱、安普乐定、溴莫尼定、西拉唑啉、地托咪定、右美托咪定、肾上腺素、麦角胺、依替福林、吲达尼定、洛非西定、美托咪定、美芬丁胺、间羟胺、甲氧明、米多君、米伐折醇、萘甲唑啉、去甲肾上腺素、去甲苯福林、奥克巴胺、羟甲唑啉、苯丙醇胺、利美尼定、罗米非定、昔内弗林、他利克索和替扎尼定组合施用。
[0243]在本发明的又一个实施方案中，前列环素或其类似物与β_1肾上腺素能受体激动剂如多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、扎莫特罗和肾上腺素组合施用。
[0244]在本发明的又一个实施方案中、前列环素或其类似物与β -肾上腺素能受体激动剂如沙丁胺醇、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、沙美特罗、特布他林、克仑特罗、异他林、吡布特罗、丙卡特罗、利托君和肾上腺素组合施用。
[0245]在本发明的又一个实施方案中、前列环素或其类似物与未确定的β肾上腺素能受体激动剂如阿布他明、苯呋洛尔、溴乙酰烯丙洛尔甲烷、溴沙特罗、西马特罗、西拉唑啉、地诺帕明、多培沙明、依替福林、海索那林、去甲乌药碱、异克舒令、马布特罗、甲氧那明、布酚宁、奥昔非君、普瑞特罗、雷托巴胺、瑞普特罗、利米特罗、曲托喹酚、妥洛特罗、齐帕特罗和净特罗组合施用。[0246]在本发明的又一个实施方案中、将前列环素或其类似物与以下药物组合施用:肾上腺素能受体拮抗剂，如但不限于α-?(α?)肾上腺素能受体拮抗剂，如阿夫唑嗪、阿罗洛尔、卡维地洛、多沙唑嗪、吲哚拉明、拉贝洛尔、莫西赛利、酚苄明、酚妥拉明、哌唑嗪、西洛多新、坦索罗辛、特拉唑嗪、妥拉唑啉、曲马唑嗪，和/或α-2(α 2)肾上腺素能受体拮抗剂，如阿替美唑、西拉唑啉、依法克生、咪唑克生、米安色林、米氮平、萘吡坦、酚苄明、酚妥拉明、萝芙素、司普替林、妥拉唑啉、育亨宾，和/或β-1肾上腺素能受体拮抗剂，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、美托洛尔、奈必洛尔，和/或β_2肾上腺素能受体拮抗剂，如布他沙明、IC1-118，551、和/或非选择性β -阻滞剂如布新洛尔、烯丙洛尔、卡替洛尔、卡维地洛(具有额外的α -阻滞活性)、拉贝洛尔(具有额外的α -阻滞活性)、纳多洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔，和/或β -3肾上腺素能受体拮抗剂，如SR59230A (具有额外的α -阻滞活性)和/或可与前列环素如左西孟旦、氢化可的松和/或精氨酸加压素组合的交感肾上腺系统的其他调节物。
[0247]在本发明的又一个实施方案中，前列环素或其类似物与如Dunser所提到:J IntCare Med2009; 24:293-316的交感肾上腺系统的其他调节物(例如，如左西孟旦、氢化可的松和精氨酸加压素)组合施用。
[0248]在本发明的一个优选实施方案中，第二活性成分是肾上腺素。
[0249]保护糖萼的第二活性成分也可以与前列环素或其类似物组合施用。在本发明的另一个实施方案中，前列环素或其类似物与抗凝血酶III (AT)、氢化可的松、糖皮质激素、N-乙酰半胱氨酸、血浆、丙戊酸盐或白蛋白组合施用。
[0250]药物纟目合物
[0251]本发明涉及用于如本文定义的治疗的药物组合物，其包含前列环素或其类似物和一种或多种可药用载体或赋形 剂。这类可药用的载体或赋形剂以及合适的药物配制方法是本领域熟知的(见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第 18版,Mack PublishingCompany, Easton, Pa(1990)。
[0252]在一个优选实施方案中，将前列环素或其类似物配制成肠胃外的组合物。用于制备肠胃外可施用组合物的这类方法也是本领域技术人员已知或显而易见的并且在例 如 Remington’s Pharmaceutical Sciences,第 18 版,Mack PublishingCompany, Easton, Pa (1990)中更详细地描述。如本文所用，术语“可药用”意指在进行施用的受试者中不造成任何不利作用的载体或赋形剂。
[0253]根据本发明，可以将前列环素或其类似物配制用于肠胃外施用(例如，通过注射，例如快速浓注或连续输注)并且可以以单元剂量形式在安瓿、预填充注射器、小体积输液中或在添加防腐剂的多剂量容器中提供。这些组合物可以采用以下形式，如油质溶媒或含水溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在含水乙二醇中的溶液剂。油质或非水质载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如，橄榄油)和可注射用有机酯(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制用剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，活性成分可以是通过无菌分离的无菌固体或通过从溶液剂中冻干所获得的粉末形式，在使用前以合适溶媒(例如无菌无热原水)配制。
