含有蜂蜜曲霉蛋白酶的伤口清创组合物和使用其治疗伤口的方法
【专利摘要】含有蛋白水解酶蜂蜜曲霉蛋白酶(Seaprose)的伤口清创组合物及所述组合物在用于伤口的酶促清创的伤口治疗中的用途。
【专利说明】含有蜂蜜曲霉蛋白酶的伤口清创组合物和使用其治疗伤口的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2011年5月12日提交的美国临时申请61/485，503的权益。所引用申请的内容以引用方式并入本申请中。
【技术领域】
[0003]本发明大体上涉及可用于对伤口进行清创和治疗的方法和组合物。更具体来说，本发明涉及包含蜂蜜曲霉蛋白酶(Seaprose)的酶促伤口清创组合物和使用其治疗伤口的方法。
【背景技术】
[0004]伤口愈合是一个复杂的过程，其经常会因伤口区域中存在无法存活的坏死组织而进一步复杂化。伤口中存在焦痂和其它坏死组织可阻碍愈合过程，使伤口变成缓慢愈合伤口或“慢性”伤口。诸如糖尿病性足部溃疡、静脉性腿部溃疡、动脉性腿部溃疡、褥疮性溃疡、淤积性溃疡、皮肤溃疡、烧伤和压力性溃疡的伤口为可在延迟愈合的坏死组织存在下变成慢性伤口的伤口的实例，并且这些伤口可被抑制愈合。
[0005]有效的伤口清洗和清创是早已被认可的获得最佳伤口愈合的先决条件。伤口床(wound bed)中存在坏死组 织是不期望的，因为它可充当细菌生长的储库(reservoir),含有促进伤口部位慢性炎症的升高水平的炎症介质，并且损害伤口修复所必需的细胞迁移。越来越来充分地认识到，清除伤口床的坏死组织是可促进多种伤口类型、特别是烧伤伤口和各种慢性伤口的愈合过程的重要步骤。
[0006]伤口清创有许多不同的方式。4种最常见的清创方法是手术法、自溶法、酶法和机械法。根据伤口类型和患者的状况，这些方法中的每一种都具有其自身的益处和缺点。
[0007]酶促清创是对伤口局部施用酶促清创剂以消化焦痂和其它坏死组织由此促进坏死组织的去除的过程。酶促清创剂是可以快速消化坏死组织而不会损害活细胞从而加速愈合过程的那些酶。使用所述清创剂包括采用众多种微生物材料、植物材料和动物材料，甚至是诸如蛆虫或丽蝇幼虫等物，但更常见的是源于番木瓜树的木瓜蛋白酶、源于动物胰腺的胰蛋白酶和源于细菌溶组织梭菌(Clostridium histolyticum)的胶原酶。几乎在所有这些情形下的机理都被鉴定具有酶促活性。
[0008]脓汁、组织碎片、细菌、渗出物和焦痂的存在会延迟伤口愈合。伤口焦痂的主要成分是蛋白质，例如胶原、纤维蛋白(f ibrin)、弹性蛋白、纤连蛋白和血红蛋白。已经证明，在这些蛋白质中，各种类型的伤口焦痂主要由纤维状蛋白质(fibrous protein)胶原、弹性蛋白和纤维蛋白构成。清创酶的主要目的是清洗伤口中的所有各种坏死组织成分并使浓稠的渗出分泌物变稀薄。当适当地施用到所选患者时，某些蛋白水解酶清洗受感染的蛋白质表面的炎症性渗出物而不会损害活组织，促进局部化脓性、血性和纤维性累积物区域的排放，促进隐藏细菌的释放，由此将它们暴露于抗微生物剂和天然免疫力，并且提升先前受感染伤口的修复速率。这种酶促作用还可具有治疗炎症性皮肤病(例如银屑病和湿疹)的益处。
[0009]含有蛋白水解酶(例如木瓜蛋白酶、胰蛋白酶和胶原酶)的局部软膏和乳膏组合物已被广泛用于酶促伤口清创，特别是用于不适于手术清创的患者群体。含有嗜热菌蛋白酶(美国专利申请2003/0198631)和菠萝蛋白酶(美国专利4，197，291)的组合物也已被公开用于伤口清创。
