鼻内较低剂量强度睾酮凝胶制剂及其用于治疗性快感缺失病或性欲减退疾患的应用的制作方法

鼻内较低剂量强度睾酮凝胶制剂及其用于治疗性快感缺失病或性欲减退疾患的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于鼻内施用的较低剂量强度经鼻睾酮凝胶制剂和利用该较低剂量强度经鼻睾酮凝胶制剂治疗患有性快感缺失病和/或性欲减退疾患的雌性对象的治疗方法。
【专利说明】鼻内较低剂量强度睾酮凝胶制剂及其用于治疗性快感缺失病或性欲减退疾患的 应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及较低剂量强度鼻内睾酮凝胶，用于提供鼻内递送睾酮给雌性，和涉及鼻内治疗方法，用于治疗患有性快感缺失病和/或性欲减退疾患(HSDD)的雌性。具体地，本发明涉及改进的方法和较低剂量强度鼻内睾酮凝胶制剂，用于治疗雌性性快感缺失病和/或HSDD。本发明还涉及系统，用于在雌性每个鼻孔内的最佳解剖位置经鼻内分配精确剂量的这样的凝胶，以便有效量的睾酮在最佳解剖位置沉积于每个鼻孔内，从而有效治疗雌性性快感缺失病和/或HSDD。
【背景技术】
[0002]人内源类固醇激素水平的降低常常导致各种不期望的临床症状。例如，男性低睾酮水平(性腺功能减退症)可导致这样的临床症状，包括性无能、缺少性冲动、肌无力和骨质疏松。类似地，在女性中，睾酮和/或雌激素水平的降低可导致女性性疾病，其包括这样的临床症状，诸如缺少性冲动、缺少唤醒或快感、能量水平降低或随着运动迟钝而疲劳、心情平淡或抑郁症、幸福感降低、失眠症、感应性、阴道润滑部分降低和骨质疏松。而且，女性雌激素和/或黄体酮水平的降低——如在绝经期间观察到的——常常导致这样的临床症状，包括潮热、盗汗、阴道萎缩、欲力下降和骨质疏松。
[0003]睾酮曾经被认为是雄性激素，但其也在女性体中被少量合成，主要由卵巢和肾上腺合成。睾酮在女性中的生理功能包括——除了其他的之外——阴毛和腋毛的发展、性欲力；影响骨密度和肌张力、性欲力和总体活力和心理幸福感。闭经前女性中睾酮血浆浓度通常在月经周期期间波动，其中总睾酮血浆浓度一般在约15ng/dL和约65ng/dL之间。然而，在步入绝经的几年中，循环睾酮的水平开始下降，这通常被认为是由于年龄相关的卵巢和肾上腺分泌物减少所致。一般，睾酮缺乏的女性总睾酮水平小于约20-25ng/dL，而卵巢切除女性的睾酮水平小于约10ng/dL。
[0004]在针对18-59岁的1，700个女性的国家健康和社会生活调查中，43%承认某种类型的女性性功能障碍(FSD)。例如，见 Laumann 等:Sexual dysfunction in the UnitedStates:prevalence and predictors;JAMA, 281:537-544(1999)。
[0005]性欲减退疾患(HSDD)—最常见的女性性问题一是以缺乏或没有性幻想和性活动欲望为表征的状况，其导致显著的苦恼或人际关系困难。性功能障碍既不归因于另外的精神疾患也不是由对物质的直接生理效应(即，药物滥用)或一般的医学状况造成的。
[0006]性快感缺失病——第二最常报道的女性性问题——被认为是正常性冲动期之后性欲高潮持续或重现延迟或不存在，导致显著的苦恼或人际关系困难。当女性的性活动不是伴随着优质性欲高潮释放时，性活动会变成麻烦事或任务而不是相互满足、亲密的体验。这也会导致间接减少性趣和/或人际关系困难。
[0007]性欲减退疾患疾病和性快感缺失病影响美国数百万女性。
[0008]性反应是一个复杂而精细调节的过程，其可在育龄周期(产前和产后，围绝经期和闭经后)中的各个时间点被扰乱，这可能是造成所报道的一般健康女性群体中性功能障碍的高普遍性的原因。例如，见Laumann等，同上。
[0009]据假说，睾酮对性功能具有核心和次要作用。手术诱发的绝经后雄激素水平的下降已经支持了这样的假说:即，睾酮水平的减少与性欲降低有关。睾酮一女性体内的初级循环雄激素——是天然产生的类固醇。在女性中，雄激素源于三个来源:肾上腺、卵巢和外围转换。雄激素由卵巢和肾上腺分泌。与绝经期间雌激素的突然下降相反，血清雄激素水平随着女性变老而逐渐降低，这主要是由于肾上腺雄激素前体的产生减少。例如，见 Goldstat 等:Transdermal testosterone therapy improves well-being, mood, andsexual function in pre-menopausal women; Menopause, 10 (5): 39O-398 (2OO3)。如上所述，这可能是由于卵巢和肾上腺功能随着年龄而下降。
[0010]最近在18-75岁女性中的横向研究表明，从育龄早期开始，总的和游离睾酮水平随着年龄明显下降。与自然发生的绝经不同，进行两侧卵巢切除术的女性经历明显的睾酮产量下降，其水平下降多达50%。
[0011]据报道，睾酮在心情、身体组成和骨矿物质密度中发挥作用，并且对性功能具有核心和次要作用。例如，见Davis等:Androgen replacement in women:acommentary;Menopause, J Clin Endocrinol Metab, 84(6):1886-1891 (1999) JPGoldstat等，同上。在周边中，一氧化氮需要睾酮来刺激血管充血，以在性唤醒期间使阴蒂组织充血和阴道润滑。
[0012]最近的研究已经显示，睾酮有效增加遭受HSDD的两侧卵巢切除和子宫切除的女性的性满足事件的数目、提高性欲和减少个人苦恼。
[0013]睾酮的核心作用没有被很好地表征。睾酮刺激涉及刺激和奖赏系统，包括性欲的各种脑结构中多巴胺释放。在大鼠中，发现睾酮在基础状况和性刺激下刺激多巴胺在前下脑丘的中前视区释放。例如，见 Halaris A.:Neurochemical aspects of the sexualresponse cycle; CNS Spectrums, 9:211-216 (2003)。在不同年龄的健康女性中进行的 fMRI研究显示扁桃体活性的睾酮水平依赖性调节，表明雄激素水平的年龄相关性下降促进扁桃体反应性的下降。另外，据报道，`通过鼻内外源睾酮，在较老女性中下降的扁桃体反应性可恢复至年轻女性的水平。例如，见van Wingen等:Testosterone increases amygdalareactivity in middle-aged women to a young adulthood level; Neuropsychopharmacology,Feb:34 (3)539-547(2009)。
[0014]Loesei*在1940年报道了应用雄激素来增强女性的性欲力。Salmon(1942)观察到之前认为自己“僵硬的” 一些年轻的已婚女性在睾酮丙酸盐注射后能够经历“性交满意的显著提高，最终以性欲高潮结束”。在停止注射后几周内作用逐渐消失。例如，见Traish等:Testosterone therapy in women with gynecological and sexual disorders:atriumph of clinical endocrinology froml938to2008;J Sex Med4:609-619 (2009)。在20世纪80年代，在卵巢切除女性中研究了雄激素在维持性功能方面的作用。例如，见Sherwin 等:The role of androgen in the maintenance of sexual functioning inoophorectomized women;Psychosomatic Medicine, 49:397-409(1987)。在 Sherwin 等的研究——对44个女性的进行的三(3)个月前瞻开放性研究——中，报道每月注射雌激素和睾酮提高性欲、性唤醒的比率和幻想数目。在Sherwin等的研究中还报道与对照相比，以雄激素和雌激素治疗的女性的性交和性欲高潮的比率更高。
[0015]在过去20年中，在进行同步雌激素治疗或不进行同步雌激素治疗的情况下，已经通过口服、经皮、舌下或肠胃外(parental)给药途径利用外源睾酮对患有HSDD的闭经后女性进行了 80多个研究，这些研究声称观察到性欲、唤醒、满意性活动频率、快感和反应性在一定程度上有所提高。见，Trai sh等，同上，2009。
[0016]鲜有对低欲力的闭经前女性进行研究。Goldstat等，同上，显然研究了经皮睾酮治疗对出现低欲力的性腺功能正常(eugonadal)、闭经前女性的幸福、心情和性功能的作用。与安慰剂相比时，睾酮治疗导致综合心理健康指数、Sabbatsberg性自评量表和贝克抑郁问卷的综合得分在统计学上显著提高。当平均总睾酮水平在治疗前处于正常范围的低端而在治疗期间处于正常范围的高端时发现这些作用。然而，在Sabbatsberg性欲量表的不同分量上，睾酮治疗对性欲高潮具有明显的作用。该研究表明，尽管大部分之前以睾酮进行的研究已经解决了闭经后女性的性欲下降，但对闭经前女性的总体性幸福和性欲高潮还特别有重要的作用。
[0017]阴翠沙(tatrinsaf是一种睾酮缓释经皮贴剂。阴翠沙g被指示用于治疗接受同步雌激素治疗的两侧卵巢切除的和子宫切除的(手术诱发的绝经)女性的性欲减退疾患(HSDD)。在患有HSDD的闭经后女性中，利用阴翠沙进行的临床研究已经显示性欲和满
意性事件的增加，以轻微雄激素皮肤作用作为主要的安全顾虑。例如，见Shifren等:Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual functionafter oophorectomy ;N Eng N Med，343(10):682-688(2000) ；Braunstein 等:Safetyand efficacy of a testosterone patch for the treatment of hypoacytive sexualdesire disorder in surgically menopausal women:a randomized placebo-controlledtrial ；Arch Intern Med，165(14):1582-1589 (2005) ；Buster 等:Testosterone Patchfor low sexual desire in surgically menopausal women:a randomized trial ；ObstetGynecol，105 (5Ptl):944-952 (2005) ;Simon 等:Testosterone patch increases sexualactivity and desire in surgically menopausal women with hyposactive sexualdesire disorder ；J ClinEndocrinol Metab，90(9)5226-5233(2005) ;Davis 等:Efficacyand safety of a testosterone patch for the treatment of hypoactive sexualdesire disorder in surgically menopausal women:a randomized, placebo-controlledtrial ;Menopause，13 (3):387-396(2006)；和 Shifren 等:Testosterone patch forthe treatment of hypoactive sexual desire disorder in naturally menopausalwomen:results from the INTIMATElstudy ;Menopause，143:770-779(2006)。