[0254]用于肠胃外施用的组合物包含与可药用载体、优选地含水载体组合的、优选地溶解于其中的前列环素或其类似物。可以使用多种含水载体，如水、缓冲的水、盐水例如0.7%、0.8%、0.9%或1%，甘氨酸如0.2%、0.3%、0.4%或0.5%等。正常情况下，目的在于组合物具有与0.9%w/w氯化钠水溶液相对应的渗透压。另外,如本领域技术人员已知的,根据具体施用途径，可以将PH调节至以pH7.4为中心的合适范围内。可以通过常规的熟知灭菌技术将组合物灭菌。所得到的水溶液可以在无菌条件下包装使用或过滤并且冻干，冻干的制备物在施用之前与无菌水溶液组合。
[0255]所述组合物可以含有接近生理条件所需的可药用辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂、稳定剂、防腐剂、非离子表面活性剂或洗涤剂、抗氧化剂、渗透调节剂等，例如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙等。
[0256]根据本发明，前列环素或其类似物的剂量取决于所治疗的个体的体重和总体状况。因此，在治疗准备中，可能必需调整前列环素或其类似物的浓度。这类调整可能必需紧邻在手术之前进行，并且具有出错的风险。因此根据本发明，所述药物组合物包含这样量的前列环素或其类似物，所述量允许相对安全和便捷地调整前列环素或其类似物的浓度。
[0257]在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物包含用于如本文定义的治疗中的单位剂量的前列环素或其类似物。本发明的单位剂量可以是0.375 μ g至750 μ g，如0.750 yg至 150 μ g,或如 150 μ g 至 225 μ g,或如 225 μ g 至 275 μ g,或如 275 μ g 至 325 μ g,或如325 μ g 至 375 μ g,或如 375 μ g 至 425 μ g,或如 425 μ g 至 475 μ g,或如 475 μ g 至 525 μ g,或如 525 μ g 至 575 μ g,或如 575 μ g 至 625 μ g,或如 625 μ g 至 675 μ g,或如 675 μ g 至 725 μ g,或如725 μ g至750 μ g的剂量。这些剂量在术中施用。
[0258]在本发明的一个实施方案中，将所述药物组合物配制为用于如本文定义的治疗中的单位剂量的前列环素或其类似物。这种量可以根据预期的治疗时长调整，所述预期的治疗时长由手术期时长决定。 常见的手术期时长是15分钟至360分钟，例如15至60分钟的间隔时间，如15分钟至30分钟，或如30分钟至45分钟，或如45分钟至60分钟，或例如60分钟至120分钟的间隔时间，如60分钟至75分钟，或如75分钟至90分钟，或如90分钟至105分钟，或如105分钟至120分钟，如120分钟至135分钟，或如135分钟至150分钟，或如150分钟至165分钟，或如165分钟至180，或例如180分钟至240分钟的间隔时间，如180分钟至195分钟，或如195分钟至210分钟，或如210分钟至225分钟，或如225分钟至240，或例如240分钟至300分钟的间隔时间，如240分钟至255分钟，或如255分钟至270分钟，或如270分钟至300分钟，或例如300分钟至360分钟的间隔时间，如300分钟至315分钟，或如315分钟至330分钟，或如330分钟至345分钟，或如345分钟至360分钟。
[0259]以上在术中施用的剂量可以与术后任意时长的术后施用组合。优选的是术后施用持续72小时。随之而来，在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物包含用于如本文定义的术中和/或术后治疗中的单位剂量的前列环素或其类似物。术后施用的本发明单位剂量可以是约86.5mg至1728mg的剂量，如172.8mg至432.0mg。
[0260]根据本发明，前列环素或其类似物可以与一种或多种第二活性成分组合施用。因此，在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物包含与前列环素或其类似物同时施用的一种或多种第二活性成分。