[0010]市售酶促清创软膏的一个实例含有用于降解伤口中胶原组分的源于细菌的胶原酶。另一种产品含有专门用于消化纤维蛋白碎片的纤维蛋白溶酶。这些产品含有对其底物强效且特异的酶。所述高清创特异性使得对于活组织的伤害较小并且对于患者的刺激较小。然而，由于这些酶具有底物特异性，因此对于不能存活的坏死组织的清创可因慢性伤口的坏死组织中存在各种蛋白质成分而缓慢或不完全。例如，胶原酶非常特异性地消化胶原，但对于其它蛋白质并不是非常有效。同样，纤维蛋白溶酶特异性地用于消化纤维蛋白碎片，但对于其它蛋白质并不是非常有效。
[0011]由于伤口焦痂和其它坏死组织中蛋白质的多样性，因此使用含有非特异性蛋白酶(例如木瓜蛋白酶)的市售组合物进行伤口清创具有良好的临床效果。然而，这些产品中的多数为未经批准的销售(grandfathered) (DESI)药物并且不再市售。
【发明内容】
[0012]本发明大体上涉及含有蛋白水解酶蜂蜜曲霉蛋白酶的伤口清创组合物和用所述组合物对伤口进行酶促清创的伤口治疗方法。用本发明组合物进行治疗或清创的所述伤口可包括坏死组织(例如焦痂)。
[0013]在本发明的一个方面，公开了治疗伤口的方法，所述方法包括对伤口局部施用包含蜂蜜曲霉蛋白酶的组合物，其中所述伤口需要清创。伤口可存在于人的皮肤上(例如可受到损害的皮肤的表皮层和/或真皮层)。伤口可包括坏死组织(例如焦痂)。在另一方面，蜂蜜曲霉蛋白酶的量是蜂蜜曲霉蛋白酶的伤口清创有效量。在一个实施方案中，组合物进一步包含药学上可接受的局部载体。在一个实施方案中，伤口为慢性伤口。在各种实施方案中，慢性伤口为糖尿病性足部溃疡、静脉性腿部溃疡、动脉性腿部溃疡、褥疮性溃疡、淤积性溃疡、皮肤溃疡、烧伤或压力性溃疡。
[0014]在本发明的另一方面，公开了酶促伤口清创方法，所述方法包括对需要清创的伤口局部施用包含清创有效量的蜂蜜曲霉蛋白酶的组合物。同样，伤口可存在于人的皮肤上(例如可受到损害的皮肤的表皮层和/或真皮层)。伤口可包括坏死组织(例如焦痂)。在一个实施方案中，组合物进一步包含药学上可接受的局部载体。在一个实施方案中，伤口为慢性伤口。在各种实施方案中，慢性伤口为糖尿病性足部溃疡、静脉性腿部溃疡、动脉性腿部溃疡、褥疮性溃疡、淤积性溃疡、皮肤溃疡、烧伤或压力性溃疡。伤口可包括坏死组织(例如焦痂)。
[0015]在本发明的又一方面，公开了治疗伤口的方法，所述方法包括将包含蜂蜜曲霉蛋白酶的组合物注射到伤口中，其中所述伤口需要清创。伤口可存在于人的皮肤上(例如可受到损害的皮肤的表皮层和/或真皮层)。伤口可包括坏死组织(例如焦痂)。在另一方面，蜂蜜曲霉蛋白酶的量是蜂蜜曲霉蛋白酶的伤口清创有效量。在一个实施方案中，组合物进一步包含药学上可接受的适于注射的载体。在一个实施方案中，伤口为慢性伤口。在各种实施方案中，慢性伤口为糖尿病性足部溃疡、静脉性腿部溃疡、动脉性腿部溃疡、褥疮性溃疡、淤积性溃疡、皮肤溃疡、烧伤或压力性溃疡。
[0016]在本发明的又一方面，公开了酶促伤口清创方法，所述方法包括将包含清创有效量的蜂蜜曲霉蛋白酶的组合物注射到需要清创的伤口中。伤口可存在于人的皮肤上(例如可受到损害的皮肤的表皮层和/或真皮层)。伤口可包括坏死组织(例如焦痂)。在一个实施方案中，组合物进一步包含药学上可接受的适于注射的载体。在一个实施方案中，伤口为慢性伤口。在各种实施方案中，慢性伤口为糖尿病性足部溃疡、静脉性腿部溃疡、动脉性腿部溃疡、褥疮性溃疡、淤积性溃疡、皮肤溃疡、烧伤或压力性溃疡。
[0017]在本发明的另一方面，公开了用于对伤口进行清创的组合物，所述组合物包含伤口清创有效量的蜂蜜曲霉蛋白酶和药学上可接受的载体，用于局部施用到所述伤口或用于注射到所述伤口中。伤口可存在于人的皮肤上(例如可受到损害的皮肤的表皮层和/或真皮层)。伤口可包括坏死组织(例如焦痂)。
[0018]在一个实施方案中，本发明组合物为无菌的。在一个实施方案中，蜂蜜曲霉蛋白酶在药学上可接受的载体中呈溶解状态。在另一实施方案中，蜂蜜曲霉蛋白酶在药学上可接受的载体中呈分散状态。此外，蜂蜜曲霉蛋白酶可为分离或纯化的蜂蜜曲霉蛋白酶。此外，本发明组合物的伤口清创能力可代替手术去除坏死组织使用。
