用于治疗前列腺癌的新型组合物及方法
【专利摘要】本文描述了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗雄激素受体介导的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，固体基质包含聚合物。在一些实施方案中，该聚合物在水溶液中是可溶的。在具体实施方案中，该水溶液是水。在其他实施方案中，该水溶液的pH为5.0或更高。
【专利说明】用于治疗前列腺癌的新型组合物及方法
交叉引用
[0001]本申请要求于2011年7月18日提交的美国临时申请号61/508，823的权益，此申请通过引用并入本文。
【背景技术】
[0002]癌症是人类健康的重要负担，估计占每年全部死亡数的13%。特别是，几种常见的癌症和疾病都与雄激素的激素信号传导相关，例如，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、多囊卵巢病。例如，前列腺癌是男性中最常见的癌症。大部分的前列腺癌死亡是由于转移性疾病的发展，其对于常规的雄激素剥夺疗法没有响应。自二十世纪四十年代以来，雄激素剥夺疗法已经成为前列腺癌患者的治疗标准。大部分患者尽管进行了雄激素剥夺，最终仍经历疾病恶化。多年来，该病的较晚期被称为“激素不敏感性前列腺癌”或“非雄激素依赖型前列腺癌”。后来了解，在雄激素剥夺疗法后数年出现的前列腺癌仍然依赖于雄激素。幸存的前列腺癌细胞获得了引入低水平的循环雄激素(由肾上腺表达)的能力，变得对这些低水平的睾酮更加敏感，实际上在前列腺癌细胞自身内合成睾酮。这个阶段的前列腺癌现在被称作“去势难治性前列腺癌”或CRPC。
发明概述
[0003]一方面，本发明提供了一种固体分散体组合物，其包含式I的化合物:
【权利要求】
1.一种固体分散体组合物，其包含 (a)式I的化合物:
2.如权利要求1所述的固体分散体组合物，其中所述固体基质包含聚合物。
3.如权利要求2所述的固体分散体组合物，其中所述聚合物在水溶液中是可溶的。
4.如权利要求3所述的固体分散体组合物，其中所述水溶液是水。
5.如权利要求3所述的固体分散体组合物，其中所述水溶液的pH为5.0或更高。
6.如权利要求2所述的固体分散体组合物，其中所述聚合物选自3，4-二甲基-苯甲基氨基甲酸酯(MPMC)、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚(甲基)丙烯酸酯(Eudragit)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、聚维酮、共聚维酮(Plasdone)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、甲基丙烯酸共聚物LD(L30D55)、甲基丙烯酸共聚物S(S-100)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E (胃包衣基料)、聚(乙烯基乙缩醛)二乙基氨基乙酸酯(AEA)、聚乙烯吡咯烷酮(K-25、5030、90 ；PVP)、乙基纤维素(EC)、甲基丙烯酸共聚物RS(RS30D)、聚乙烯醇(PVA)、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMC2208 (Metolose90SH), HPMC2906 (Metolose65SH), HPMC (Metolose60SH)、羧甲基纤维素钠(羟乙酸纤维素钠)、糊精、支链淀粉、阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、琼脂粉、明胶、淀粉、加工淀粉、磷脂、卵磷脂、葡甘露聚糖、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物(ΡΕ0/ΡΡ0)、聚乙二醇(PEG)偏苯三酸醋酸纤维素(CAT)、偏苯三酸醋酸羟丙甲基纤维素(HPMCAT)和醋酸丁酸羧甲基纤维素(CMCAB)或N-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的无规共聚物。
7.如权利要求6所述的固体分散体组合物，其中所述聚合物是HPMCAS、聚(甲基)丙烯酸酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物或N-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的无规共聚物。
8.如权利要求7所述的固体分散体组合物，其中所述聚合物是HPMCAS。
9.如权利要求1所述的固体分散体组合物，其进一步包含一种或多种辅料。
10.如权利要求9所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种辅料包括一种或多种填充剂、崩解剂、助流剂、表面活性剂、重结晶抑制剂和/或润滑剂。