[0261]试剂盒
[0262]本发明提供用于如本文定义的治疗中的试剂盒。因此根据本发明，所述试剂盒包含如本文定义的用于单独、依次或同时施用的前列环素或其类似物或药物组合物。[0263]根据本发明，前列环素或其类似物的剂量取决于所治疗的个体的体重。在本发明的一个实施方案中，所述试剂盒包含用于如本文定义的治疗中的单位剂量包装的前列环素或其类似物。
[0264]在另一个实施方案中，所述试剂盒包含单位剂量为0.375 μ g至750 μ g，如
0.750 μ g 至 150 μ g,或如 150 μ g 至 225 μ g,或如 225 μ g 至 275 μ g,或如 275 μ g 至 325 μ g,或如 325 μ g 至 375 μ g,或如 375 μ g 至 425 μ g,或如 425 μ g 至 475 μ g,或如 475 μ g 至525 μ g,或如 525 μ g 至 575 μ g,或如 575 μ g 至 625 μ g,或如 625 μ g 至 675 μ g,或如 675 μ g至725 μ g，或如725 μ g至750 μ g的前列环素或其类似物。
[0265]在本发明的一个实施方案中，所述试剂盒包含至少一个单位包装物，所述单位包装物以适于如本文中提到的治疗的量包含前列环素或其类似物。这种量可以根据预期的治疗时长调整，所述预期的治疗时长由手术期时长决定。常见的手术期时长是15分钟至360分钟的间隔时间，例如15至60分钟的间隔时间，如15分钟至30分钟，或如30分钟至45分钟，或如45分钟至60分钟，或例如60分钟至120分钟的间隔时间，如60分钟至75分钟，或如75分钟至90分钟，或如90分钟至105分钟，或如105分钟至120分钟，如120分钟至135分钟，或如135分钟至150分钟，或如150分钟至165分钟，或如165分钟至180，或例如180分钟至240分钟的间隔时间，如180分钟至195分钟，或如195分钟至210分钟，或如210分钟至225分钟，或如225分钟至240，或例如240分钟至300分钟的间隔时间，如240分钟至255分钟，或如255分钟至270分钟，或如270分钟至300分钟，或例如300分钟至360分钟的间隔时间，如300分钟至315分钟，或如315分钟至330分钟，或如330分钟至345分钟，或如345分钟至360分钟。
[0266]在本发明的一个优 选实施方案中，该试剂盒包含如此量的前列环素或其类似物，所述量适于60分钟至120分钟范围内的治疗时长。
[0267]根据本发明，前列环素或其类似物可以与一种或多种第二活性成分组合施用。因此，在本发明的一个实施方案中，所述试剂盒还包含用于单独、依次或同时施用的一种或多种第二活性成分。
[0268]在本发明的一个实施方案中，前列环素或其类似物可以作为一个或多个药物组合物剂量单位包含在所述试剂盒中，所述药物组合物可以容易地溶解以获得用于治疗的适合剂量和/或体积。
[0269]本发明试剂盒还可以包含溶解前列环素、其类似物或药物组合物的含水介质和为施用前列环素或其类似物或组合物所需要的其他手段。
[0270]本发明的试剂盒也可以包含用于如本文定义的治疗中的说明书。
[0271]治疗方法
[0272]本发明涉及在手术期间向个体施用前列环素或其类似物的治疗方法。因此，本发明的方法包括一个或多个步骤，在所述步骤中将前列环素或其类似物在手术期间单独、依次或同时施用至个体。
[0273]根据本发明，前列环素或其类似物可以与一种或多种第二活性成分组合施用。因此，在本发明的一个实施方案中，所述治疗方法包括一个或多个步骤，在所述步骤中将第二活性成分单独、依次或同时施用至个体。实施例
[0274]实施例1
[0275]以下实例显示一种用于测量接受手术的个体中糖萼和内皮的状态的方法。
[0276]本实施例是一项在接受惠普耳手术(胰十二指肠切除术)的患者中进行的双盲临床研究。将该研究包含的患者随机分组并且围术施用剂量为2ng/kg/分钟的佛罗兰(前列环素类似物)或等体积的盐水。
[0277]通过酶联免疫吸附测定(ELISA)测量糖萼的保护:
[0278]抵达时立即在乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸盐、肝素(血浆)和血清管中对血液采样。在不存在或存在最小停滞(〈30秒)的情况下获得血液样品，冰冷却，并且在凝固之后立即以2000g离心10分钟。将血清样品在采样I小时内冷冻并且在_80°C贮存直至分析。