[0019]除非另外指明，否则本文所表示的百分比值是重量比重量并且是关于总组合物的。
[0020]如本说明书和权利要求书中所使用，词语“包含”(和包含的任何形式)、“具有”(和具有的任何形式)、“包括”(和包括的任何形式)或“含有”(和含有的任何形式)是包括的或开放式的，且不排除额外的、未述及的要素或方法步骤。
[0021]组合物和其使用方`法可“包含”本说明书通篇内所公开的任何成分或步骤，“基本上由其组成”或“由其组成”。关于连接词“基本上由……组成”，在一个非限制性方面，本说明书中所公开的组合物和方法的基本的和新颖的特性包括所述组合物的增强的酶促清创活性。
[0022]根据下文详细描述将明了本发明的其它目标、特征和优点。然而，应当理解，尽管详细描述和具体实施例显示了本发明的具体实施方案，但其仅以举例方式被提供，因为所属领域技术人员根据此详细描述将明了属于本发明精神和范围内的各种变化和修改。
[0023]当术语“有效的”在本说明书和/或权利要求书中使用时，所述术语意指足以实现期望的、预期的或想要的结果。
【专利附图】
【附图说明】
[0024]图1.比较菠萝蛋白酶凝胶、嗜热菌蛋白酶凝胶和蜂蜜曲霉蛋白酶凝胶在24小时时期内在37°C下对猪焦痂的降解的体外研究的结果的图。
[0025]图2.与对照(湿伤口护理)相比用蜂蜜曲霉蛋白酶水凝胶治疗24小时后体内猪伤口的图像。
[0026]图3.与对照(湿伤口护理)相比，比较用蜂蜜曲霉蛋白酶水凝胶对伤口进行清创的体内猪研究的结果的曲线图。【具体实施方式】
[0027]本发明涉及包含蜂蜜曲霉蛋白酶的酶促伤口清创组合物和使用其的伤口治疗和酶促伤口清创的方法。
[0028]A.组合物
[0029]本发明组合物为包含清创有效量的蜂蜜曲霉蛋白酶的用于对伤口进行清创的组合物，并且可进一步包含药学上可接受的载体。本发明组合物可包括蜂蜜曲霉蛋白酶作为唯一成分或者还包括药学上可接受的载体。本发明组合物可进一步包含适于局部或注射施用给伤口的药学活性成分、化妆活性成分和创伤药剂(例如，生长因子)。
[0030]体外研究证明，含有蜂蜜曲霉蛋白酶的组合物在消化焦痂材料(图1)方面比菠萝蛋白酶和嗜热菌蛋白酶的组合物令人惊讶地更为有效。
[0031]1.蜂蜜曲霉蛋白酶
[0032]蜂蜜曲霉蛋白酶是由真菌蜂蜜曲霉(Aspergillus melleus)发酵产生的半碱性蛋白酶并且以粉末形式由日本Amano Enzyme公司以商品名蜂SEAPROSE S?市售。蜂蜜曲霉蛋白酶可通过液体或固体发酵工艺使用所属领域技术人员已知的技术制备。蜂蜜曲霉蛋白酶也被称作 Onoprose、普罗米酶(Promelase)、Promelasum、Jeoase、FLAMINASE?(Prodotti Formenti S.r.1,意大利米兰)和蜂蜜曲霉半碱性蛋白酶。[0033]蜂蜜曲霉蛋白酶中的主要蛋白酶是分子量为约31kDa的半碱性蛋白酶。它还可含有其它酶，例如淀粉酶，其为分解碳水化合物的水解酶。或者，蜂蜜曲霉蛋白酶可通过所属领域技术人员已知的标准技术纯化或分离。蜂蜜曲霉蛋白酶在5到9的最佳pH范围内和低于50°C的最佳温度显示极大稳定性。这些条件适于在伤口中施用酶并且有利于药物配制和制造。
[0034]蜂蜜曲霉蛋白酶先前已被用于多种医学适应症和治疗；然而，其先前还从未被以局部或可注射形式用作伤口清创剂。例如，蜂蜜曲霉蛋白酶已显示具有体外粘液溶解活性(Bragal990)并且通过经口给予蜂蜜曲霉蛋白酶胶囊有效地治疗支气管炎患者(Bragal993)、(Moretti 1993)。蜂蜜曲霉蛋白酶已在动物模型中显示针对许多不同炎性病况具有抗炎活性(Fossati 1991)。蜂蜜曲霉蛋白酶显示,通过经口给予蜂蜜曲霉蛋白酶片剂有效治疗炎性静脉疾病患者(Bracalel996)。蜂蜜曲霉蛋白酶已被用于治疗因胰腺炎所致的腹部疼痛(美国专利7，459，155)。蜂蜜曲霉蛋白酶已被用于通过经口给予蜂蜜曲霉蛋白酶30mg片剂治疗产后手术伤口并发症(Dindellil990)。