11.如权利要求10所述的固体分散体组合物，其包含一种或多种填充剂。
12.如权利要求10所述的固体分散体组合物，其包含一种或多种重结晶抑制剂。
13.如权利要求11所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种填充剂包括乳糖一水合物、微晶纤维素、磷酸二钙、粉状纤维素、葡聚糖结合剂或碳酸氢钠。
14.如权利要求13所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种填充剂是乳糖一水合物。
15.如权利要求10所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠或交聚维酮。
16.如权利要求15所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种崩解剂是交聚维酮。
17.如权利要求10所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种表面活性剂包括十二烷基硫酸纳。
18.如权利要求10所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种重结晶抑制剂包括泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚维酮K-90或羟丙甲纤维素。
19.如权利要求18所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种重结晶抑制剂是泊洛沙姆188。
20.如权利要求10所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种润滑剂是硬脂酸镁。
21.如权利要求10所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种助流剂是胶体二氧化硅。
22.如权利要求1所述的固体分散体组合物，其中所述化合物按重量计占所述组合物的 5-50%ο
23.如权利要求22所述的固体分散体组合物，其中所述化合物按重量计占所述组合物的 20-40%。
24.如权利要求1所述的固体分散体组合物，其中所述固体基质按重量计占所述组合物的5-80%。
25.如权利要求24所述的固体分散体组合物，其中所述固体基质按重量计占所述组合物的 20-40%。
26.如权利要求1所述的固体分散体组合物，其中所述化合物与所述固体基质的重量比为约1:10至约10:1。
27.如权利要求26所述的固体分散体组合物，其中所述化合物与所述固体基质的重量比为约1:3至约3:1。
28.如权利要求27所述的固体分散体组合物，其中所述化合物与所述固体基质的重量比为约1:1。
29.如权利要求9所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种辅料按重量计总共占所述组合物的10-90%。
30.如权利要求29所述的固体分散体组合物，其中所述一种或多种辅料按重量计总共占所述组合物的15-60%。
31.如权利要求9所述的固体分散体组合物，其中辅料与化合物的重量比为约1:10至约 10:1。
32.如权利要求31所述的固体分散体组合物，其中辅料与化合物的重量比为约1:6至约 3:1。
33.如权利要求32所述的固体分散体组合物，其中辅料与化合物的重量比为约1:2至约 2:1。
34.如权利要求10所述的固体分散体组合物，其包含按重量计约15-45%的所述化合物、15-45%的所述固体基质、5-40%的所述一种或多种填充剂、2-25%的所述一种或多种崩解剂、0.5-15%的所述一种或多种重结晶抑制剂、0.1-10%的所述一种或多种助流剂和0.1-2%的一种或多种润滑剂。
35.如权利要求34所述的固体分散体组合物，其包含约15-40%的所述化合物、15-40%的HPMCAS、20-40%的乳糖一水合物、5-25%的交聚维酮、0.5-15%的泊洛沙姆188、0.1-2%的胶体二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸镁。
36.如权利要求35所述的固体分散体组合物，其包含约20-40%的所述化合物、20-40%的HPMCAS、25-35%的乳糖一水合物、10-20%的交聚维酮、2.5-7.5%的泊洛沙姆188、0.2-1%的胶体二氧化硅和0.2-1%的硬脂酸镁。
37.如权利要求34所述的固体分散体组合物，其包含约15-45%的所述化合物、15-45%的HPMCAS、20-40%的微晶纤维素、5-25%的交聚维酮、0.5-15%的泊洛沙姆188、0.1-10%的胶体二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸镁。