[0279]根据制造商的推荐通过市售免疫测定试剂盒单次测量血浆样品中的糖萼降解的可溶性标记(多配体聚糖-1和磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1、透明质酸)以及炎症、组织及内皮损伤、内皮活化、天然抗凝作用和纤维蛋白溶解的标记。测量多配体聚糖-1和指示糖萼损伤的其他标记(包括磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1、透明质酸)的血浆水平。还测量指示内皮细胞活化和损伤的标记的血浆水平，以便监测因手术产生的并发症的水平，所述标记包括肾上腺素、去甲肾上腺素、ICAM-UE-选择素、可溶性fms样酪氨酸激酶_1 (也称作sFlt_l或sVEGFRl)、sVE-钙黏着蛋白、血管生成素I (Ang-1)、血管生成素2 (Ang-2)、可溶性凝血调节蛋白(sTM)、可溶性内皮蛋白C受体(sEPCR)、蛋白C(PC)、活化的蛋白C(APC)、抗凝血酶III (AT)(抗凝血酶III)、组织因子途径抑制剂(TFPI)、血管性血友病因子(vWF)、组织型纤维蛋白溶酶原激活物(tPA)、因子XII1、组蛋白复合的DNA片段、高迁移率族蛋白BI (HMGBl)、d- 二聚体、IL-6 和 sC5B9。
[0280]其他测量的临床因素:
[0281]术前、术中和术后随访患者。收集以下方面的数据:围术和/或术后施用流体的需求或围术和/或术后施用的流体的体积、在术后12小时、24小时和48小时的增重、腹腔间隔室综合征的发生率和对重症监护疗法的需求，所述需求包括对升压支持(使用药物如去甲肾上腺素和多巴酚丁胺)、通气支持、透析和败血并发症治疗的需求。
[0282]统计学
[0283]使用常规方法进行统计分析。手术期间用前列环素(佛罗兰)治疗的患者与手术期间不用前列环素(佛罗兰)治疗的患者比较。与用盐水治疗的患者相比，用佛罗兰治疗的患者的血浆样品中降低水平的一种或多种标记显示，该治疗可用于预防毛细血管渗漏，其通过保护内皮及其糖萼而介导。
[0284]与接受盐水的患者相比，在用前列环素治疗的患者中以下一项或多项的减少显示该治疗可用于预防毛细血管渗漏:a)手术期间对流体施用的总需求和术后对流体施用的需求，b)术后12小时、24小时和48小时的增重，c)腹腔间隔室综合征的发生率，d)与接受盐水的患者相比，用前列环素治疗的患者中对重症监护疗法的需求，包括对升压支持(使用药物如去甲肾上腺素和多巴酚丁胺)、通气支持、透析和败血并发症治疗的需求。
[0285]实施例H
[0286]证明低剂量的前列环素类似物对健康志愿者中血小板聚集和凝血的最小影响:
[0287]6位健康志愿者以4ng/kg/分钟的剂量静脉内施用佛罗兰(前列环素类似物)2小时。在输注佛罗兰之前，在输注佛罗兰后60分钟和在输注佛罗兰后120分钟获得血液样品，用于全血粘弹性测定法(凝血弹性描记法[TEG])和全血血小板聚集(Multiplate)。
[0288]就TEG测定法而言，按照制造商推荐那样进行所述采样，并且将340 μ I样品与20 μ I CaCl20.2Μ(杯中的终浓度为11.1mM)和高岭土在37°C混合，此后如W02010/075861中所示记录止血活性。 [0289]通过多血小板功能分析仪(MultiPlate?分析仪)分析全血阻抗聚集。使用多种血小板激动剂的分析:ASPI试验(由花生四烯酸活化)、C0L试验(通过胶原蛋白受体由胶原蛋白活化)、TRAP试验(TRAP-6(凝血酶受体激活肽)的活化作用刺激血小板表面上的凝血酶受体)和ADP试验(腺苷5’ - 二磷酸(ADP)的活化通过ADP受体刺激血小板活化)。将300 μ L经调节的样品与300 μ LNaCl (ASPI试验)或NaCl-CaCl2 (C0L试验、TRAP试验、ADP试验)和20 μ LPLT激动剂混合:
[0290]I) TRAP试验:TRAP_6终浓度为32微摩尔/L，
[0291 ] 2) ADP试验:ADP浓度为6.5微摩尔/L，
[0292]3) COL试验:胶原蛋白浓度为3.2微克/mL，
[0293]4)ASPI试验:花生四烯酸浓度(AA)为0.5mmol/L
[0294]MultiPlate连续记录血小板聚集。因血小板结合到Multiplate传感器上所致的阻抗增加被转化成任意的聚集单位(AU)并且对时间作图，如W02010/075861中所显示。
[0295]结果:
[0296]对于所研究的6位志愿者中对任一位所调查的任何参数(R、角度、MA)，比较基线TEG值与输注佛罗兰60-分钟和120分钟后获得的样品时，没有观察到显著差异，见图1。
[0297]类似地，对于所调查的任何激动剂，比较基线Multiplate值与输注佛罗兰60分钟和120分钟后获得的样品，没有观察到显著差异。图2显示所研究的6位志愿者的ADP和TRAP试验的值。
[0298]实施例1II
[0299]佛罗兰输注在健康受试者中的内皮保护作用和抗凝作用
[0300]研究方案