[0035]根据本发明，蜂蜜曲霉蛋白酶可在药学上可接受的载体中呈溶解状态和/或分散状态。蜂蜜曲霉蛋白酶还可被包封。它还可以无载体的纯净形式使用。蜂蜜曲霉蛋白酶还可以纯化或分离形式使用。
[0036]蜂蜜曲霉蛋白酶在具有药学上可接受的载体的组合物中的量是有效进行伤口清创的量并且通常可在以下范围内:约0.001%w/w到约10%w/w ;或约0.01%到约9% ;或约
0.1%到约8% ;或约0.1%到约0.9% ;或约0.2%到约0.8% ;或约0.3%到约0.7% ;或约0.4%到约0.6% ;或约0.5% ;或约0.5%到约7% ;或约1%到约6% ;或约1.5%到约5% ;或约0.5%到约1.5% ;或约0.6%到约1.4% ;或约0.7%到约1.3% ;或约0.8%到约1.2% ;或约0.9%到约
1.1%;或约1%。所述量将为可有效清除伤口中的坏死组织的量。
[0037]2.药学上可接受的载体[0038]本发明组合物可包含适于局部递送且与蜂蜜曲霉蛋白酶相容的各种药学上可接受的载体。非限制性实例包括洗剂、乳膏、乳液、软膏、凝胶、糊剂、溶液、气溶胶喷雾剂、气溶胶发泡剂(foam)、非气溶胶喷雾剂、非气溶胶发泡剂、粉末、液体溶液、液体悬浮液、薄膜和薄片。组合物可浸溃用于局部递送的纱布、绷带或其它伤口敷料中。
[0039]本发明组合物可进一步包含适用于局部组合物且与蜂蜜曲霉蛋白酶相容的功能成分。非限制性实例包括吸收剂、抗微生物剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂(包括Tris缓冲液溶液)、增量剂、螯合剂、着色剂、杀生物剂、除臭剂、乳液稳定剂、成膜剂、芳香成分、保湿剂、溶解剂、酶剂、遮光剂、氧化剂、PH调节剂、增塑剂、防腐剂、还原剂、润肤调理剂(emolIientskin conditioning agent)、保湿性皮肤调理剂(humectant skin conditioning agent)、增湿剂、表面活性剂、乳化剂、清洁剂、发泡剂、水溶助剂(hydrotopes)、溶剂、悬浮剂、粘度控制剂(流变改性剂)、增粘剂(增稠剂)和推进剂。本文所述功能成分的清单和专题论文公开于国际化妆品成分词典和手册(The International Cosmetic IngredientDictionary and Handbook) (INCI)(第12版,2008年)中，所述文献以引用方式并入本文中。
[0040]适宜的药学上可接受的局部载体包括如美国专利6，548，556中所公开的无水亲水性伤口清创剂组合物，所述专利以引用方式并入本文中；如美国专利7，785，584中所公开的喷涂局部伤口清创剂组合物，所述专利以引用方式并入本文中；如国际PCT申请PCT/US10/59409中所公开的酶促伤口清创组合物，所述申请以引用方式并入本文中；如美国专利6，479，060中所公开的氢化蓖麻油软膏，所述专利以引用方式并入本文中；如美国专利6，399, 092中所公开的无水亲水性吸收性伤口敷料，所述专利以引用方式并入本文中；和如美国专利5，902，600中所公开的水凝胶伤口敷料，所述专利以引用方式并入本文中。
[0041]本发明组合物还可包含与蜂蜜曲霉蛋白酶相容的适于可注射递送的各种药学上可接受的载体。