38.如权利要求34所述的固体分散体组合物，其包含约15-45%的所述化合物、15-45%的共聚维酮、20-40%的微晶纤维素、5-25%的交聚维酮、0.5-15%的羟丙甲纤维素NF、0.1-10%的胶体二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸镁。
39.如权利要求34所述的固体分散体组合物，其包含约35-45%的所述化合物、35-45%的HPMCAS、5-15%的磷酸二钙、0.5-10%的交联羧甲基纤维素钠、5-10%的泊洛沙姆188、0.1-2%的胶体二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸镁。
40.如权利要求34所述的固体分散体组合物，其包含约25-40%的所述化合物、25-40%的共聚维酮、15-30%的碳酸氢钠、3-15%的柠檬酸、3-15%的交联羧甲基纤维素钠、2-10%的羟丙甲纤维素、0.1-2%的胶体二氧化硅和0.1-2%的硬脂酸镁。
41.如权利要求1所述的固体分散体组合物，其中所述固体分散体组合物为颗粒的形式。
42.如权利要求1所述的固体分散体组合物，其中所述颗粒的中值直径为约100μ m或更小。
43.如权利要求42所述的固体分散体组合物，其中所述颗粒的中值直径为约50μ m或更小。
44.如权利要求43所述的固体分散体组合物，其中所述颗粒的中值直径为25μ m或更小。
45.如权利要求44所述的固体分散体组合物，其中所述颗粒的中值直径为约20μ m或更小。
46.如权利要求45所述的固体分散体组合物，其中所述颗粒的中值直径为约IO-20 u ITio
47.如权利要求42-46中的任一项所述的固体分散体组合物，其中90%的所述颗粒具有约17-19 μ m的颗粒跨度分布。
48.如任一前述权利要求所述的固体分散体组合物，其堆积密度为0.14-0.45g/ml。
49.如权利要求48所述的固体分散体组合物，其堆积密度为约0.2-0.35g/ml。
50.如任一前述权利要求所述的固体分散体组合物，其振实密度为0.3g/ml或更大。
51.如任一前述权利要求所述的固体分散体组合物，其包含少于4000ppm的残余溶剂。
52.如任一前述权利要求所述的固体分散体组合物，其中所述组合物是粉末。
53.如任一前述权利要求所述的固体分散体组合物，其中所述组合物是玻璃状、易碎的固体物质。
54.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述化合物是无定形的。
55.如权利要求54所述的固体分散体组合物，其中所述化合物于约25-40°C/60-75%相对湿度(RH)下储存约I周或更久后是无定形的。
56.如权利要求55所述的固体分散体组合物，其中所述化合物于约25-40°C/60_75%RH下储存约2周或更久后是无定形的。
57.如权利要求56所述的固体分散体组合物，其中所述化合物于约25-40°C/60_75%RH下储存约I个月或更久后是无定形的。
58.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物被配制成达到与包含等效量的结晶形式的所述化合物的组合物相比至少约2倍高或更高的AUC。
59.如权利要求58所述的组合物，其中所述组合物被配制成达到与包含等效量的结晶形式的所述化合物的组合物相比至少约5倍高或更高的AUC。
60.如权利要求59所述的组合物，其中所述组合物被配制成达到与包含等效量的结晶形式的所述化合物的组合物相比至少约10倍高或更高的AUC。
61.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物被配制成达到与包含等效量的结晶形式的所述化合物的组合物相比至少约2倍高或更高的CMax。
62.如权利要求61所述的组合物，其中所述组合物被配制成达到与包含等效量的结晶形式的所述化合物的组合物相比至少5倍高或更高的CMax。
63.如权利要求62所述的组合物，其中所述组合物被配制成达到与包含等效量的结晶形式的所述化合物的组合物相比至少10倍高或更高的CMax。
64.如权利要求58-63中的任一项所述的组合物，其中通过向受试者施用来检测所述组合物和所述等效量的基本为结晶形式的所述化合物。
65.如权利要求64所述的组合物，其中所述受试者是哺乳动物。
66.如权利要求65所述的组合物，其中所述受试者不是人类。
67.如权利要求65所述的组合物，其中所述非人类动物模型是人类。
68.如权利要求64所述的组合物，其中通过向空腹状态下的受试者施用来检测所述组合物。
69.如权利要求58-68中的任一项所述的组合物，其中所述等效量为约5-100mg/kg的剂量。
70.如权利要求69 所述的组合物，其中所述等效量为约25-40mg/kg的剂量。