[0301]8位健康志愿者以4ng/kg/分钟的剂量静脉内施用Flolan? (前列环素)2小时。在以下时间点对血液样品分析显示内皮细胞(凝血调节蛋白，ΡΑΙ-l)和糖萼(多配体聚糖-1)活化和/或损伤、细胞坏死(组蛋白复合的DNA片段，HMGB1)和抗凝(蛋白C、抗凝血酶、TFPI)的血浆生物标记:输注之前(O小时)、停止输注(2小时)后立即和在开始输注后4小时、5小时、6小时、8小时和24小时。
[0302]根据制造商的推荐通过市售ELISA试剂盒分析血浆中各个生物标记的浓度。
[0303]将P值小于0.05的配对t_检验视为显著。
[0304]结果
[0305]前列环素在施用的剂量下具有内皮保护作用(一种似乎延长并在停止输注后持续几小时的作用)(图3A)，这种作用由凝血调节蛋白的循环水平明显下降佐证。另外，蛋白C循环水平在停止佛罗兰输注后数小时下降，这表明前列环素增强了蛋白C的激活(导致非激活形式的蛋白C减少)(图3B)。
[0306]另外，PA1-1 ( 一种从活化的内皮脱落的纤维蛋白溶解抑制剂)的循环水平也下降(图4A)，这进一步表明前列环素输注使内皮失活并增强内源性纤维蛋白溶解。最后，抗凝血酶的循环水平也下降(图4B)，这表明较高量的这种酶与内皮糖萼结合，而非处于可溶性形式(图4B)。
[0307]前列环素不显著影响细胞坏死生物标记(组蛋白复合的DNA片段，HMGB1)，尽管在5小时存在HMGBl减少的倾向性(p=0.056)(图5A-B)。前列环素不诱导或影响糖萼脱落(多配体聚糖-1)(图6A)或不影响TFPI的循环水平(图6B)。
[0308]结论
[0309]前列环素施用剂量与健康个体中凝血调节蛋白和蛋白C的同时下降相关的研究结果是前列环素的内皮保护作用的概念验证。从机制上讲，这项研究结果表明，前列环素减少了凝血调节蛋白的内皮释放/脱落(内皮损伤的共认标记)并且因此也增加可以由内皮激活/在内皮处激活的蛋白C的量。活化的蛋白C通过PAR受体对内皮产生细胞保护作用并且高水平的凝血调节蛋白指示严重的内皮细胞损伤并预测在创伤患者中的高死亡率。鉴于此，这项研究结果首次确定了一个重要机制，通过所述机制前列环素可以在具有形成毛细血管渗漏综合征的高风险的接受大手术的患者中改善结果，其中所述毛细血管渗漏综合征继发于内皮调节作用。
[0310]在前列环素输注期间PA1-1随抗凝血酶下降的研究结果进一步表明，通过提高抗凝血酶在内皮糖萼的粘附，前列环素既支持纤维蛋白溶解，又产生内皮保护作用。最后，预期以下研究结果:前列环素不显著影响细胞损伤生物标记组蛋白复合的DNA片段和HMGBl (尽管hHMGBl减少不显著)和糖萼降解生物标记(多配体聚糖-1)，因为这项研究中所包含的健康受试者未遭受组织损伤。
[0311]实施例1V [0312]通过腹部大手术，由凝血弹性描记法和内皮标记测量前列环素对止血的影响。
[0313]简介
[0314]与手术应激相关，毛细血管通透性增加，这导致血浆胶体渗透压下降和进入间质组织的血管内流体损失。患者可随后形成血容量过低和低血压(通过输注晶样体和胶体治疗);这可以导致间质水肿形成增加。正常发挥功能的血管内皮具有在腔侧上膜结合的各种蛋白聚糖和糖蛋白。这个层命名为糖萼。所述层与内皮细胞、血浆蛋白和液体一起的主要功能是通过维持和控制血管通透性作为有力的屏障发挥作用。另外，糖萼防止白细胞和血小板与内皮黏附，从而减少炎症和组织水肿的形成。在全身水平，糖萼使约700-1，OOOml血浆(在70kg健康成人，对应于总血浆量的30%)结合至内皮表面，并且血浆体积的这种不循环部分与循环的血浆体积处于动态平衡。当循环的血浆体积和不循环的血浆之间的平衡被打破，并且与糖萼结合的内皮受到应激影响时，毛细血管通透性增加，这可以导致毛细血管渗漏综合征(CLS)伴以后续形成严重间质水肿。
[0315]前列环素(PGI2)由发挥正常功能的内皮细胞形成并释放，并且PGI2保护内皮完/血管整性并且还有细胞保护性。如今，PGI2用于治疗具有肺性高血压、肺损伤(ARDS)和肢端危象局部缺血的危重患者，以及用作透析用滤器中的抗凝血剂。
[0316]目的
[0317]本研究的目的是阐明在因胰腺癌或肝癌接受手术的患者中连续输注前列环素的药理作用。一项前瞻性、随机分组研究的目的是研究:[0318]I)对内皮功能的影响(主要目的)
[0319]2)对止血的影响
[0320]3)对输血要求的影响
[0321]假设
[0322]该项目的假设是:
[0323]I)与安慰剂组相比，针对前列环素治疗进行随机分组的患者将具有由内皮标记计量的较不明显的内皮功能障碍/损伤。
[0324]2)与安慰剂相比，通过全血分析(凝血弹性描记法-TEG)测量，前列环素的作用将不造成较明显的凝血病。
[0325]3)与安慰剂相比，前列环素的作用将不影响输血需求。