[0018]LibiGel是睾酮的凝胶制剂，其应用于女性上臂。据报道，对比基线和安慰剂治疗的个体，用LibiGel进行治疗增加满意性事件的数目。还报道对于闭经前女性，有效剂量的LibiGel产生的睾酮血液水平在正常范围内。例如，Mwww.libigel.0rg。
[0019]Zestra?是植物油和提取物的掺和物，其包括:琉璃苣种子油、月见草油、当归提取物、毛喉鞘蕊花(Coleus Forskohlii)提取物、可可碱、抗氧化剂{抗坏血酸棕榈酸盐(维生素C)、生育酚(维生素E)};和香料(U.S.6，737，084)，其可有益于一些患有性快感缺失病的女性。在女性性欲、唤醒和性满足的度量中，ZutmK已经显示明显的改进。例如，见www.zestra.com。
[0020]ArginMax?是L-精氨酸、人参、银杏、特纳草、钙和铁的混合物。用于女性的ArginMax?是特别针对女性配制的。它含有钙和铁以帮助缓解女性特有的疲劳问题。男性产品中的西洋参已经被特纳草取代，特纳草是一种芳香草本植物，其有助于镇定焦虑和引起轻松的心态。用于女性的ArginMax?提供100%的维生素A、C、E和B复合维生素的RDA。ArginMax?通过改善循环而安全地增强女性性体验。充足的血流量对于女性唤醒、充血和润滑至关重要。例如，见Www1 arginimax.com。
[0021]鉴于美国以及全世界数百万女性遭受HSDD和性快感缺失病的实事，对于可治疗这些疾病的有效医学治疗存在实际而迫切的需要，以便可以提高这些个体的生活质量。解决该迫切需要的这样的治疗的一个治疗目标可能将女性体内的睾酮水平恢复至年轻的成年水平或至少恢复至自然的闭经前状态，以期减轻通常与可能由于睾酮缺乏造成的HSDD和/或性快感缺失病有关的症状。

【发明内容】

[0022]通过新的较低剂量强度经鼻睾酮凝胶和治疗HSDD和/或性快感缺失病的使用方法的发现，本发明克服了与利用可用的疗法治疗性快感缺失病和/或HDDD有关的限制和缺点。具体地，通过新的和改进的较低剂量强度睾酮凝胶制剂——特别针对鼻内施用而设计，以递送治疗有效量的睾酮从而治疗遭受和/或已被诊断患有HSDD和/或性快感缺失病的女性——的发现，本发明克服了用于施用睾酮的当前可用选项的限制和缺点。
[0023]术语“治疗有效量”意为对于用于睾酮替代或补充治疗以治疗女性中的女性性功能障碍(“FSD”)，即，性欲减退疾患(“HSDD”)和/或女性性高潮疾患(“性快感缺失病”)，睾酮的量足以引起治疗或预防作用。
[0024]因此，一般而言，本发明提供新的和改进的、实质上较少刺激的较低剂量强度睾酮凝胶制剂，其用按重量计约0.10%至约1.5%范围之间的睾酮配制，用于鼻腔施用，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗性快感缺失病和/或HSDD。
[0025]本发明还涉及用于经鼻施用鼻睾酮凝胶的新方法。一般而言，该新方法涉及在剂量有效期(dose life)内使鼻内睾酮凝胶局部沉积于每个鼻孔的鼻腔中，以递送治疗有效量的睾酮，例如，每次应用约150mcg/鼻孔至约600mcg/鼻孔，用于提供持续的有效的睾酮脑和/或血液水平，以用于睾酮替代或补充治疗，尤其用于有效地治疗需要睾酮治疗性快感缺失病和/或HSDD的女性。
[0026]根据本发明的新方法，鼻内睾酮凝胶被局部沉积于每个鼻孔的鼻腔内的外侧外壁(与鼻中隔相对)，优选位于外侧外壁的约中间至约上部分(与鼻中隔相对)，恰好在每个鼻孔的鼻腔内的外侧外壁的软骨部分下面。一旦在鼻子的每个鼻孔内完成凝胶沉积，则由对象轻轻而小心地挤压和/或摩擦鼻子外部，以便沉积的凝胶保持与鼻腔内的粘膜接触，以使睾酮在剂量有效期内持续释放。经鼻应用而沉积的典型睾酮凝胶给药量在约50至约150微升/鼻孔之间，优选约100微升/鼻孔。 [0027]在实施本发明方法期间，大约50微升和约150微升之间的本发明较低剂量强度睾酮凝胶被应用于对象的每个鼻孔，一天一次或两次，例如，达一、二、三、四或更多个连续周，或者达二、三、四、五或六个连续周或更多，或者间歇地应用诸如每隔一天一次或每周一次、两次或三次，或者根据需要在同一天中一次或两次，以治疗HSDD和/或性快感缺失病。
[0028]虽然本发明已经确定了据信是鼻内睾酮凝胶制剂的优选浓度、每日应用次数、治疗持续时间、经鼻方法和预充多剂量施药器系统，但本领域技术人员应该理解，本发明考虑鼻内凝胶制剂中递送有效量的睾酮的任何有效的低剂量睾酮浓度，即，按重量计约0.10%和约1.5%之间和可有效治疗性快感缺失病和/或HSDD而不引起不期望的睾酮治疗限制反应或相关不良事件的任何应用次数/日、周、月或年，如本文所述。
[0029]因此，本发明提供针对性快感缺失病和/或HSDD的新的和改进的治疗，其中鼻腔施用本发明低剂量强度睾酮凝胶制剂提供:(I)由于高度可渗透的鼻组织经系统性地和跨血脑屏障进入大脑，快速递送睾酮；(2)起效快；(3)避免肝首过代谢；(4)易于施用，以提高性体验；(5)避免来自经皮施用的刺激，尤其地，不暴露于接触、不从局部凝胶迁移和没有来自局部贴剂产品的局部感应性；和(6)与注射和口腔或舌下片剂相比，更愉快的施用模式。
[0030]换言之，本发明提供新的和改进的性快感缺失病和/或HSDD治疗，其(a)根据指定的治疗方案或根据需要容易和方便应用，(b)快速递送治疗有效量的睾酮，从而适时提高女性性功能，(C)提供简单应用，(d)减少与现有的外源全身睾酮疗法相关的副作用，(e)避免与现有的局部凝胶和局部贴剂有关的局部感应性，和(f)消除对侵入性和痛苦睾酮注射的需要。
[0031]在一个实施方式中，本发明提供相对于性快感缺失病和HSDD的当前可用疗法的许多令人惊讶的优势。例如，本发明提供(I)血浆睾酮血浆水平的快速提高(例如，在紧接鼻腔施用本发明睾酮凝胶制剂后约15分钟内血浆睾酮提高至至少约0.4ng/ml的水平)；
(2)血浆睾酮血浆水平的持续提高(例如，在鼻腔施用本发明睾酮凝胶制剂后，血浆睾酮水平的提高在对象中维持至少约6小时)；和(3)与施用后约100分钟内立即施用阴翠沙51之后血浆睾酮的最大水平相比，`血浆睾酮的最大水平更高(例如，与阴翠沙?的约0.lng/ml相t:匕，血衆睾酮水平提高至至少约0.7ng/ml)。
[0032]如图1所示，本发明改进的睾酮凝胶制剂提供相对于治疗性快感缺失病和HSDD的当前可用疗法的优势。例如，本发明睾酮凝胶制剂——包含按凝胶制剂的重量计约0.6%睾酮——经鼻内施用给对象。相比之下，用阴翠沙?贴剂治疗的对照对象接受的睾酮剂量为约2100-2800mcg/天，高达用本发明较低剂量强度睾酮凝胶治疗的女性接受的睾酮(即，对于0.15%、0.45%和0.6%的本发明睾酮凝胶，分别为约600、1800或2400mcg/天，或对于0.24%、0.48%或0.72%的本发明睾酮凝胶，分别为约600、1200或1800mcg/天)的大约3.5-4.5倍。重要的是，与阴翠沙⑧贴剂不同，在用本发明较低剂量强度睾酮凝胶治疗后约12小时后，睾酮水平返回到基线(至少对于0.15%和0.45%的本发明凝胶制剂)。
[0033]一个与阴翠沙⑧相比的独特的药物代谢分布图示于图1。本发明改进的、用于鼻腔施用的0.6%睾酮凝胶制剂在鼻腔施用之后提供血浆睾酮浓度，其中(a)实现至少约0.4ng/ml的血浆睾酮水平；(b)实现至少约0.7ng/ml的血浆睾酮水平；(c)在鼻腔施用给对象之后至少约10分钟内实现血浆睾酮水平提高；(d)在紧接鼻腔施用给对象之后，实现至少约0.4ng/ml的血浆睾酮水平和维持至少约6小时；(e)在紧接鼻腔施用给对象之后实现至少约0.3ng/ml的血浆睾酮水平和维持至少约13小时；和(f)在紧接鼻腔施用给对象之后约100分钟内实现至少约0.7ng/ml的血衆睾酮水平(见图1)。[0034]相反，在用阴翠沙s7台疗后，如图1所示，直到施用阴翠沙5后至少约3小时血浆睾酮水平才提高。即使在那个时候，直到施用后至少约6.5小时才在阴翠治疗的对象中观察到至少约0.4ng/ml的血浆睾酮浓度。直到施用阴翠沙?后约12小时，才观察到用阴翠沙?治疗的对象的最大血衆睾酮水平(仅约0.68ng/ml)。
[0035]因此，在鼻腔施用之后，本发明用于鼻腔施用的一种改进的睾酮(0.6%)凝胶制剂提供一个或多个如下血浆睾酮浓度:
[0036](a)在施用后不到小时,血衆睾酮浓度为至少约0.4ng/ml ；
[0037](b)在施用后不到约100分钟，血浆睾酮浓度为至少约0.7ng/ml ；
[0038](c)在鼻腔施用给对象之后至少约10分钟内，血浆睾酮浓度提高；
[0039](d)在紧接鼻腔施用给对象之后，血浆睾酮浓度为至少约0.4ng/ml，其中实现所述提高并维持至少约6小时；
[0040](e)在紧接鼻腔施用给对象之后，实现至少约0.3ng/ml的血浆睾酮水平并维持至少约13小时；和/或
[0041](f)在紧接鼻腔施用给对象之后约100分钟内，实现至少约0.7ng/ml的血浆睾酮浓度(见图1)。
[0042]因此，如图1所示，本发明克服与利用当前可用的疗法，例如阴翠沙％治疗性快感缺失病和/或HSDD有关的某些限制，并解决了当前的下列医疗需求(I)药物制剂，其施用方便、容易和谨慎；(2)快 速起效制剂，其适时改进女性性功能障碍；(3)应用部位反应的发生率降低；(4)制剂，其副作用小；和(5)制剂，其可根据指定的治疗方案或根据需要而应用；治疗性快感缺失病和/或HSDD。
[0043]根据本发明还进行了安全性研究，如实施例11中所报道，其中用本发明0.72%睾酮凝胶(约1200mcg/剂量施用)经鼻内治疗女性，t.1.d.(—日三次)，连续两天，和在连续的第三天，qd，结果，睾酮的总日剂量在前两天为约3600mcg/天和在连续的第三天为约1200mcg。如实施例11所示，据信本发明的鼻内睾酮凝胶安全且耐受良好。
[0044]根据本发明的新鼻内睾酮凝胶的重要元素包括:(a)治疗有效量的睾酮、(b)溶剂、(C)润湿剂和(d)增粘剂。本发明改进的较低剂量强度睾酮凝胶制剂可用如下量的睾酮进行配制:按重量计约0.10%至约1.5%之间，例如约0.15%、0.24%,0.45%,0.48%,0.6%和0.72%，和更优选地，约0.24%和0.72%之间。本发明考虑的示例性经鼻施用的睾酮凝胶制剂包括:
[0045](a) 0.15%睾酮、91.85%蓖麻油、4.0%油酰聚氧甘油酯和4%胶体二氧化硅；
[0046](b) 0.24%睾酮、91.76%蓖麻油、4.0%油酰聚氧甘油酯和4%胶体二氧化硅；