[0042]本发明组合物可以适于局部或可注射产品的任何包装配置包装。局部产品的非限制性实例包括瓶、洗剂泵、toddle、管、罐、非气溶胶泵喷雾器、气溶胶容器、注射器、小囊和小袋。所述包装可经配置用于单次应用施用(单剂量)或多次应用施用。可注射产品的非限制性实例包括小瓶、注射器、微针注射器或袋。
[0043]本发明组合物也可为无菌的。它们可通过无菌制造工艺进行灭菌或通过本领域已知的方法在包装后进行灭菌。
[0044]3.制造
[0045]本发明组合物可通过所属领域技术人员已知的针对局部和/或可注射产品的适宜加工方法制造。例如，蜂蜜曲霉蛋白酶可与药学上可接受的载体混合。或者，蜂蜜曲霉蛋白酶可以纯净形式(例如无载体)施用到伤口。
[0046]B.使用方法
[0047]本发明组合物可用于对需要清创的伤口进行清创的治疗方法中。所述方法包括通过局部施用或通过注射对伤口施用包含蜂蜜曲霉蛋白酶的组合物。在局部施用后，伤口可被伤口敷料(例如纱布垫)覆盖。可首先将组合物施用到敷料(例如纱布垫)并且随后施用到伤口表面。施用量取决于伤口的严重程度和类型以及个体的性质。
[0048]可将组合物周期性地(例如每天)施用到伤口。之后可进行治疗方案，包括周期性地更换敷料，在更换之间进行伤口清洗并施用新鲜组合物，直到完成对坏死组织的清除。当完成对坏死组织的清除时，也可中断使用组合物。
[0049]烧伤、急性伤口或慢性伤口可根据本发明方法进行治疗。慢性伤口的非限制性实例包括糖尿病性足部溃疡、静脉性腿部溃疡、动脉性腿部溃疡，褥疮性溃疡、淤积性溃疡、皮肤溃疡、烧伤和压力性溃疡。
[0050]实施例
[0051]包括以下实施例以证明本发明的某些非限制性方面。所属领域技术人员应当了解，以下实施例中所公开的技术代表由 申请人:发现的在本发明的实施中良好地起作用的技术。然而，所属领域技术人员根据本公开内容应当了解，可在不脱离本发明精神和范围的前提下对所公开的具体实施方案作出许多
[0052]改动，并且仍然获得相同或类似的结果。
[0053]实施例1
[0054](示例性配方)
[0055]下表提供含有本发明蜂蜜曲霉蛋白酶的配方的非限制性实施例:
[0056]表1-凝胶*
[0057]
【权利要求】
1.一种对包含坏死组织的伤口进行清创的方法，所述方法包括对所述伤口施用包含蜂蜜曲霉蛋白酶的组合物，其中所述组合物的施用清除所述伤口中的坏死组织。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述坏死组织为焦痂。
3.根据权利要求1-2中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物被局部施用到所述伤口。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物进一步包含药学上可接受的局部载体。
5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的方法，其中所述伤口为慢性伤口。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述慢性伤口为糖尿病性足部溃疡、静脉性腿部溃疡、动脉性腿部溃疡、褥疮性溃疡、淤积性溃疡、皮肤溃疡、烧伤或压力性溃疡。
7.根据权利要求1-6中任一权利 要求所述的方法，其中所述组合物包括以重量计0.1%到2%的蜂蜜曲霉蛋白酶。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述组合物包括以重量计0.5%到1%的蜂蜜曲霉蛋白酶。
9.根据权利要求1-8中任一权利要求所述的方法，其中所述蜂蜜曲霉蛋白酶为分离的或纯化的蜂蜜曲霉蛋白酶。