[0326]研究设计
[0327]这是一项前瞻性的随机分组的且以安慰剂为对照的对比性单中心研究。具有两个治疗组:
[0328]A.伊洛前列素( Ilomedin? )-作为静脉内输注从手术开始施用直至完成手术之后6小时。
[0329]B.安慰剂(0.9%盐水)_作为静脉内输注从手术开始施用直至完成手术之后6小时。
[0330]材料
[0331]患者组由患有胰脏癌或肝癌的患者构成,所述患者已经向Rigshospitalet (哥本哈根大学医院)处的KIR-GAS-TRANSPLANT门诊部咨询手术。在I年内，已经计划纳入2x20位患者。可以纳入胜任的成人。
[0332]纳入标准
[0333]1.年满18岁的男性和女性
[0334]2.接受过惠普耳手术或肝脏切除
[0335]3.在已经给予知情同意书之后，愿意参与本研究
[0336]排除标准:
[0337]1.对试验药物过敏
[0338]2.正在接受采用ADP受体抑制剂、肝素(不作为血栓形成预防药)、因子Xa抑制剂、凝血酶抑制剂、维生素K拮抗剂治疗
[0339]3.自身免疫紊乱
[0340]4.在最近6个月内颅内出血
[0341]5.在最近6个月内急性冠心病、心肌梗死
[0342]6.急性或慢性充血性心力衰竭
[0343]7.肝硬化(肝衰竭)
[0344]8.需要透析的肾失能
[0345]9.患者怀孕或正在哺乳(为了排除孕妇，女性必须绝经(自最后一次月经至少12个月)或绝育或对于育龄妇女，妊娠试验阴性)
[0346]10.在最近30天内参与另一项临床研究。
[0347]作用参数[0348]主要作用目标
[0349].手术之前至术后6小时循环型可溶性凝血调节蛋白(sTM)的浓度变化
[0350].手术之前至术后6小时循环型E-选择素的浓度变化
[0351].手术之前至术后6小时作为糖萼降解的量度的多配体聚糖-1的浓度变化
[0352]次要作用目标
[0353].凝血病的程度，在手术完成时由TEG评价
[0354].从手术开始至术后6小时输血的次数
[0355]试验药物
[0356]将伊洛前列素作为浓缩物分散至输注液。1ml溶液含有无菌水中的20 μ g伊洛前列素(作为氨丁三醇盐)，PH约8.3。将伊洛前列素以0.5-2纳克/kg体重/分钟的静脉内剂量施用。在这项研究中，从手术开始直至离开术后病房施用伊洛前列素1.0纳克/kg/分钟，但是最多施用24小时。根据药物信息插页，将剂量溶解于500ml0.9%盐水中。作为安慰剂，使用500ml0.9%氯化钠，施用体积对应于所施用的伊洛前列素的施用体积。
[0357]随机分组
[0358]通过开启其中将患者分别分配至前列环素组和安慰剂组的连续编号的不透明信封，使用1:1随机分组，并且这在不参与治疗患者的人术前准备试验药物的手术当日进行。试验药物的准备由熟练工作人员实施。
[0359]介入治疗
[0360]在每个系列中，给予以下:
[0361]1.从手术开始直至术后6小时连续输注与以下2中体积相同的安慰剂。在中央静脉(CVK)内给予该施用。
[0362]2.从手术开始直至术后6小时连续输注前列环素1.0ng/kg/分钟。在中央静脉(CVK)内给予该施用。
[0363]对于单个患者，该试验在术后6小时完成。通过电子泵系统，将试验药物作为连续输注施用。试验药物的准备和关联必须由针对本研究受训的工作人员实施。试验药物紧邻于手术之前混合并且必须在室温保持，并且这种混合物具有24小时货架期。
[0364]盲知性
[0365]这项研究中无盲知。
[0366]测量
[0367]研究对内皮的影响:
[0368]通过测量从基线直至术后6小时血浆中生物标记的变化，研究了内皮功能障碍/活化和损伤的程度。将在干预之前(在伊洛前列素输注之前)和随后在结束手术时以及术后6小时从A-套管取血液样品，随后分析sTM、可溶性E-选择素和多配体聚糖-1。
[0369]对止血的影响:
[0370]TEG是反映血液凝集能力的全血止血分析。该分析鉴别各种凝血病病因如缺少凝血因子或血小板以及纤维蛋白溶解增加。已经显示与常规凝集分析相比，TEG更好地反映了止血，并鉴别输血需求增加的患者(Johansson等人，2009)。采用TEG，在开始手术之前、在结束手术时和术后6小时研究止血。另外，记录术间和术后6小时输血的次数和类型(SAGM、FFP, TK)，并且还记录术间和术后6小时输注流体的类型(晶样体/胶体)和量。[0371]取得以下血液样品:
[0372]I)在开始手术之前(在启动伊洛前列素/安慰剂输注之前):
[0373]a.9ml EDTA 血浆
[0374]b.4ml柠檬酸化血浆
[0375]c.4ml肝素血浆
[0376]d.4ml 血清
[0377]2)在完成手术时:
[0378]a.9ml EDTA 血浆