[0047](c) 0.45%睾酮、91.55%蓖麻油、4.0%油酰聚氧甘油酯和4%胶体二氧化硅；
[0048](d) 0.48%睾酮、91.52%蓖麻油、4.0%油酰聚氧甘油酯和4%胶体二氧化硅；
[0049](e) 0.6%睾酮、91.4%蓖麻油、4.0%油酰聚氧甘油酯和4%胶体二氧化硅；和
[0050](f) 0.72%睾酮、91.28%蓖麻油、4.0%油酰聚氧甘油酯和4%胶体二氧化硅。
[0051]因此，本发明改进的用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂还可包括任意药学上可接受的载体，赋形剂和/或其他活性成分。
[0052]另外，本发明考虑这样的用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂:不考虑选择来显示当量或生物等效性方法，诸如本文所述药物代谢方法、微量透析、体外和体内方法和/或临床终点，其是药学等效的、治疗等效的、生物等效的和/或可互换的。
[0053]因此，本发明考虑用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，其是生物等效的、药学等效的和/或治疗等效的，当根据本发明疗法通过鼻内施用治疗性快感缺失病和/或HSDD时，尤其是用于鼻腔施用的这样的睾酮凝胶制剂，其是按凝胶制剂的重量计0.15%睾酮、按凝胶制剂的重量计0.24%睾酮、按凝胶制剂的重量计0.45%睾酮、按凝胶制剂的重量计0.48%睾酮、按凝胶制剂的重量计0.6%睾酮和按凝胶制剂的重量计0.72%睾酮。因此，本发明考虑:(a)用于鼻腔施用的药学等效的睾酮凝胶制剂，其在相同剂型中含有相同量的睾酮；(b)用于鼻腔施用的生物等效的睾酮凝胶制剂，其是化学等效的，并且，其在以相同剂量方案施用给相同个体时导致类似的生物利用率；(c)用于鼻腔施用的治疗等效的睾酮凝胶制剂，其在以相同剂量方案施用给相同个体时提供基本上相同的功效和/或毒性；和(d)本发明用于鼻腔施用的可互换的睾酮凝胶制剂，其是药学等效的、生物等效的和治疗等效的。
[0054]虽然在实施本发明的新方法时本发明的鼻内睾酮凝胶是优选的药物制剂，但应该理解，本发明的新局部鼻内凝胶制剂和方法还考虑以任意合适的药物制剂，诸如液体、霜、软膏、药膏或凝胶经鼻施用任意合适的活性成分——单独地或与睾酮或其他活性成分组合，诸如神经类固醇或性激素(例如，雄激素和孕酮，如睾酮、雌二醇、雌激素、雌酮、黄体酮等)、神经递质(例如，乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、褪黑素、组胺、谷氨酸盐、Y-氨基丁酸、天冬氨酸盐、甘氨酸、腺苷、ATP、GTP、催产素、加压素、内啡肽、一氧化氮、孕烯醇酮等)、前列腺素、苯二氮杂，如类地西泮(diazepam)、咪达唑仑、劳拉西泮等和F1DEF抑制剂,如西地那非(sildenafil)、他达那非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)等。用于实施根据本发明的新方法的另外的局部制剂的实例包括下列文献中公开的局部经鼻制剂:例如，美国专利号5，578，588,5, 756,071和5，756,071和美国专利公布号2005/0100564,2007/0149454和2009/0227550，其均通过引用以其整体被并入本文。
[0055] 发明还涉及包装药物，其包括本发明用于鼻腔施用的、新的和改进的睾酮凝胶制剂。例如，本发明考虑预充单剂量或多剂量施药器系统，用于经鼻施用，以从策略上并且独特地将鼻睾酮凝胶沉积于鼻腔内的优选位置，从而实施本发明的新方法和教导。一般而言，本发明的施药器系统是，例如，无气流体、浸管(dip-tube)流体分配系统、泵、注射器或适于实施本发明方法的任意其他系统。施药器系统或泵包括，例如，预充有单剂量或多剂量本发明鼻内睾酮凝胶的室，其由致动器(actuator)喷嘴或盖关闭。致动器喷嘴可包括出口通道和顶端，其中所述致动器喷嘴被塑形，以适应使用者鼻孔的内表面，从而(a)在经鼻应用期间在鼻腔内连续递送均一剂量量的本发明鼻内睾酮凝胶，和(b)沉积于患者每个鼻孔内的指示位置，如由本发明的新方法和教导所考虑的。预充多剂量施药器系统的实例包括，例如，(a) COMOD 系统，可获自 Ursatec, Verpackung-GmbH, Schillerstr.4, 66606St.Wendel,德国，(b)Albion 或数字无气施药器系统,可获自 Airlessystems, RD14927380Charleval,法国或 250North Route303Congers, NY10950 (见，例如，图 39)，(c)鼻施药器，来自Neopac, The Tube, Hoffmann Neopac AG, Burgdorfstrasse22, Postfach, 36720berdiessbach，瑞士，或(d)本文下面实施例所述注射器。
[0056]本领域技术人员应该理解，在特定情况下治疗有效的本发明较低剂量强度鼻内睾酮凝胶中的睾酮的量将取决于如下事物:给药方案、应用部位、具体的凝胶制剂、剂量存活力和被治疗的状况。因此，在本文中确定特定的施用量一般是不现实的；然而，据信，基于本文所提供的指导、睾酮替代治疗所属领域可得的信息和常规测试，本领域技术人员将能够确定适当的治疗有效量。
[0057]还应该理解，本发明的以上概述并不意图描述本发明每一个公开的实施方式或每一个实施。说明书进一步示例了说明性的实施方式。在说明书的若干地方通过实例提供指导，这些实例可以各种组合应用。在每一例子中，实例仅用作代表性的类群(group)，而不应该被解释为排他性的实例。
【专利附图】

【附图说明】
[0058]专利或申请文件包含至少一幅以彩色完成的附图。附有彩色附图的该专利或专利申请公开物将通过请求并支付必要的费用由官方提供。
[0059]通过考虑本发明的以下详细描述结合说明实施方式的附图与实施例，本发明的上述和其他目标、优势和特征以及其完成的方式将变得更显而易见，其中:
[0060]图1显示与阴翠沙?相比，本发明单剂量睾酮鼻凝胶制剂(按凝胶制剂的重量计0.6%睾酮)对被诊断患有HSDD的对象中血浆睾酮水平的影响(三角形-每个鼻孔中100微升本发明0.6%睾酮鼻凝胶制剂；方形-阴翠沙?);
[0061]图2显示与阴翠沙?相比，本发明睾酮鼻凝胶制剂(按凝胶制剂的重量计0.6%睾酮)在第五个每12小时一次的剂量后对被诊断患有性快感缺失病的对象中血浆睾酮水平的影响(TBS-2线-本发明0.6%睾酮鼻凝胶制剂(100mcl*2);实线-阴翠沙?)；
[0062]图3显示与阴翠沙R单剂量相比，本发明睾酮鼻凝胶制剂(按凝胶制剂的重量计0.15,0.45和0.6%睾酮)在第一个和第五个每12小时一次的剂量后对被诊断患有HSDD的对象中血浆睾酮水平的影响；
[0063]图4显示与阴翠沙?相比，本发明睾酮鼻凝胶制剂在第零天(空心三角形)和第三天(按凝胶制剂的重量计0.6%睾酮的剂量5-实心方形)对被诊断患有HSDD的对象中血浆睾酮水平的影响(0.6%方形-阴翠沙?的空心方形第零天-第三天线)；
[0064]图5是图1的复制品，但带有第一天和第三天0.6%睾酮凝胶和阴翠沙⑧的比较数据；
[0065]图6是第一天和第三天0.6%睾酮凝胶和阴翠沙?针对HSDD的治疗研究的比较数据；
[0066]图7显示与阴翠沙?单剂量相比，本发明睾酮鼻凝胶制剂(按凝胶制剂的重量计0.15,0.45和0.6%睾酮)在第一个和第五个每12小时一次的剂量后对被诊断患有性快感缺失病的对象中血浆睾酮水平的影响；
[0067]图8显示在第一个和第五个每12小时一次的剂量后，本发明睾酮鼻凝胶制剂的影响(第三天，按凝胶制剂的重量计0.45%睾酮(Med Dayl)和第零天和第三天按凝胶制剂的重量计0.6%睾酮(ANOR))；
[0068]图9显示在每个两日一次剂量的睾酮凝胶之前，本发明睾酮鼻凝胶制剂(按凝胶制剂的重量计0.15,0.45和0.6%睾酮)在时间(O)对被诊断患有HSDD或性快感缺失病的对象中血浆睾酮水平的积累作用；
[0069]图10 (与12相同， 只是对AUC Cavg和Cmax做表)对比阴翠沙? (注意-由于阴翠沙?未被批准用于性快感缺失病，在该研究中未对其进行评价)；[0070]图11示出被诊断患有性快感缺失病或HSDD和以本发明睾酮鼻凝胶制剂(按凝胶制剂的重量计0.15%、0.45%或0.6%睾酮)或安慰剂(性快感缺失病)或明翠沙? (HSDD)治疗的对象的谷数据；
[0071]图12示出第一(AUC_0-12)和最后剂量(AUC_48_60)的TBS-2治疗的睾酮平均浓度分布。箱形图显示中位数(粗实线)、四分位数间距(盒)和极值(线条(whisker))。水平灰色实线表示用阴翠沙治疗期间从48到60hrs的中位数C_均值，和水平虚线表示用阴翠沙治疗期间48-60hrs的最小和最大C_均值；
[0072]图13示出给药后30分钟(左)和4.5小时(右)的AFSDQ得分。白色柱=时间开始；实心柱=时间结束。从左到右的组:AN0R安慰剂、ANOR低、ANOR中、ANOR高、HSDD阴翠沙贴剂(仅在30min时)、HSDD低、HSDD中、HSDD高；
[0073]图14涉及在TBS-2高、TBS-2中和TBS-2低剂量施用或安慰剂施用(0_12小时)后患有性快感缺失病的女性中的平均睾酮水平。在该药物代谢研究中，如实施例9中所述，本发明三种不同剂量强度的TBS-2睾酮生物粘合凝胶制剂经鼻内施用给12位健康和性快感缺失女性的混合组。如图14所示，在单一应用每一种TBS-2制剂或安慰剂给12位女性中的每一位后2小时期间，比较本发明三种不同睾酮生物粘合凝胶制剂(按凝胶制剂的重量计0.15%、0.45%和0.6%睾酮，如实施例1-5中所报道)的睾酮血清水平。施用的总睾酮剂量强度为 1.2mg (0.6%-0.6mg/100 μ I/ 鼻孔)、0.9mg (0.45%-0.45mg/100 μ I/ 鼻孔)或0.3mg (0.15%-0.15mg/100l.! I/鼻孔)。施用后，测量并比较睾酮血清水平。如图14所示，在单一剂量施用后，三种剂量强度各自的睾酮的Cmax和Cavg并不超过女性中的正常睾酮血清水平(3 -80ng/dL)；
[0074]图15描述研究设计(实施例10)，其中，56位性快感缺失女性参与震动刺激研究(VTS)，该研究涉及本发明三种不同睾酮生物粘合凝胶制剂，即，按凝胶制剂的重量计0.15%、0.45%和0.6%睾酮，如实施例1-5中所报道；
[0075]图16描述实施例10VTS研究的性欲高潮结果，其中比较了在治疗阶段和治疗后阶段实现的性欲高潮数目；`
[0076]图17描述与安慰剂相比，针对本发明三种不同睾酮生物粘合凝胶制剂，即，按凝胶制剂的重量计0.15%、0.45%和0.6%睾酮，实施例10VTS研究的性反应结果，如实施例1_5中所报道；
[0077]图18描述与安慰剂相比，针对本发明三种不同睾酮生物粘合凝胶制剂，即，按凝胶制剂的重量计0.15%、0.45%和0.6%睾酮，实施例10VTS研究的VTS升值评分，如实施例1-5中所报道；
[0078]图19描述平均校正(Mean Corrected)游离睾酮浓度(单剂量群)；