71.如权利要求70所述的组合物，其中所述等效量为约30mg/kg的剂量。
72.如权利要求69-71中的任一项所述的组合物，其中所述剂量是每日剂量。
73.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物在FaSSIF中的溶出速率是包含基本为结晶形式的所述化合物的组合物的10倍高。
74.如权利要求73所述的组合物，其中所述组合物在FaSSIF中的溶解速率是包含基本为结晶形式的所述化合物的组合物的50倍高。
75.如权利要求73所述的组合物，其中所述组合物在FaSSIF中的溶解速率是包含基本为结晶形式的所述化合物的组合物的100倍高。
76.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述化合物在向空腹状态下的受试者施用时的生物利用度与所述药物在向进食状态下的所述受试者施用时的生物利用度基本相同。
77.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述化合物在向空腹状态下的受试者施用时的生物利用度与所述药物在向进食状态下的所述受试者施用时的生物利用度有小于15%的差异。
78.如权利要求76或77所述的组合物，其中通过比较所述化合物在进食和空腹状态下的受试者中的AUC和/或CMax来测量生物利用度。
79.如权利要求78所述的组合物，其中受试者在进食和空腹状态之间的AUC和/或CMax之间的差异小于50%。
80.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物被配制成使得所述化合物在从pHl-2转变为pH5-7之 后的溶解度不小于该化合物于pHl-2的溶解度的1/3。
81.如权利要求80所述的组合物，其中所述组合物被配制成使得所述化合物在从pHl-2转变为pH5-7之后的溶解度不小于该化合物于pHl-2的溶解度的1/2。
82.如权利要求80所述的组合物，其中所述组合物被配制成使得所述化合物在从pHl-2转变为pH5-7之后的溶解度不小于该化合物于pHl-2的溶解度的3/4。
83.如权利要求80所述的组合物，其中所述组合物被配制成使得所述化合物在从pHl-2转变为pH5-7之后的溶解度不小于该化合物于pHl-2的溶解度的4/5。
84.—种药物组合物，其包含式I的化合物:
85.如权利要求84所述的组合物，其中所述组合物被配制成达到与包含等效量的基本为结晶形式的所述化合物的组合物相比至少2倍高或更高的AUC。
86.如权利要求84-85所述的组合物，其中通过在动物中施用来检测所述组合物和所述等效量的基本为结晶形式的所述化合物。
87.如权利要求86所述的组合物，其中所述动物是哺乳动物。
88.如权利要求87所述的组合物，其中所述哺乳动物是非人类哺乳动物。
89.如权利要求87所述的组合物，其中所述哺乳动物是人类。
90.如权利要求84-89中的任一项所述的组合物，其中所述等效量为5-100mg/kg的剂量。
91.如权利要求90所述的组合物，其中所述等效量为25-40mg/kg的剂量。
92.如权利要求91所述的组合物,其中所述等效量为30mg/kg的剂量。
93.如权利要求90-92中的任一项所述的组合物，其中所述剂量是每日剂量。
94.一种药物组合物，其包含式I的化合物
95.如权利要求94所述的组合物，其中所述化合物于约25-40°C/60_75%RH下储存约I个月或更久后是无定形的。
96.如权利要求95所述的组合物，其中所述化合物于约25-40°C/60_75%RH下储存约两个月或更久后是无定形的。
97.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述化合物是式II的化合物:
98.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述化合物是式III的化合物:
99.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物被配制成口服剂型，其中所述化合物以用于癌症治疗的治疗有效量存在。
100.如权利要求99所述的组合物，其中所述口服剂型是固体口服剂型。
101.如权利要求100所述的组合物，其中所述固体口服剂型选自丸剂、片剂、胶囊剂、软锭剂、糖锭剂、颗粒剂或粉剂。
102.如权利要求101所述的组合物，其中所述片剂是固体片剂、口含片剂、舌下片剂、泡腾片剂或咀嚼片剂。
103.如权利要求101所述的组合物，其中所述胶囊剂是硬壳胶囊、软凝胶囊、碾压胶囊或混合胶囊。
104.一种制备固体分散体组合物的方法，该固体分散体组合物包含式I的化合物:
105.如权利要求104所述的方法，其中所述溶剂包含一种或多种有机化合物。