[0379]b.4ml柠檬酸化血浆
[0380]c.4ml肝素血浆
[0381]d.4ml 血清
[0382]3)术后6小时:
[0383]a.9ml EDTA 血浆
[0384]b.4ml柠檬酸化血浆
[0385]c.4ml肝素血浆
[0386]d.4ml 血清
[0387]以上分析(ELISA、TEG)均在Rigshospitalet的血库2034的输血医学部的研究实验室中建立、验证和进行。
[0388]统计考虑
[0389]本项目的主要目标是通过可溶性凝血调节蛋白(sTM)计量的内皮功能障碍/损伤。使用5%的显著性水平U)，并且功效(l-β)设定在80%。当采用以上参数计算N时，最小相关性差异(从基线至离开POTA的sTM水平的35%平均值差异[基于Johansson等人，Ann Surg2001和J Trauma2011以及未公开数据的估计)]和估计的均值的35%的标准偏差[基于Johansson等人，Ann Surg2001和J Trauma2011],每个组有17人参与以便获得80%功效。决定纳入2x20位患者。
[0390]副作用、风险和缺点
[0391]前列环素是已经以10倍于本研究剂量的剂量用于治疗肺性高血压多年的熟知物质。在这些剂量中，可以见到如药物信息插页中所述的副作用。已经描述通过以低于2ng/kg/分钟的剂量输注前列环素，出现一些持续1-2小时的自限性高血压发作。未曾描述其他副作用，尤其没有出血倾向性。
[0392]在患者单独的CRF中记录全部副作用，并且全部事件可见于丹麦药品管理局的最终报告。
[0393]参考文献
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[0406]Zardi 等人，Prostaglandins&other Lipid Mediators83 (2007) 1-24
【权利要求】
1.前列环素或其类似物化合物，用于通过术中和/或术后施用预防毛细血管渗漏。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述前列环素或其类似物在术中施用。
3.根据权利要求1-2所述的化合物，其中毛细血管渗漏的预防由对内皮细胞和/或糖萼的保护介导。
4.根据前述权利要求所述的化合物，其中毛细血管渗漏的预防由对糖萼的保护介导。
5.根据前述权利要求所述的化合物，用于在手术中术中和/或术后施用，所述手术选自胃肠手术、胸部手术、矫形手术、泌尿科手术、妇科手术、整形手术、美容手术或重建手术。
6.根据前述权利要求所述的化合物，用于在手术中术中和/或术后施用，所述手术是与局部缺血、心血管疾病、创伤、移植或插入支架和移植体不相关的手术。
7.根据前述权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自PGI2、PGX、前列环素(依前列醇)或其变体、贝前列腺素钠、依前列醇钠、伊洛前列素、与波生坦组合的伊洛前列素、与柠檬酸西地那非组合的伊洛前列素、曲罗尼尔、PEG化曲罗尼尔、曲罗尼尔二乙醇胺、曲罗尼尔钠、2-{4-[(5，6_ 二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰)乙酸胺、{4-[ (5, 6- 二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]丁氧基}乙酸、8_[1，4, 5- 二苯基-1H-咪唑-2-基-氧]辛酸、异卡巴环素、西卡前列素、[4-[2-(1，1-二苯基乙基硫烷基)-乙基]-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基氧]-乙酸N-甲基_d-葡糖胺、7，8-二氢-5-(2-(1-苯基-1-吡啶-3-基-甲亚胺氧基)_乙基)-α-萘氧基乙酸、((5-(2-二苯基甲基氨羧基)_乙基)_α -萘氧基乙酸、2-[3-[2_(4，5- 二苯基_2_噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸、[3-[4 -(4，5_ 二苯基-2-噁唑基)-5-噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17 [ α ]，20- 二甲基-[δ ] 6，6 α -6 α -卡巴 PGII 和 15-脱氧-16 [ α ]-羟-16 [ β ]，20- 二甲基-[δ ]6，6a-6a-卡巴PGI或其衍生物。
8.根据前述权利要求所述的化合物，其中所述化合物是依前列醇或伊洛前列素或其衍生物。
9.根据前述权利要求所述的化合物，用于以0.5ng/kg/分钟至4.0ng/kg/分钟的剂量施用。