[0079]图20描述平均校正总睾酮浓度(单剂量群);
[0080]图21描述平均校正二氢睾酮浓度(单剂量群)；
[0081 ] 图22描述平均校正雌二醇浓度(单剂量群)；
[0082]图23描述平均校正SHBG浓度(单剂量群)；
[0083]图24描述平均观测游离睾酮浓度(单剂量群);
[0084]图25描述平均观测总睾酮浓度(单剂量群);
[0085]图26描述平均观测二氢睾酮浓度(单剂量群);[0086]图27描述平均观测雌二醇浓度(单剂量群);
[0087]图28描述平均观测SHBG浓度(单剂量群)；
[0088]图29描述平均游离睾酮血浆浓度(多剂量群);
[0089]图30描述平均总睾酮血浆浓度(多剂量群);
[0090]图31描述平均二氢睾酮血浆浓度(多剂量群);
[0091 ]图32描述平均雌二醇血浆浓度(多剂量群);
[0092]图33描述平均SHBG血浆浓度(多剂量群)；[0093]图34用游离睾酮血浆浓度的平均值描述Spaghetti浓度曲线(多剂量群)；
[0094]图35用总睾酮血浆浓度的平均值描述Spaghetti浓度曲线(多剂量群)；
[0095]图36用二氢睾酮血浆浓度的平均值描述Spaghetti浓度曲线(多剂量群)；
[0096]图37用雌二醇血浆浓度的平均值描述Spaghetti浓度曲线(多剂量群)；
[0097]图38用SHBG血浆浓度的平均值描述Spaghetti浓度曲线(多剂量群)；和
[0098]图39描述本发明考虑和根据本发明应用的鼻内施药器。
【具体实施方式】
[0099]通过说明和提供对本发明及其产生的许多优势更全面的理解，给出以下详细描述和实施例，其涉及本发明新的较低剂量强度鼻内睾酮凝胶、应用装置和方法。
[0100]1.定义
[0101]如本发明说明书和所附权利要求书中所述，单数形式“一、一个”(“a”、“an”)和“该”(“the”)可互换使用，并且意图还包括复数形式，而且落入每一种意思的范围内，除非上下文另有清楚的说明。而且，如本文中所使用，“和/或”是指并且包括一个或多个所列项目的任意和所有可能的组合，以及组合的缺少一当以可选项(“或”)解释时。
[0102]如本文中所使用，“至少一个”意图意为“一个或多个”所列元素。
[0103]单数词形式意图包括复数词形式，并且，在适当的时候在本文中同样可互换使用，而且落入每一种意思的范围内，除非另外明确说明。
[0104]除非另有说明，所有术语的大写和非大写形式均落入每一种意思的范围内。
[0105]除非另有说明，应该理解，表达在说明书和权利要求书中应用的成分、反应条件等的量、比率和数字性质的所有数字均考虑能够在所有例子中通过术语“约”来修饰。
[0106]本文中所有份、百分比、比率等均按重量计，除非另有说明。
[0107]如本文中所使用，“生物等效性”或“生物等效的”是指经鼻施用的睾酮凝胶制剂或药物产品，其是药学等效的，并且在以相同摩尔剂量或量施用后其生物利用率(吸收的速率和程度)的相似性达到这样的程度:即，其关于安全性和功效的治疗效果是基本上相同的。换言之，“生物等效性”或“生物等效的”意为当在相似条件下以相同摩尔剂量施用时，在睾酮起效部位可从这样的制剂利用睾酮的速率和程度不存在明显的差异，例如，睾酮可离开这样的制剂的速率和睾酮在影响性快感缺失病和/或HSDD的起效部位可被吸收或利用的速率。换言之，用于鼻腔施用(属于相同的盖仑派医学形式)的相同摩尔剂量的两种睾酮凝胶制剂药物产品的生物利用率存在高度相似性，相同摩尔剂量在治疗效果或不良反应或两者方面不太可能产生临床相关的差异。如由(a)FDA、(b)美国联邦法规(“C.F.R.”)(联邦规章典集)，第 21 篇、(c)Health Canada (加拿大健康署)、(d)European Medicines Agency(EMEA)(欧洲药物管理局)和 / 或(e) Japanese Ministry of Health and Welfare (日本健康和福利部)所限定和/或应用地，术语“生物等效性”以及“药学等效性”和“治疗等效性”也在本文中被应用。因此，应该理解，本发明考虑用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或药物产品，其与本发明其他用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或药物产品是生物等效的。借助于举例，根据本发明，与本发明用于鼻腔施用的第二睾酮凝胶制剂或药物产品的相同药物代谢参数的测量结果相比，用于鼻腔施用的第一睾酮凝胶制剂或药物产品的至少一个药物代谢参数(一个或多个)，诸如CmaX、TmaX、AUC等的测量结果变化不超过约±25%时，则用于鼻腔施用的第一睾酮凝胶制剂或药物产品与用于鼻腔施用的第二睾酮凝胶制剂或药物产品是生物等效的。
[0108]如本文中所使用，“生物利用率”或“生物有效的”一般意为睾酮吸收到系统循环中的速率和程度,更具体而言,意为意图反映睾酮在起效部位可被利用或从药物产品吸收和在起效部位可被利用的速率和程度的速率或测量结果。换言之并且借助于举例，如系统循环中睾酮的时间-浓度曲线所反映的，从本发明用于鼻腔施用的较低剂量强度凝胶制剂进行睾酮吸收的程度和速率。
[0109]如本文中所使用，术语“药学等效性”或“药学等效的”是指本发明用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或药物产品，其在相同剂型中含有相同量的睾酮，但对于相同施用途径不一定含有相同无活性成分，并且满足相同或相当的药典(compendial)或同一性、强度、质量和纯度的其他适用标准，包括效价，并且，在适用的情况下包括含量均一性和/或稳定性。因此，应该理解，本发明考虑用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或药物产品，其可以与根据本发明使用的其他用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或药物产品是药学等效的。
[0110]如本文中所使用，“治疗等效性”或“治疗等效的”意为那些用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或药物产品，其(a)在利用睾酮药物产品根据本发明治疗性快感缺失病或HSDD时将产生相同临床作用和安全性，和(b)是药学等效的，例如，它们以相同剂型含有睾酮、它们具有相同施用途径；和它们具有相同睾酮强度。换言之，治疗等效性意为化学等效的本发明较低剂量强度睾酮制剂(即，在以相同剂量方案施用给相同个体时，在相同剂型中含有相同量的睾酮)将提供基本上相同的`功效和毒性。
[0111]如本文中所使用，“用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂”意为包括与溶剂、润湿剂和增粘剂组合的辜丽的制剂。
[0112]如本文中所使用，在指代血浆睾酮水平时，“提高”还意为与治疗前对象中的血浆睾酮水平相比，用本发明用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗的对象中血浆睾酮水平为1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、500、1000 或 10，000 倍或更高。
[0113]如本文中所使用，“血浆睾酮水平”意为对象血浆中睾酮的水平。血浆睾酮水平由本领域已知的方法确定。
[0114]如本文中所使用，“诊断”或“预后”是指基于用多个个体共有症状、征兆、家族史行的比较，或者与患者健康状况的考虑有关的其他数据，或者对对象的病痛，例如患有性快感缺失病和/或HSDD的确认，利用信息(例如，来自生物样品、征兆、征兆和症状、身体检查结果、心理检查结果等的生物或化学信息)来预测给定疾病、病症或状况的特定治疗的最可能的结果、时间表和/或反应。
[0115]根据一些实施方式，“对象”是这样的个体，其征兆和症状、身体检查结果和/或心理检查结果有待结合个体的状况(即，疾病或病症状态)和/或对候选药物或治疗的反应而确定和记录。
[0116]如本文中所使用，“对象”优选、但不必限于人对象。对象可以是雄性或雌性，并且优选为雌性，而且可以属于任意人种或种族，包括但不限于高加索人、非裔美国人、非洲人、亚洲人、西班牙后裔(Hispanic)、印第安人等。如本文中所使用，对象还可包括动物，尤其是哺乳动物，诸如犬科动物、猫科动物、牛、山羊(caprine)、马、绵羊(ovine)、猪、哨齿动物(例如，大鼠和小鼠)、兔类动物、灵长类动物(包括非人灵长类动物)等，其可根据本发明方法被治疗或筛选用于兽药或制药药物开发目的。根据本发明一些实施方式，对象包括需要性快感缺失病和/或HSDD治疗的患者、人或其他。
[0117]如本文中所使用，“治疗”包括任意药物、药物产品、方法、程序、生活方式改变或试图影响对象健康具体方面的变化(即，涉及具体的疾病、病症或状况)而引入的其他调整。
[0118]如本文中所使用，“药物”或“药物物质”是指活性成分，诸如化学个体或生物个体或化学个体和/或生物个体的组合，其适于施用给对象，以(a)治疗性快感缺失病和/或(b)治疗HSDD。根据本发明，药物或药物物质是睾酮或其药学上可接受的盐或酯。
[0119]如本文中所使用，术语“药物产品”与术语“药品”、“药剂”、“治疗干预”或“制药产品”是同义词。更优选地，药物产品由政府机构批准，以根据本发明方法应用。根据本发明，药物产品是以药物物质，即，睾酮配制的鼻内凝胶。
[0120]“疾病”、“病症”和“状况”在本领域中通常被认为并且表明一般被确认为异常和/或不良的个体或患者中征兆和/或症状的存在。疾病或状况可基于病理变化被诊断和分类。疾病或状况可选自标准教科书，诸如Harrison’s Principles of InternalMedicine (哈里森内科学)，1997,或 Robbins Pathologic Basis of Disease (罗宾病理学基础)，1998中所列的疾病类型。
[0121]如本文中所使用，“诊断”或“鉴别患有性快感缺失病或HSDD的患者或对象”是指确定个体是否患有性快感缺失病或HSDD的过程。
[0122]如本文中所使用，“对照对象”意为未被诊断患有性快感缺失病和/或HSDD和/或不显示与这些疾病有关的任何可检测症状的对象。“对照对象”还意为不处于发展性快感缺失病和/或HSDD——如本文所述——的对象。
[0123]I1.疾病
[0124]性快感缺失病
[0125]性快感缺失病是一种类型的性功能障碍，其中人不能有规律地达到性欲高潮，即使在具有充分刺激的情况下。在男性中，该状况常常涉及射精延迟。性快感缺失病常常可导致性挫折。性快感缺失病在女性中远比在男性中普遍，在年轻男性中尤其罕见。性快感缺失病在女性中是非常常见的事情，影响全世界五分之一的女性。
[0126]该状况有时被归类为精神病。然而，它还可由医学问题引起，所述医学问题诸如糖尿病性神经病、多发性硬化症、生殖残缺、生殖器手术引起的并发症、盆腔创伤(诸如由从攀登架、自行车或体操平衡木的杆上坠落导致的骑跨伤造成)、激素失衡、全部子宫切除术、脊髓损伤、马尾综合征、子宫栓塞、分娩创伤(通过使用钳子或吸或大的或未闭合的外阴切开术导致的阴道撕裂)、外阴痛和心血管病。