10.根据权利要求1-9中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物被配制成凝胶、乳膏或软膏。
11.根据权利要求1-10中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物进一步包含甘油聚丙烯酸酯包合物(Clatharate)、甘油、羟乙基纤维素、乳化蜡或矿脂或其任一组合。
12.根据权利要求1-2和5-9中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物被注射到所述伤口中。
13.根据权利要求1-2、5-9和12中任一权利要求所述的方法，其中所述组合物进一步包含药学上可接受的可注射载体。
14.蜂蜜曲霉蛋白酶在制备用于对包含坏死组织的伤口进行清创的组合物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述坏死组织为焦痂。
16.根据权利要求14-15中任一权利要求所述的用途，其中所述组合物进一步包含药学上可接受的局部载体。
17.根据权利要求14-16中任一权利要求所述的用途，其中所述伤口为慢性伤口。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述慢性伤口为糖尿病性足部溃疡、静脉性腿部溃疡、动脉性腿部溃疡、褥疮性溃疡、淤积性溃疡、皮肤溃疡、烧伤或压力性溃疡。
19.根据权利要求14-18中任一权利要求所述的用途，其中所述组合物包括以重量计0.1%到2%的蜂蜜曲霉蛋白酶。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述组合物包括以重量计0.5%到1%的蜂蜜曲霉蛋白酶。
21.根据权利要求14-20中任一权利要求所述的用途，其中所述蜂蜜曲霉蛋白酶为分离的或纯化的蜂蜜曲霉蛋白酶。
22.根据权利要求14-21中任一权利要求所述的用途，其中所述组合物被配制成凝胶、乳膏或软膏。
23.根据权利要求14-22中任一权利要求所述的用途，其中所述组合物进一步包含甘油聚丙烯酸酯包合物、甘油、羟乙基纤维素、乳化蜡或矿脂或其任一组合。
24.根据权利要求14-15和17-21中任一权利要求所述的用途，其中所述组合物进一步包含药学上可接受的可注射载体。
25.一种用于对伤口进行清创的局部组合物，其包含伤口清创有效量的蜂蜜曲霉蛋白酶和药学上可接受的局部载体。
26.根据权利要求25所述的局部组合物，其中所述组合物包括以重量计0.1%到2%的蜂蜜曲霉蛋白酶。
27.根据权利要求26所述的局部组合物，其中所述组合物包括以重量计0.5%到1%的蜂蜜曲霉蛋白酶。
28.根据权利要求25-27中任一权利要求所述的局部组合物，其中所述蜂蜜曲霉蛋白酶为分离的或纯化的蜂蜜曲霉蛋白酶。
29.根据权利要求25-28中任一权利要求所述的局部组合物，其中所述组合物被配制成凝胶、乳膏或软膏。
30.根据权利要求25-29中任一权利要求所述的局部组合物，其中所述组合物为包含矿脂的软膏。
31.根据权利要求25-29中任一权利要求所述的局部组合物，其中所述组合物为包含甘油聚丙烯酸酯包合物的凝胶 。
32.根据权利要求25-29中任一权利要求所述的局部组合物，其中所述组合物为包含羟乙基纤维素的凝胶。
33.根据权利要求25-29中任一权利要求所述的局部组合物，其中所述组合物为包含甘油和乳化蜡的乳膏。
【文档编号】A61K9/00GK103687610SQ201280034373
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年5月11日 优先权日:2011年5月12日
【发明者】磊·石, A·乔瓦诺维奇, D·卡森 申请人:史密夫和内修整形外科股份公司