10.根据前述权利要求所述的化合物，用于肠胃外施用。
11.根据前述权利要求所述的化合物，用于连续静脉内施用。
12.根据前述权利要求所述的化合物，用于单次大丸施用或重复剂量施用或皮下施用。
13.根据前述权利要求所述的化合物，其中所述术中治疗期时长为15至360分钟。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述治疗期时长为60至120分钟。
15.根据前述权利要求所述的化合物，其中治疗期包括术中治疗期和为72小时的术后期。
16.根据前述权利要求所述的化合物，其中所述治疗降低了身体样品中一种或多种标记的水平增加或减小了身体样品中一种或多种标记的水平增加的风险，所述标记选自多配体聚糖-1、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1和透明质酸。
17.根据前述权利要求所述的化合物，其中所述治疗降低了身体样品中一种或多种标记的水平增加或减小了身体样品中一种或多种标记的水平增加的风险，所述标记选自肾上腺素、去甲肾上腺素、ICAM-UE-选择素、可溶性fms样酪氨酸激酶_1 (sFlt-1)、sVE-钙黏着蛋白、血管生成素I (Angl)、血管生成素2 (Ang-2)、可溶性凝血调节蛋白(sTM)、可溶性内皮蛋白C受体(sEPCR)、蛋白C(PC)、活化的蛋白C(APC)、抗凝血酶III (AT)、组织因子途径抑制剂(TFPI)、血管性血友病因子(vWF)、组织型纤维蛋白溶酶原激活物(tPA)、因子XII1、组蛋白复合的DNA片段、高迁移率族蛋白BI (HMGBl))、d_ 二聚体、IL-6和sC5B9。
18.根据前述权利要求所述的化合物，其中所述治疗降低了一个或多个以下因素或减小了一个或多个以下因素的风险: a)围术和/或术后施用流体的需要，或围术和/或术后施用的体积， b)与术前相比，术后12小时、24小时、48小时和72小时的增重， c)术前腹腔间隔室综合征的发生率， d)对支持疗法如重症监护疗法、升压支持，通气支持、透析和败血并发症治疗的需要， e)出现选自中枢神经系统、肺、心脏、胃肠系统、肾、肝脏和血液系统内器官衰竭的单/多器官衰竭，和 f)凝血病。
19.根据前述权利要求所述的化合物，用于以下治疗:其中治疗期间或之后在高岭土活化的柠檬酸化血液样品中所测量的凝血弹性描记值处于以下范围内:a)在3.0至8.0分钟之间的R，b)在55°和78°之间的角度，和c)在51mm至69mm之间的MA。
20.根据前述权利要求所述的化合物，其中所述治疗对微循环具有不连续或最少的血管舒张作用。
21.根据前述权利要求所述的化合物，用于以下治疗:其中在治疗期间或之后通过多板电阻抗凝集测定法测量的聚集单位处于40至200的范围内。
22.药物组合物，用于治疗或预防毛细血管渗漏，其包含权利要求1至21中所述的化合物。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述化合物介导对内皮细胞和糖萼的保护。
24.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述化合物介导对内皮糖萼的保护。
25.根据权利要求22至24所述的药物组合物，其中以0.375 μ g至750 μ g的单位剂量包含所述化合物。
26.根据权利要求22和25所述的药物组合物，其中以适于15分钟至360分钟的治疗期的剂量包含所述化合物。
27.根据权利要求22至26所述的药物组合物，还包含一种或多种第二活性成分。
28.根据权利要求22至27所述的药物组合物，其中至少一种第二活性成分是肾上腺素能受体的激动剂或拮抗剂。
29.根据权利要求22至28所述的药物组合物，其中至少一种第二活性成分是抗凝血酶III (AT)、氢化可的松、糖皮质激素、N-乙酰半胱氨酸、血浆、丙戊酸盐或白蛋白。
30.试剂盒，用于治疗或预防毛细血管渗漏，其包含权利要求1至21中所述的化合物或权利要求22至29中所述的药物组合物。
31.用于治疗或预防毛细血管渗漏的方法，其包括这样的步骤，其中将权利要求1至22中所述的化合物或权利要求22至29中所述的药物组合物通过单独、依次或同时施用法以术中和/或术后方式施用至个体。
32.根据权利要求31所述的治疗方法，还包括其中将一种或多种第二活性成分单独、依次或同时施用至个体的步骤。
【文档编号】A61K31/557GK103635195SQ201280030181
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2012年3月30日 优先权日:2011年4月19日
【发明者】佩尔·约翰松, 西塞·赖伊·奥斯特洛夫斯基 申请人:丹麦国家医院