[0127]如Meston等提议的,对女性性欲高潮的综合定义如下:[0128]“ [A]对强烈快感的可变、瞬间峰值感觉，产生的改变意识状态，通常伴有盆腔阴道周围横纹肌不自主、有节奏地收缩，往往同时发生子宫和肛门收缩以及解决性引起的血管充血(有时仅是部分地)的肌强直，通常伴随着幸福和满足的产生。”
[0129]Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(精神疾病诊断与统计手册)，第4版，文本修订版(DSM-1V-TR)定义女性性高潮疾患(F0D，之前压抑的女性性欲高潮)为正常的性冲动期之后性欲高潮持续或重现延迟或不存在。
[0130]触发女性性欲高潮的刺激的类型或强度在女性中差别很大。因此，根据DSM-1V-TR诊断女性性高潮疾患是基于以下3个标准:
[0131].标准A:临床医生必须判断性高潮能力小于对于其年龄合理的性高潮能力，她接受性体验和充分的性刺激。
[0132].标准B:困扰必须导致显著的苦恼或人际关系困难。
[0133]?标准C:另外的枢椎I病症(除了另外的性功能障碍之外)并不比女性性高潮疾患更能引起性欲高潮障碍，并且，性欲高潮障碍并不唯一地归因于对物质的直接生理效应(例如，药物滥用、药疗法)或一 般医学状况。
[0134]在DSM-1V-TR中，女性性高潮疾患区分符包括如下:
[0135].终生性或获得性
[0136]?泛发性或境遇性
[0137].由于心理因素或组合的因素
[0138]正常性冲动期的存在是女性性高潮疾患的必要条件。换言之，如果在性活动欲望降低的一段时间后不存在性欲高潮，则生殖器性接触厌恶或润滑膨胀反应降低分别诊断诸如性欲减退疾患、性厌恶疾患(sexual aversion disorder)或女性性唤醒疾患,可能更恰当，即使性快感缺失病是常见的最终结果。
[0139]已经鉴别了性快感缺失病的许多身体和心理因素。
[0140]它们包括如下:
[0141].性虐待(sexual abuse)或性攻击型强奸(sexual rape)历史
[0142].性活动中无趣和无聊
[0143]?某些处方药，包括氟西汀(百忧解)、帕罗西汀(paroxetine, Paxil)和舍曲林(sertraline, Zoloft)
[0144].激素疾患，由于绝经和影响总体健康和性趣的慢性疾病导致的激素变化
[0145].影响对盆腔的神经供应的医学状况(诸如多发性硬化症、糖尿病性神经病和脊髓损伤)
[0146].对性的消极态度(通常在童年或青春期得知)
[0147].羞于或窘迫于要求什么类型的刺激最好
[0148].冲突或在关系中缺少感情亲密
[0149]身体因素
[0150]许多疾病、身体变化和和药疗法可干预性欲高潮:
[0151].医学疾病。任何疾病均可影响该部分的个体性欲，包括糖尿病和神经病，诸如多发性硬化症。性欲高潮还可受妇科手术，诸如子宫切除术或癌症手术的影响。另外，缺少性欲高潮常常伴随其他性问题，诸如性交疼痛。[0152]?药疗法。许多处方和非处方药疗法均可干预性欲高潮。这包括血压药疗法、抗组胺药和抗抑郁药一尤其是选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)。在男性中，SSRI实际可同时导致性快感缺失病和不能得到充分的勃起以进行满意的性活动(勃起机能障碍)。
[0153].酒精和药物。一杯酒可使你感到多情，但太多的酒精则会限制你达到高潮的能力；对于街头毒品同样如此。
[0154]?老龄化过程。随着变老，解剖学、激素、神经系统和循环系统的正常变化均可影响性欲。在绝经过渡期发生的雌激素下降可以是性欲高潮的特别值得注意的敌人。较低水平的这种女性激素可降低阴蒂、乳头和皮肤的感觉，并阻碍血流量到达阴道和阴蒂，这会延迟或彻底中断性欲高潮。然而，性快感缺失病并不限于年长的女性。而且，许多女性表明随着年龄增长性活动变得更令人满意。
[0155]心理因素
[0156]许多心理因素在实现性欲高潮的能力中发挥作用，所述因素包括:
[0157]?精神健康问题，诸如焦虑或抑郁症
[0158].操作焦虑(Performance anxiety)
[0159]?压力和经济压力
[0160].文化和宗教信仰
[0161]?对怀孕或性传播疾病的畏惧
[0162]?窘迫
[0163]. 对于享受性体验而自责
[0164]关系问题
[0165]经历两性关系之外的问题的许多夫妇也将经历两性关系的问题。这些突出的问题包括:
[0166].与配偶缺少联系
[0167].未解决的冲突或吵架
[0168]?对性需要和性偏好的沟通贫乏
[0169].不忠或背信
[0170]男性和女性中境遇性性快感缺失病的共同原因是抗抑郁药，尤其是选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)的应用。SSRI后性功能障碍(PSSD)是给予所报道的由于之前应用SSRI抗抑郁药而引起的医源性性功能障碍的名称。尽管将性快感缺失病报道为SSRI的副作用不精确，但据估计，15-50%这种药疗法的使用者受该状况影响。已经显示化学制品三环葵胺在一些人而非所有人中减缓SSRI引发的性快感缺失病。
[0171]性快感缺失病的另一个原因是阿片剂成瘾，尤其是对海洛因。
[0172]约15%的女性报道性欲高潮困难，并且，美国多达10%的女性从未达到性高潮。许多性欲高潮规律的女性仅在约50-70%的时间达到性高潮。
[0173]性快感缺失病的主要症状是不能体验性欲高潮或在达到性欲高潮过程中延迟时间长。已经鉴别了不同类型的性快感缺失病。
[0174]原发性性快感缺失病
[0175]原发性性快感缺失病是个体从未体验过性欲高潮的状况。这在女性中明显更常见，尽管其可发生在缺乏gladipudendal (球海绵体肌)反射的男性中。[0176]具有该状况的女性有时可实现相对低水平的性冲动。由于血管充血可发生挫折、心神不定和盆腔疼痛或盆腔沉重感。
[0177]有时，为什么难以获得性欲高潮可能没有明显的原因。在这样的情况下，女性报道她们不能实现性欲高潮，即使她们具有体贴、富有技巧的伙伴、充足的时间和隐私以及不存在会影响性满足的医学问题。应该注意，个体的伙伴的关心和技巧并非与女性体内隐含的舒适水平紧密相关。因此，其伙伴足够温存和富有技巧的女性中性快感缺失病不应该被视为临床上的谜。
[0178]一些社会理论家相信，不能实现性欲高潮可能与残留的社会心理认识一女性性欲是‘错误的’——有关，而且，这源于维多利亚年代的压抑。认为该观点可阻碍一些女性——或许在更压抑的环境中成长的那些女性——体验自然和健康的性感。虽然这些提议在学术社会理论中具有一定地位，但它们尚未被科学地确定。因此，诸如此类的想法作为许多考虑之一可以是治疗的要素，但是负责人的临床实践不应该基于其被引导或由其告知。
[0179]原发性男性性快感缺失病在环切的男性中比完整男性更普遍。随着许多男人变老，它们失去达到性欲高潮的能力，即使它们仍射精。性欲高潮快感在年长男性中会减少。
[0180]继发性性快感缺失病
[0181]继发性性快感缺失病是失去具有性欲高潮的能力。具体而言，个体曾经具有性欲高潮，但现在在达到性高潮方面遇到困难。原因可以是酒精中毒、抑郁症、悲伤、盆腔手术(诸如全部子宫切除术)或受伤、某些药疗法、疾病、与绝经有关的雌激素丧失或违反患者的性价值体系的事件。
[0182]继发性性快感缺失病在经历前列腺切除术的男性中接近50% ;在根治性前列腺切除术的男性中接近80%。这是严重的不良结果，因为根治性前列腺切除术通常是给予预期生存超过10年的年轻男性。在越年长的年龄，前列腺在其余生越不可能生长。这通常是由对服务于阴茎区域的初级神经的损害引起的，初级神经经过前列腺附近。去除前列腺频频损害或者甚至完全去除这些神经，使得性反应变得不合理地困难。
`[0183]由于在前列腺中存在这些神经，对男性转换为女性的患者进行性别重置手术的外科医生避免去除前列腺。这留下了然后会导致新形成阴蒂的神经，并且降低患者在手术后不响应阴蒂刺激的概率。另外，通过在患者中留下前列腺，外科医生使其处于接近新形成阴道壁的位置，这可在手术后在阴道性交期间潜在地增加刺激。
[0184]境遇性性快感缺失病
[0185]在一些境遇中性欲高潮的人在其他境遇中不一定性欲高潮。这意为个体仅在某些环境，诸如在口交或手淫中能够达到性欲高潮。这在女性中很常见。实际上，约80%的女性通过刺激阴蒂体验性欲高潮。
[0186]人可通过一种类型的刺激而不是另一种而具有性欲高潮，人可与一个伙伴而不是另一个达到性欲高潮，或者仅在某些状况下或仅在某一类型或量的前戏的情况下具有性欲高潮。这些常见的差异在正常性表达的范围内，并且不应该被认为是有问题的。
[0187]可影响个体是否性欲高潮的因素包括疲劳、感情顾虑、当他或她不感兴趣时对于进行性活动感到压力，或伙伴的性功能障碍。在阴茎-阴道性交期间女性境遇性性快感缺失病的相对常见的例子中，一些性治疗学家推荐夫妇在性交期间结合手动或振动器刺激，或者利用女上体位，因其可允许通过阴茎或耻骨联合或两者更大地刺激阴蒂，并且，其使得女性更好地控制运动。
[0188]一般性性快感缺失病
[0189]这意为个体在任何境遇中与任何伙伴都不能性欲高潮。
[0190]随机性性快感缺失病
[0191]一些人性欲高潮，但是在不多的情况下满足其恰当的或期望的感觉。
[0192]预防
[0193]对性的健康态度，和关于性刺激和反应的教育将使问题最小化。
[0194]明确沟通其性需要和期望的夫妇——通过语言或不通过语言——将较少经历性欲高潮障碍。
[0195]对于以下的认识也是重要的:性反应是思想和身体的复杂协调，并且，两者都需要很好地发挥作用才能使性欲高潮发生。
[0196]症状
[0197]性欲高潮障碍的症状是不能达到性欲高潮，花费比期望更长的时间来达到性欲高潮，或仅具有不令人满意的性欲高潮。
[0198]征兆和测验
[0199]完整的病史和身 体检查需要完成，但结果几乎总是正常的。如果问题始于开始进行药疗法以后，则应该与开该药物的医生就此进行讨论。在性治疗方面合格的专家可以是有帮助的。
[0200]治疗
[0201]治疗可涉及教育、认知行为治疗、通过致力于愉悦的刺激和有指导的手淫教导性欲高潮。
[0202]大部分女性要求阴蒂刺激来达到性欲高潮。将这结合到性活动中可能是必要的。如果这不解决问题，则教导女性进行手淫可帮助其理解她在性上变得兴奋需要什么。
[0203]实践沟通、更有效的刺激和快乐的一系列活动会有帮助。如果关系困难产生影响，则治疗可包括沟通训练和关系改善工作。
[0204]医学问题、新药疗法或未治疗的抑郁症可需要评估和治疗，以改善性欲高潮障碍。
[0205]如果同时发生其他性功能障碍(诸如在性交方面缺少兴趣和疼痛)，这些需要作为治疗计划的部分被解决。
[0206]HSDD
[0207]性欲减退疾患(HSDD)被认为是性功能障碍，并被列在DSM-1V的性和性别鉴别疾患之下。它首先以抑制性性欲疾患的名称被包括在DSM-1II中，但在DSM-1I1-R中被改名。
[0208]HSDD表征为在一段时间性幻想和对性活动的期望缺乏或不存在。它必须导致显著的苦恼或人际关系困难并且不是主要由另外的精神病症(即，抑郁症)、药物(合法或非法的)或一些其他医学状况引起，才能被认为是病症。
