用于预防和治疗非小细胞肺癌的包含吡嗪并三嗪衍生物的组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种包含吡嗪并三嗪衍生物、其异构体或其医药学上可接受的盐的组合物。所述组合物能够极其有效地预防和治疗非小细胞肺癌。
【专利说明】用于预防和治疗非小细胞肺癌的包含吡嗪并三嗪衍生物的组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种用于预防和治疗NSCLC (非小细胞肺癌)的包含吡嗪并三嗪衍生物的组合物。
【背景技术】
[0002]正如术语所暗示，源于肺的原发性肺癌根据组织学类型主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)。在美国，NSCLC为与癌症相关的死亡的最主要病因(占肺癌的80%以上)，其治愈率小于15%且平均存活时期为8至10个月。一旦癌症发展超过早期阶段，则无手术方法可用，且仅有的手段为化学疗法。然而，因为NSCLC为高度异质的且由不同细胞类型组成，所以NSCLC对抗癌剂具有较弱敏感性。
[0003]出于此原因，细胞毒素药物的双联疗法(double therapy)主要用于治疗NSCLC。用于NSCLC的双联疗法的细胞毒素药物包括卡钼(carboplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)和依托泊苷(etoposide)，顺钼(cisplatin)，多柔比星(doxorubicin)，其中优选组合为紫杉醇与卡钼。此外，表皮生长因子受体酪胺酸激酶抑制剂(EGFR TKI)(—种抑制表皮生长因子(EGF)的靶向治疗剂)可做为NSCLC的药物，并可
以以商标名Tarceva+*':和Irresa'1*购得。
[0004]由于导致显著的毒性，这些细胞毒素药物的双联疗法在应用至身体虚弱的患者，诸如老年患者中受到限制。此外，对处于极早期或晚期的NSCLC患者此疗法既不能保证良好的抗癌效率，也不能保证低复发率。因此，仍然需要找到一种以在治疗上出色且无毒的抗癌剂为中心的靶向NSCLC的新制定的化学疗法。
[0005]诸如EGFR TKI的靶向治疗剂仅可应用于表达特异靶向因子的癌症患者。例如，临床报导称:与具有野生型(WT)EGFR的患者相比，Tarceva?或Irresae特别对具有表皮生长因子受体突变(活性EGFR突变(L858R，delE746_A750))的一些患者具有较高治疗效果。该临床反应可归因于EGFR TKI对突变EGFR的亲和力增加(Science第304卷，2004年6月4日)。然而，尽管EGFR TKI对具有活性突变的患者具有出色抗癌活性，但在2005年用EGFRTKI治疗的许多患者已复发而对EGFR TKI产生化学抗性，且表观遗传分析显示在50%复发患者中EGFR TKI中的看门氨基酸(gatekeeper amino acid)苏氨酸790变成甲硫氨酸 (T790M)(图1和图2)。结晶分析显示由于在Tnreeva与甲硫氨酸残基之间的结合位置处的立体位阻使亲和力减小而使Τ790Μ突变导致药物抗性(NEJM第352卷，2005年2月8日)。除Τ790Μ突变外，该报导了包括L747S、D761Y和Τ854Α的其他突变，但这些突变占复发的10%以下，因此较不重要(Nature reviews cancer第10卷,2010)。没有足够的数据关于哪种疗法适用于具有活性突变与T790M(外显子20)的NSCLC患者(British Journalof Cancerl05(l)，I ~8，2011 年)。
[0006]因此，需要找到在具有EGFR活性突变的患者以及具有WT EGFR的患者，以及对于复发而对EGFR TKI产生化学抗性的患者中对NSCLC展现出色治疗效果的药剂。
[0007]同时，TO12/050393、TO10/120112、TO09/05197和 TO09/148192 公开了显示出抗癌的活性的许多吡嗪并三嗪衍生物形式的化合物。在现有技术文献中均未提及上述化合物对NSCLC具有的治疗效果。在这些化合物中，本发明人惊人地发现由化学式I表示的化合物衍生物对抗EGFR TKI的NSCLC具有治疗效果。
【发明内容】
[0008]本发明的目标在于提供一种用于预防和治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的包含吡嗪并三嗪衍生物的组合物。
[0009]本发明的另一目标在于提供一种用于治疗NSCLC的方法，所述方法包括向有需要的个体给药治疗有效量的所述组合物。
[0010]根据本发明的一个方面，本发明提供一种用于预防或治疗NSCLC的组合物，所述组合物包含选自由以下化学式I表示的化合物、其异构体及其医药学上可接受的盐组成的群组的至少一种:
[0011][化学式I]
[0012]
【权利要求】
1.一种用于预防或治疗非小细胞肺癌的组合物，所述组合物包含选自由以下化学式I表示的化合物、其异构体及其医药学上可接受的盐组成的群组的至少一种: [化学式I]
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，该经取代的C3~ClO芳基或该具有至少一个氮(N)原子的经取代的C3~ClO杂芳基具有选自由Cl~C6烷基、
3.根据权利要求1所述的组合物，其中， R1为萘基、喹啉基、吲哚基、经取代的萘基、经取代的喹啉基或经取代的吲哚基， 其中该经取代的萘基、该经取代的喹啉基及该经取代的吲哚基具有选自Cl~C6烷基、
4.根据权利要求3所述的组合物，其中该经取代的萘基、该经取代的喹啉基或该经取代的吲哚基具有选自
5.根据权利要求1所述的组合物，其中，
6.根据权利要求1所述的组合物，其中该化学式I化合物选自由以下化学式2至化学式11中的一种表示的化合物，其异构体及其医药学上可接受的盐组成的群组:
7.根据权利要求1所述的组合物，其中该化学式I的化合物选自由以下化学式1-1或化学式1-1P表示的化合物，其异构体及其医药学上可接受的盐组成的群组:
8.根据权利要求1所述的组合物，其中该化学式I的化合物选自由以下化学式1-2至化学式1-7中的一种表示的化合物，其异构体及其医药学上可接受的盐组成的群组:
9.根据权利要求1所述的组合物，其中该化学式I的化合物选自由以下化学式2-1至化学式2-8中的一种表示的化合物，其异构体及其医药学上可接受的盐组成的群组:
10.根据权利要求1所述的组合物，其中该非小细胞肺癌为发生在具有野生型EGFR(表皮生长因子受体)或EGFR活性突变的患者中的癌症。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中该非小细胞肺癌为EGFRTKI (表皮生长因子受体酪胺酸激酶抑制剂)抗性癌症。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中该EGFRTKI抗性癌症为发生在具有突变EGFR的患者中的癌症。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中该突变EGFR具有L858R和T790M双重突变。
14.一种用于治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的由以下化学式1表示的化合物、其异构体或其医药学上可接受的盐: [化学式1]
【文档编号】A61K31/4985GK103930113SQ201280039068
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2012年8月7日 优先权日:2011年8月9日
【发明者】车周盈, 李官厚, 程智恩 申请人:Jw制药公司