106.如权利要求105所述的方法，其中所述一种或多种有机化合物选自二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、正丙醇、异丙醇、丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙酸丙酯、乙腈、二氯甲烷、甲苯、1，1，1-三氯乙烷、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
107.如权利要求105所述的方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、2:1丙酮:甲醇、2:1甲醇:四氢呋喃、2:1甲醇:丙酮、6:1DMF:水、14:7:2:1丙酮:甲醇:DMF:水、4:1:1甲醇:水:丙酮、8:1乙醇:水。
108.如权利要求107所述的方法，其中所述溶剂是2:1甲醇:丙酮。
109.如权利要求104-108中的任一项所述的方法，其中所述基本上去除包括快速冷冻所述混合物和溶剂，随后冻干所述混合物和溶剂。
110.如权利要求104-108中的任一项所述的方法，其中所述基本上去除包括快速冷冻所述混合物和溶剂，随后在离心浓缩机中干燥所述混合物。
111.如权利要求104所述的方法，其中所述基本上去除包括喷雾干燥所述混合物。
112.如权利要求111所述的方法，其中所述喷雾干燥包括: a)将所述溶液雾化成小滴喷雾；和 b)使所述小滴喷雾与干气接触； 其中所述接触导致所述溶剂的蒸发，其中所述蒸发得到尺寸与所述小滴基本相同的固体分散颗粒。
113.如权利要求112所述的方法，其中所述雾化包括通过喷嘴递送所述溶液。
114.如权利要求112所述的方法，其中所述雾化包括在约0.8-1.4巴的雾化压力下雾化。
115.如权利要求114所述的方法，其中所述雾化压力是约1.2巴。
116.如权利要求111所述的方法，其中所述喷雾干燥包括通过喷雾干燥器递送所述溶液。
117.如权利要求116所述的方法，其中所述喷雾干燥器的入口温度为约80-110摄氏度。
118.如权利要求117所述的方法，其中所述喷雾干燥器的入口温度为约90摄氏度。
119.如权利要求116所述的方法，其中所述喷雾干燥器的出口温度为约50-65摄氏度。
120.如权利要求119所述的方法，其中所述喷雾干燥器的出口温度为约55摄氏度。
121.如权利要求116所述的方法，其中所述喷雾干燥器的工艺气流为约75-90kg/小时。
122.如权利要求121所述的方法，其中所述喷雾干燥器的工艺气流为约80kg/小时。
123.如权利要求116所述的方法，其中所述喷雾干燥器的入口温度为约90摄氏度、出口温度为约55摄氏度、雾化压力为约1.2巴并且工艺气流为约80kg/小时。
124.如权利要求116所述的方法，其进一步包括次级干燥过程。
125.如任一前述权利要求所述的方法,其包括与如任一前述权利要求所述的一种或多种辅料掺合在一起。
126.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述化合物是式II的化合物:
127.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述化合物是式III的化合物:
128.—种治疗有需要的受试者中的癌症的方法，其包括: a)从所述受试者中获得第一样品； b)测定所述第一样品中PSA的第一含量； c)施用第一癌症治疗持续一段时间，该第一癌症治疗包括第一物质的施用； d)从所述受试者中获得第二样品； e)测定所述第二样品中PSA的第二含量； f)比较PSA的所述第二含量与所述第一含量；和 g)如果所述第二含量与所述第一含量相比降低了15%或更多，则继续所述治疗，或者如果所述第二含量与所述第一含量相比降低不到15%，则调整所述治疗。
129.如权利要求128所述的方法，其中所述第一和第二样品是生物流体。
130.如权利要求129所述的方法，其中所述生物流体是血浆或血清。
131.如权利要求128所述的方法，其中所述癌症治疗是前列腺癌治疗。
132.如权利要求128所述的方法，其中所述调整包括停止所述第一治疗。
133.如权利要求132所述的方法，其中所述停止之后开始包括施用第二物质的第二治疗。
134.如权利要求133所述的方法，其中所述第一物质不包含式I的化合物，并且其中所述第二物质包含式I的化合物。
135.如权利要求128所述的方法，其中所述治疗包括增加所述第一治疗的给药方案。
136.如权利要求128所述的方法，其中所述治疗另外还包括施用治疗有效量的第二物质，其中所述第二物质不同于所述第一物质。
137.如权利要求128所述的方法，其中所述持续时间为约I周或更久、2周或更久或I个月或更久。
138.如权利要求128所述的方法，其中如果在接受治疗性化合物约2周后，患者的PSA水平降低至少约25%，则继续对该患者进行治疗。
139.如权利要求128所述的方法，其中如果在接受治疗性化合物约2周后，患者的PSA水平降低不到约20%，则对该患者的治疗进行调整。