[0209]存在各种亚型。HSDD可以是一般性的(通常缺少性欲)或境遇性的(仍具有性欲，但对当前的伙伴缺少性欲)，并且，其可以是获得性的(在正常性功能阶段后开始的HSDD)或终生的(个体总是没有/具有低的性欲)。
[0210]在DSM的早期版本中，仅列出两种性功能障碍:冷淡(针对女性)和性无能(针对男性)。[0211]在1970, Masters和Johnson出版了它们的描述性功能障碍的书Human SexualInadequacy (人类性功能障碍)，尽管这些仅包括涉及生殖器功能的功能障碍，诸如男性射精过早和性无能以及女性性快感缺失病和阴道痉挛。在Masters和Johnson的研究之前，女性性欲高潮被假定主要源于阴道而不是阴蒂刺激。因此，女权主义者主张“冷淡”是“由男性定义为女性不能实现阴道性高潮”。
[0212]在该书之后，性治疗在20世纪70年代增加。性治疗专家关于人性欲低的报道至少报道于1972，但直到1977年才将其列为特定疾患。在那一年，性治疗专家Helen SingerKaplan和Harold Lief彼此独立地提议针对具有低性欲或没有性欲的人建立特定的类另lj。Lief将其命名为“抑制性性欲”而Kaplan将其命名为“性欲减退(Hypoactive SexualDesire) ”。其主要诱因是性治疗的之前模型假定对个体伙伴的某一性趣水平，和问题仅由生殖器异常功能或没有功能或操作焦虑造成的，但是基于这些问题的治疗对于对其伙伴没有性欲的人是无效的。次年，即1978年，Lief和Kaplan —起向APA专门工作组提议性疾病为DSM III，Kaplan和Lief均是APA专门工作组的成员。对于抑制性性欲(ISD)的诊断结论在1980年出版第三版时被加入到DSM。
[0213]为理解该诊断结论，认识其产生的社会背景是重要的。在一些文化中，低性欲可被认为是正常的，而高性欲是有问题的。在其他文化中，这可能相反。一些文化努力压抑性欲。其他文化则试图激发它。“正常”性欲水平的概念是文化依赖性的，并且很少是价值中立的。在20世纪70年代，存在强烈的文化思想，即性对你有好处，并且“越多越好”。在该背景下，素来对性不感兴趣的人、之前可能没有将此视为问题的人更可能认为这是需要加以固定的情况。它们可能已经感觉到被关于性欲的主流思想疏远，并且越来越多的人向性治疗专家诉苦性欲低。ISD的诊断结果正是在该背景中产生的。
[0214]在1987出版的 DSM-1II修订版(DSM-1I1-R)中，ISD被细分成两类:性欲减退疾患和性厌恶疾患(SAD)。前者是缺少性趣和后者是对性的恐惧厌恶。除了该细分之外，变化的一个原因是涉及修订DMS-1I1-R性心理疾病的委员会认为术语“抑制性”表明心理动力病因学(即，性欲的状况存在，但个体由于一些原因压抑其自身的性趣)。术语“性欲减退”更难处理，但关于原因更中立。DSM-1I1-R估计约20%的群体患有HSDD。在DSM_IV(1994)中，加入了诊断结论要求“显著的苦恼或人际关系困难”的标准。
[0215]原因
[0216]低性欲不等于HSDD，这是因为低性欲导致显著的苦恼和人际关系困难的必要条件和因为低性欲不主要由DSM中另外的病症或由一般性医学问题引起的必要条件，所以难以明确地说明什么引起了 HSDD。相反，更容易描述什么引起了低性欲。
[0217]在男性中，理论上存在更多类型的HSDD/低性欲，通常男性仅被诊断患有三个亚型中的一种。
[0218]终牛件/泛发件:
[0219]男性对性刺激(通过伙伴或独自)具有很少或没有欲望和从来没有。
[0220]获得性/境遇性:
[0221]男性以前对其现在的伙伴具有性趣,但现在对她们缺乏性趣,但对性刺激(即，独自或通过其现在伙伴之外的某人)具有欲望。
[0222]获得性/泛发性:[0223]男性以前对其现在的伙伴具有性趣，但对性活动——在有伙伴或独自的情况下一缺少性趣。
[0224]尽管有时难以区分这些类型，但它们不一定具有相同病因。终生性/泛发性HSDD的原因是未知的。在获得性/泛发性低性欲的情况下，可能的原因包括各种医学/健康问题、精神问题、低水平的睾酮或高水平的促乳素。一种理论认为性欲由抑制因子和兴奋因子之间的平衡控制。这被认为通过选择性脑区域中的神经递质表达。因此，性欲降低可能是由于具有兴奋活性的神经递质，如多巴胺和去甲肾上腺素，和具有抑制活性的神经递质，如5-羟色胺，之间的不平衡。低性欲还可以是各种药疗法的副作用。在获得性/境遇性HSDD的情况下，可能的原因包括亲近困难、关系问题、性瘾和男性伙伴的慢性疾病。这些的证据还在议论之中。一些声称的低性欲原因是基于经验证据。然而，一些仅基于临床观察。在许多情况下，HSDD的原因仅仅是未知的。
[0225]有一些因素据信是女性中HSDD的可能原因。与男性一样，各种医学问题、精神问题(诸如心情疾患症)或促乳素的量增加均可导致HSDD。其他激素据信也被牵涉在内。另外，诸如关系问题或压力的因素据认为是女性性欲降低的可能原因。
[0226]II1.睾酮
[0227]类固醇激素睾酮是本发明睾酮凝胶制剂中的活性成分。药物物质的生产没有给人带来潜在的风险；合成途径被很好地表征。
[0228]表1:辜丽命名
【权利要求】
1.用于鼻腔施用的较低剂量强度睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括: a.按所述凝胶制剂的重量计约0.1%至约1.5%之间的睾酮；和 b.药学上可接受的赋形物。
2.权利要求2任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括溶剂、润湿剂和增粘剂。
3.权利要求2所述的睾酮凝胶制剂，其中所述溶剂是蓖麻油。
4.权利要求2所述的睾酮凝胶制剂，其中所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。
5.权利要求2所述的睾酮凝胶制剂，其中所述增粘剂是胶体二氧化硅。
6.权利要求1或2任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括蓖麻油、油酰聚氧甘油酯和胶体二氧化硅。
7.权利要求1-6任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是生物等效制剂。
8.权利要求1-6任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是药学等效制剂。
9.权利要求1-6任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是治疗等效制剂。
10.包装药物，包括: (a)用于鼻腔施用的较低剂量强度睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂包括按重量计约0.1%和1.5%之间的睾酮；和 (b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性快感缺失病的相关说明书。
11.包装药物，包括: (a)用于鼻腔施用的较低剂量强度睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂包括按重量计约0.1%和1.5%之间的睾酮；和 (b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性欲减退疾患(HSDD)的相关说明书。
12.权利要求10或11所述的包装药物，其中所述睾酮作为药物组合物存在，所述药物组合物包括治疗有效量的睾酮或其药学上可接受的盐或前体药物和药学上可接受的载体。
13.权利要求10或11所述的包装药物，还包括鉴别需要所述药物的对象的步骤。
14.治疗性快感缺失病的方法，所述方法包括经鼻内给对象施用权利要求1-9任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
15.治疗性欲减退疾患(HSDD)的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求1-9任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
16.以用于鼻腔施用的较低剂量强度睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有性快感缺失病的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.1%和1.5%之间的睾酮，所述方法包括:将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述性快感缺失病。
17.权利要求16所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
18.以用于鼻腔施用的较低剂量强度睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有HSDD的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.1%和1.5%之间的睾酮，所述方法包括:将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述HSDD。
19.权利要求18所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
20.权利要求18所 述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24%和0.72%之间的睾酮。
21.权利要求18所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24%的睾酮。
22.权利要求18所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.48%的睾酮。
23.权利要求18所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.72%的睾酮。
24.权利要求1的较低剂量强度睾酮凝胶制剂，其中所述，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24%和0.72%之间的睾酮。
25.权利要求1所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24%的睾酮。
26.权利要求1所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.48%的睾酮。
27.权利要求1所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.72%的睾酮。
28.权利要求10的包装药物，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24%和0.72%之间的睾酮。
29.权利要求10所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24%的睾酮。
30.权利要求10所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.48%的睾酮。
31.权利要求10所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.72%的睾酮。
32.权利要求11的包装药物，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24%和0.72%之间的睾酮。
33.权利要求11所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24%的睾酮。
34.权利要求11所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.48%的睾酮。
35.权利要求11所述的方法，其中所述较低剂量强度睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.72%的睾酮。
36.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，其中在直接鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给对象后约10分钟内，所述凝胶制剂将血浆睾酮水平提高至至少约0.4ng/ml。
37.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，其中在直接鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给对象后约100分钟内，所述凝胶制剂将血浆睾酮水平提高至至少约0.7ng/ml。
38.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，其中在直接鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给对象后至少约10分钟内，所述凝胶制剂的施用提高血浆睾酮水平。
39.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，其中鼻腔施用所述制剂将血浆睾酮水平提高至至少约0.3ng/ml的水平，和其中在鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给所述对象之后，所述提高在对象中维持约6小时。
40.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，其中鼻腔施用所述制剂给对象将血浆睾酮水平提高至至少约0.4ng/ml，和其中在鼻腔施用给对象之后，所述提高维持至少6小时。
41.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，其中在紧接鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给对象之后约60分钟内，鼻腔施用所述制剂给对象将血浆睾酮水平提高至至少0.7ng/ml。
42.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括: a.按所述凝胶制剂的重量计约0.6%的睾酮；和 b.药学上可接受的赋形物。
43.权利要求36-42任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括药学上可接受的赋形物。
44.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括: a.睾酮；和 b.药学上可接受的赋形物 其中在紧接鼻腔施用所述凝胶制剂给对象后，至少约0.4ng/ml的血浆睾酮水平在对象中维持约6小时。
45.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括: a.睾酮；和` b.药学上可接受的赋形物； 其中，在紧接鼻腔施用所述凝胶制剂给对象后约60分钟内，在对象中实现至少约0.7ng/ml的血浆睾酮水平。
46.权利要求36-45任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括溶剂、润湿剂和增粘剂。
47.权利要求46所述的睾酮凝胶制剂，其中所述溶剂是蓖麻油。
48.权利要求46所述的睾酮凝胶制剂，其中所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。
49.权利要求46所述的睾酮凝胶制剂，其中所述增粘剂是胶体二氧化硅。
50.权利要求36-45任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括蓖麻油、油酰聚氧甘油酯和胶体二氧化硅。
51.权利要求36-50任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是生物等效制剂。
52.权利要求36-50任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是药学等效制剂。
53.权利要求36-50任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是治疗等效制剂。
54.包装药物，包括: (a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.6% ;和 (b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性快感缺失病的相关说明书。
55.包装药物，包括: (a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.6% ;和 (b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性欲减退疾患(HSDD)的相关说明书。
56.权利要求54或55所述的包装药物，其中所述睾酮作为药物组合物存在，所述药物组合物包括治疗有效量的睾酮或其药学上可接受的盐或前体药物和药学上可接受的载体。
57.权利要求54或55所述的包装药物，还包括鉴别需要所述药物的对象的步骤。
58.治疗性快感缺失病的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求.36-57任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗性快感缺失病。
59.治疗性欲减退疾患(HSDD)的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求36-57任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
60.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗遭受或被诊断患有性快感缺失病的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.6%的睾酮，所述方法包括:将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述性快感缺失病。
61.权利要求60所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
62.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗遭受或被诊断患有HSDD的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.6%的睾酮，所述方法包括:将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述 HSDD。
63.权利要求62所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
64.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括: a.按所述凝胶制剂的重量计约0.72%的睾酮；和 b.药学上可接受的赋形物， 其中在直接鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给对象后约10分钟内，所述凝胶制剂将血浆睾酮水平提高至至少约0.4ng/mL.
65.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括: a.按所述凝胶制剂的重量计约0.72%的睾酮；和 b.药学上可接受的赋形物， 其中在直接鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给对象后约100分钟内，所述凝胶制剂将血浆睾酮水平提高至至少约0.7ng/mL.
66.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括: a.按所述凝胶制剂的重量计约0.72%的睾酮；和 b.药学上可接受的赋形物， 其中在直接鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给对象后至少约10分钟内，所述凝胶制剂的施用提高血浆睾酮水平。
67.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括: a.按所述凝胶制剂的重量计约0.72%的睾酮；和 b.药学上可接受的赋形物， 其中在紧接鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给所述对象之后，鼻腔施用所述制剂将血浆睾酮水平提高至至少约0.3ng/ml的水平，和其中所述提高在对象中维持约6小时。
68.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括: a. 按所述凝胶制剂的重量计约0.72%的睾酮；和 b.药学上可接受的赋形物，其中在紧接鼻腔施用给对象之后，鼻腔施用所述制剂给对象将血浆睾酮水平提高至至少约0.4ng/ml,和其中所述提高维持至少6小时。
69.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括: a.按所述凝胶制剂的重量计约0.72%的睾酮；和 b.药学上可接受的赋形物， 其中在紧接鼻腔施用所述睾酮凝胶制剂给对象之后约60分钟，鼻腔施用所述制剂给对象将血衆睾酮水平提高至至少0.7ng/mL.