140.一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括向所述受试者施用如任一前述权利要求所述的组合物。
141.如权利要求140所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
142.如权利要求141所述的方法，其中所述前列腺癌是去势难治性前列腺癌。
143.如权利要求140所述的方法，其中所述患者的酮康唑治疗失败。
144.如权利要求140所述的方法，其中所述患者的裂合酶抑制剂治疗失败。
145.如权利要求144所述的方法，其中所述裂合酶抑制剂是阿比特龙。
146.如权利要求140所述的方法，其中所述患者的第二代AR拮抗剂治疗失败。
147.如权利要求146所述的方法，其中所述第二代AR拮抗剂是MDV3100。
148.如权利要求140所述的方法，其中所述患者的利普安治疗失败。
149.如权利要求140所述的方法，其中所述患者的化学疗法治疗失败。
150.如权利要求140所述的方法，其中所述组合物以多个单位剂量施用。
151.如权利要求150所述的方法，其中所述单位剂量是如任一前述权利要求所述的口服剂型。 Oc:、>
152.一种用于治疗患者的癌症的方法，其包括施用包含化合物
153.如权利要求152所述的方法,其中所述组合物被配制成达到约4750hx ng/mL至约 5925h X ng/ml 的 AUC。
154.如权利要求152所述的方法,其中所述组合物被配制成达到约19354hx ng/mL至约 32046h X ng/ml 的 AUC。
155.如权利要求152所述的方法,其中所述组合物被配制成达到约14286hx ng/mL至约 23714h X ng/ml 的 AUC。
156.如权利要求152所述的方法，其中所述组合物包含约1950mg或更多的化合物⑴。
157.如权利要求152所述的方法，其中所述组合物包含约1950mg至约3500mg的化合物⑴。
158.如权利要求152所述的方法，其中所述组合物包含少于1950mg的化合物(I)。
159.如权利要求152所述的方法，其中所述患者的酮康唑治疗失败。
160.如权利要求152所述的方法，其中所述患者的裂合酶抑制剂治疗失败。
161.如权利要求160所述的方法，其中所述裂合酶抑制剂是阿比特龙。
162.如权利要求152所述的方法，其中所述患者的第二代AR拮抗剂治疗失败。
163.如权利要求162所述的方法，其中所述第二代AR拮抗剂是MDV3100。
164.如权利要求152所述的方法，其中所述患者的利普安治疗失败。
165.如权利要求152所述的方法，其中所述患者的化学疗法治疗失败。
166.如权利要求152所述的方法，其中化合物(I)以每天多个单位剂量施用。
167.如权利要求166所述的方法，其中所述单位剂量是固体剂型。
168.如权利要求166所述的方法，其中化合物⑴以约IOOmg至约1000mg的量存在。
169.如权利要求167所述的方法，其中所述固体剂型是液体填充的凝胶胶囊剂。
170.如权利要求167所述的方法，其中所述固体剂型是片剂。
171.如权利要求152所述的方法，其中化合物(I)以每天单一单位剂量施用。
172.如权利要求171所述的方法，其中化合物(I)以约2600mg的量存在。
173.如权利要求166或171所述的方法，其中所述单位剂量是悬浮液。
174.如权利要求173所述的方法，其中所述悬浮液进一步包含自乳化药物递送系统。
175.如权利要求174所述的方法，其中所述自乳化药物递送系统包含丙二醇、乙醇、蓖麻油、芝麻油、maisine35_l、Capmul MCM> LabrasoI> Labrafil M2125CS、TPGS> CremophorEL或其组合。
176.如权利要求171所述的方法，其中所述单位剂量进一步包含DMA、PEG200、Cremophor EL、Solutol HS15、NMP、Captisol、丙二醇或其混合物。
177.如权利要求173所述的方法，其中所述悬浮液进一步包含脂质固体分散体递送系统。
178.如权利要求177所述的方法，其中所述脂质固体分散体递送系统包含Gelucire、脂肪、脂肪酸、PEG、嵌段共聚物、TPGS、磷脂、非离子型表面活性剂或其混合物。
179.如权利要求178所述的方法，其中所述脂肪是甘油酯，所述嵌段共聚物是泊洛沙姆，且所述非离子型表面活性剂是吐温。
180.如权利要求177所述的方法，其中所述脂质固体分散体递送系统包含Gelucire44/14、PEG1500、TPGS、泊洛沙姆188、蓖麻油、吐温20、卵磷脂(大豆)、胆酸或其混合物。