70.权利要求64-69任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括药学上可接受的赋形物。
71.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括: a.约0.72%的睾酮；和 b.药学上可接受的赋形物， 其中在紧接鼻腔施用所述凝胶制剂给对象后，至少约0.4ng/ml的血浆睾酮水平在对象中维持约6小时。
72.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括: a.约0.72%的睾酮；和 b.药学上可接受的赋形物； 其中，在紧接鼻腔施用所述凝胶制剂给对象后约60分钟内，在对象中实现至少约0.7ng/ml的血浆睾酮水平。
73.权利要求63-72任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括溶剂、润湿剂和增粘剂。
74.权利要求73所述的睾酮凝胶制剂，其中所述溶剂是蓖麻油。
75.权利要求73所述的睾酮凝胶制剂，其中所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。
76.权利要求73所述的睾酮凝胶制剂，其中所述增粘剂是胶体二氧化硅。
77.权利要求64-72任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括蓖麻油、油酰聚氧甘油酯和胶体二氧化硅。
78.权利要求64-77任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是生物等效制剂。
79.权利要求64-77任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是药学等效制剂。
80.权利要求64-77任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是治疗等效制剂。
81.包装药物，包括: (a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.72% ;和 (b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性快感缺失病的相关说明书。
82.包装药物，包括: (a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.72% ;和 (b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性欲减退疾患(HSDD)的相关说明书。
83.权利要求81或82所述的包装药物，其中所述睾酮作为药物组合物存在，所述药物组合物包括治疗有效量的睾酮或其药学上可接受的盐或前体药物和药学上可接受的载体。
84.权利要求82或83所述的包装药物，还包括鉴别需要所述药物的对象的步骤。
85.治疗性快感缺失病的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求64-84任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗性快感缺失病。
86.治疗性欲减退疾患(HSDD)的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求29-49任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
87.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗遭受或被诊断患有性快感缺失病的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.72%的睾酮，所述方法包括:将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述性快感缺失病。
88.权利要求87所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
89.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗遭受或被诊断患有HSDD的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.72%的睾酮，所述方法包括:将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述HSDD。
90.权利要求89所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
91.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括: a.按所述凝胶制剂的重量计约0.45%的睾酮；和 b.药学上可接受的赋形物。
92.权利要求91所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括溶剂、润湿剂和增粘剂。
93.权利要求92所述的睾酮凝胶制剂，其中所述溶剂是蓖麻油。
94.权利要求93所述的睾酮凝胶制剂，其中所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。
95.权利要求93所述的睾酮凝胶制剂，其中所述增粘剂是胶体二氧化硅。
96.权利要求91或92任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括蓖麻油、油酰聚氧甘油酯和胶体二氧化硅。
97.权利要求91-96任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是生物等效制剂。
98.权利要求91-96任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是药学等效制剂。
99.权利要求91-96任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是治疗等效制剂。
100.包装药物，包括: (a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.45% ;和 (b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性快感缺失病的相关说明书。
101.包装药物，包括: (a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.45% ;和 (b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性欲减退疾患(HSDD)的相关说明书。
102.权利要求100或101所述的包装药物，其中所述睾酮作为药物组合物存在，所述药物组合物包括治疗有效量的睾酮或其药学上可接受的盐或前体药物和药学上可接受的载体。
103.权利要求100或101所述的包装药物，还包括鉴别需要所述药物的对象的步骤。
104.治疗性快感缺失病的方法，所述方法包括经鼻内给对象施用权利要求91-99任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
105.治疗性欲减退疾患(HSDD)的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求1-9任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
106.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有性快感缺失病的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.45%的睾酮，所述方法包括:将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述性快感缺失病。
107.权利要求106所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
108.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有HSDD的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.45%的睾酮，所述方法包括:将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述HSDD。
109.权利要求108所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
110.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括: a.按所述凝胶制剂的重量计约0.48%的睾酮；和 b.药学上可接受的赋形物。
111.权利要求110所述 的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括溶剂、润湿剂和增粘剂。
112.权利要求111所述的睾酮凝胶制剂，其中所述溶剂是蓖麻油。
113.权利要求112所述的睾酮凝胶制剂，其中所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。
114.权利要求112所述的睾酮凝胶制剂，其中所述增粘剂是胶体二氧化硅。
115.权利要求100或111任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括蓖麻油、油酰聚氧甘油酯和胶体二氧化硅。
116.权利要求110-115任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是生物等效制剂。
117.权利要求110-115任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是药学等效制剂。
118.权利要求110-115任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是治疗等效制剂。
119.包装药物，包括: (a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.48% ;和 (b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性快感缺失病的相关说明书。
120.包装药物，包括: (a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.48% ;和 (b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性欲减退疾患(HSDD)的相关说明书。
121.权利要求119或120所述的包装药物，其中所述睾酮作为药物组合物存在，所述药物组合物包括治疗有效量的睾酮或其药学上可接受的盐或前体药物和药学上可接受的载体。
122.权利要求119或1200所述的包装药物，还包括鉴别需要所述药物的对象的步骤。
123.治疗性快感缺失病的方法，所述方法包括经鼻内给对象施用权利要求110-118任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
124.治疗性欲减退疾患(HSDD)的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求110-118任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
125.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有性快感缺失病的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.48%的睾酮，所述方法包括:将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述性快感缺失病。
126.权利要求125所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
127.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有HSDD的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.48%的睾酮，所述方法包括:将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述HSDD。
128.权利要求127所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
129.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括: a.按所述凝胶制剂的重量计约0.15%的睾酮；和 b.药学上可接受的赋形物。
130.权利要求129所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括溶剂、润湿剂和增粘剂。
131.权利要求130所述的睾酮凝胶制剂，其中所述溶剂是蓖麻油。
132.权利要求130所述的睾酮凝胶制剂，其中所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。
133.权利要求130所述的睾酮凝胶制剂，其中所述增粘剂是胶体二氧化硅。
134.权利要求129或130任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括蓖麻油、油酰聚氧甘油酯和胶体二氧化硅。
135.权利要求129或134任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是生物等效制剂。
136.权利要求129或134任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是药学等效制剂。
137.权利要求129或134任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是治疗等效制剂。
138.包装药物，包括: (a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.15% ;和 (b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性快感缺失病的相关说明书。
139.包装药物，包括:(a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.15% ;和 (b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性欲减退疾患(HSDD)的相关说明书。
140.权利要求138或139所述的包装药物，其中所述睾酮作为药物组合物存在，所述药物组合物包括治疗有效量的睾酮或其药学上可接受的盐或前体药物和药学上可接受的载体。
141.权利要求138或139所述的包装药物，还包括鉴别需要所述药物的对象的步骤。
142.治疗性快感缺失病的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求129-137任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗性快感缺失病。
143.治疗性欲减退疾患(HSDD)的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求1-9任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
144.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有性快感缺失病的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.15%的睾酮，所述方法包括:将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述性快感缺失病。
145.权利要求144所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
146.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有HSDD的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.15%的睾酮，所述方法包括:将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述HSDD。
147.权利要求146所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。`
148.用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂，所述睾酮凝胶制剂包括: a.按所述凝胶制剂的重量计约0.24%的睾酮；和 b.药学上可接受的赋形物。
149.权利要求148所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括溶剂、润湿剂和增粘剂。
150.权利要求149所述的睾酮凝胶制剂，其中所述溶剂是蓖麻油。
151.权利要求150所述的睾酮凝胶制剂，其中所述润湿剂是油酰聚氧甘油酯。
152.权利要求150所述的睾酮凝胶制剂，其中所述增粘剂是胶体二氧化硅。
153.权利要求148或149任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂还包括蓖麻油、油酰聚氧甘油酯和胶体二氧化硅。
154.权利要求148-153任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是生物等效制剂。
155.权利要求148-153任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是药学等效制剂。
156.权利要求148-153任一项所述的睾酮凝胶制剂，其中所述凝胶制剂是治疗等效制剂。
157.包装药物，包括: (a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.24% ;和 (b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性快感缺失病的相关说明书。
158.包装药物，包括: (a)用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂或其药学上可接受的盐或前体药物，其中所述凝胶制剂按重量计占约0.24% ;和 (b)利用所述睾酮凝胶制剂治疗性欲减退疾患(HSDD)的相关说明书。
159.权利要求157或158所述的包装药物，其中所述睾酮作为药物组合物存在，所述药物组合物包括治疗有效量的睾酮或其药学上可接受的盐或前体药物和药学上可接受的载体。
160.权利要求157或158所述的包装药物，还包括鉴别需要所述药物的对象的步骤。
161.治疗性快感缺失病的方法，所述方法包括经鼻内给对象施用权利要求148-156任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
162.治疗性欲减退疾患(HSDD)的方法，所述方法包括经鼻内给对象的每个鼻孔施用权利要求148-156任一项所述的凝胶制剂，以递送治疗有效量的睾酮，从而有效治疗HSDD。
163.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有性快感缺失病的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24%的睾酮，所述方法包括:将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述性快感缺失病。
164.权利要求163所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
165.以用于鼻腔施用的睾酮凝胶制剂治疗被诊断患有HSDD的对象的鼻内方法，所述睾酮凝胶制剂包括按所述凝胶制剂的重量计约0.24%的睾酮，所述方法包括:将所述睾酮凝胶制剂应用到所述对象的每个鼻孔，至少一天一次，以递送有效量的睾酮，从而治疗所述HSDD。
166.权利要求165所述的方法，其中所述对象经鼻内接收所述睾酮凝胶，一天两次。
【文档编号】A61K47/44GK103687587SQ201280034554
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年5月14日 优先权日:2011年5月13日
【发明者】W·克雷普聂, S·福加尔蒂, W·奥别瑞吉尔, P·J·P·M·梅斯 申请人:特利默生物医药有限公司