181.—种治疗被诊断为患有癌症的患者的方法,其包括以下步骤: (1)确定患者的PSA水平； (2)施用治疗性化合物约2周， (3)在接受治疗性化合物约2周后，确定患者的PSA水平；和 (4)如果患者的PSA水平降低了超过约15%，则继续用该治疗性化合物对患者进行治疗，或者，如果患者的PSA水平降低不到约15%，则停止用该治疗性化合物对患者进行治疗。
182.如权利要求181所述的方法，其中在接受治疗性化合物约2周后，如果患者的PSA水平降低至少约25%，则继续对该患者进行治疗。
183.如权利要求181所述的方法，其中在接受治疗性化合物约2周后，如果患者的PSA水平降低不到约20%，则停止对该患者进行治疗。
184.如权利要求152-183中的任一项所述的方法，其中在空腹状态下向所述患者施用所述药物组合物。
185.如权利要求152-183中的任一项所述的方法，其中在进食状态下向所述患者施用所述药物组合物。
186.—种药物组合物，其包含化合物(1):
187.如权利要求186所述的药物组合物，其中所述化合物以约1950mg或更多的量存在。
188.如权利要求186所述的药物组合物，其中所述药物组合物是悬浮液剂型。
189.如权利要求186所述的药物组合物，其中化合物(I)以约2600mg的量存在。
190.如权利要求186所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于每天施用一次。
191.如权利要求186所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于每天施用超过一次。
192.如权利要求191所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于每天施用至多五次。
193.如权利要求188所述的药物组合物，其中所述悬浮液进一步包含自乳化药物递送系统。
194.如权利要求193所述的药物组合物，其中所述自乳化药物递送系统包含丙二醇、乙醇、蓖麻油、芝麻油、maisine35_l、Capmul MCM> LabrasoI> Labrafil M2125CS、TPGS、Cremophor EL或其组合。
195.如权利要求186所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含DMA、PEG200、Cremophor EL、Solutol HS15、NMP、Captisol、丙二醇或其混合物。
196.如权利要求186所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含脂质固体分散体递送系统。
197.如权利要求196所述的药物制剂，其中所述脂质固体分散体递送系统包含Gelucire、脂肪、脂肪酸、PEG、嵌段共聚物、TPGS、磷脂、非离子型表面活性剂或其混合物。
198.如权利要求197所述的药物组合物，其中所述脂肪是甘油酯，所述嵌段共聚物是泊洛沙姆，且所述非离子型表面活性剂是吐温。
199.如权利要求196所述的药物组合物，其中所述脂质固体分散体递送系统包含Gelucire44/14、PEG1500、TPGS、泊洛沙姆188、蓖麻油、吐温20、卵磷脂(大豆)、胆酸或其混合物。
200.如权利要求186所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含PEG1500、TPGS或其混合物。
201.如权利要求186所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含: (1)乙醇、蓖麻油、Maisine35_l、TPGS和 Cremophor EL; (2)乙醇、芝麻油、CapmulMCM, Labrafil M2125CS 和 TPGS ; (3)乙醇、芝麻油、Labrasol和 Cremophor EL; (4)乙醇、蓖麻油、CapmulMCM > Labrafil M2125CS、TPGS 和 Cremophor EL;
(5)PEG1500；
(6)TPGS ;或
(7)PEG1500和 TPGS0
202.如权利要求186所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成固体分散系统。
203.如权利要求202所述的药物组合物，其中所述固体分散系统是喷雾干燥的分散系统。
204.如权利要求203所述的药物组合物，其中所述喷雾干燥的分散系统包含琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。
【文档编号】A61K31/58GK103813794SQ201280045417
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年7月18日 优先权日:2011年7月18日
【发明者】大卫·斯科特·卡西毕尔, 阿卜杜拉·森蒂斯, 克里斯·莫顿, 马克·特恩布尔 申请人:拓凯制药公司