吸入器的制造方法

吸入器的制造方法
【专利摘要】本发明公开了通过吸入输送药剂的吸入器。该吸入器包括分配机构，该分配机构构造为在促动时分配药物剂量。该吸入器还包括剂量计数机构，其包括计数器和转换构件。转换构件包括棘爪。计数器包括第一计数轮、第二计数轮和与第二计数轮配合且选择性地与第一计数轮配合的中间轮。当吸入器触发以分配药物剂量时，分配机构在基本上线性的方向上运动转换构件。因此，棘爪旋转第一计数轮，并且随着第一计数轮旋转，中间轮选择性地配合，因此选择性地旋转第二计数轮以计数吸入器的剂量。
【专利说明】吸入器
【技术领域】
[0001]本发明涉及通过吸入输送药物的吸入器，特别是用于分配一剂药物的该吸入器的机构。
【背景技术】
[0002]吸入器通常用于输送宽范围的药物。在干粉吸入器(DPI)中，一个剂量的粉末物质在气流中带走以通过接口输送一个剂量的药物到使用者。在加压计量剂量吸入器(PMDI)中，吸入器中包含药物的药筒例如通过压缩促动以输送所计量剂量的药物通过接口到使用者。吸入器可构造为自动输送一个剂量的药物。例如，吸入器可包括促动机构以在触发时促动药筒或者输送粉末物质。促动机构可为呼吸促动，即由使用者通过接口的吸入触发。这保证了分配一个剂量的药物，同时使用者吸入，这是特别有利的，因为一个剂量药物的分配与该剂量的吸入协调。
[0003]呼吸促动pMDI吸入器描述在W02008/082359中。吸入器促动机构可操作为压缩药物的药筒以响应于使用者的吸入输送一个剂量的药物。促动机构包括加载机构以偏压药筒。触发器机构保持加载机构克服药筒的压缩。当使用者通过接口吸入时，触发器机构释放加载机构以允许药筒的压缩输送一个剂量的药物。重置机构与接口盖相互作用，从而盖板进入关闭位置的运动重置了促动机构。
[0004]W02008/082359的吸入器选择性地具有响应于吸入器促动的注册模块，例如可显示药筒中剩余药物的剂量数。为了患者的安全，在没有计算分配的剂量的情况下，吸入器必须不分配一个剂量的药物，因为这可导致患者错误的输送，在空吸入器中存在剩余的剂量。如果没有分配一个剂量，则吸入器必须也不消耗剂量计数器的计数，因为患者可能错误地认为没有药剂保留在吸入器中，并且非常大量的剂量可能在吸入器过早分配时被浪费。此外，该剂量计数器显示器对于患者来说必须充分清晰以能可靠地且精确地读取显示器。例如，如果剂量计数器显示吸入器中剩余剂量数，如果有任何的含糊或对于显示的数字缺乏清楚，则患者可能以为有比实际情况多个的剂量剩余，这对于患者是危险的，或者可能以为比实际剩余更少的剂量，并且可能过早处置吸入器，浪费了药物。
[0005]W02004/041334描述了用于手动操作吸入器的机械阻挡机构，其中一部分邻接另一部分以主动吸入器部件的运动。W02005/004960也描述了类似的机构。然而，在这样的机构中，必要的小部件经受相当大比例的力，该阻挡机构构造为复位。在这样力的作用下该小部件可能变形或损坏，并且重复或继续使用该机构可能变得不可靠甚或失效，危险地影响吸入器的性能。

【发明内容】

[0006] 根据本发明，提供一种通过吸入输送药物的吸入器，其克服了现有技术的缺点。这由独立权利要求中所限定的吸入器实现。
[0007]根据第一主要方面，提供一种通过吸入输送药剂的吸入器，该吸入器包括:[0008]剂量计数机构,包括计数器，
[0009]分配机构,包括加载构件,该分配机构构造为在促动时分配药物剂量且调整该剂量计数机构的该计数器，
[0010]复位构件，构造为在第一方向上从第一位置运动到第二位置以加载该加载构件且复位该分配机构，以及
[0011]预防机构，至少包括第一配合构件和第二配合构件，该第一配合构件构造为以配合构造与该第二配合构件配合，
[0012]其中:
[0013]在该复位构件达到该第二位置前该复位构件在该第一方向上的运动翻转时，该第一和第二配合构件配合且保持该加载构件的负荷，因此防止该分配机构促动，直至该复位构件再一次在该第一方向上运动，以及
[0014]该第一和第二配合构件的至少一个构造为在负荷下弹性弯曲成与该吸入器的基本上刚性部件邻接。
[0015]因此提供一种改善的吸入器，用于给患者分配一个或多个剂量的药物，直到吸入器的分配机构完全复位，不分配随后的剂量。这样的设置提供一种能够分配多个可靠和一致剂量的药物的吸入器，因为分配机构直到完全复位也不启动，这对于剂量分配是最佳的初始状态。此外，如果直到机构完全复位防止分配机构的促动的话，则剂量计数机构的促动因分配机构构造为在促动时从完全复位状态调整剂量计数机构的计数器而优化。这降低或消除了分配机构可能从部分复位构造启动且分配一个剂量而不调整剂量计数机构的计数器的风险。因此，在使进一步的药剂分配前，通过保证分配机构完全复位，剂量计数机构的促动也能可靠地实现，并且计数器会精确地反映从吸入器分配(或在其中剩余)的实际剂量数。
[0016]本发明的实施例限定在从属权利要求中。
[0017]优选地，吸入器还包括包含药物的药筒，药物优选包括至少一个活性药物成分(API)且优选也包括推进剂。在特别优选的实施例中，该药物至少包括第一活性药物成分和第二活性药物成分以及推进剂。优选地，该药物包括下面列表(i)至(xxi)中规定的活性成分的第一活性药物成分和第二活性药物成分的组合。在其它优选实施例中，该药物包括两个或更多个下面列表(i)至(xxi)中规定的活性成分。在优选实施例中，特别是对于这样的APIs的组合，该药物还包括推进剂，优选为HFA227(1，I, 1，2，3，3，3-七氟丙烷)或HFA134a(l, I, I, 2，-四氟乙烷)或任何其它适当的推进剂。
[0018]优选地，加载构件包括给吸入器的另一个部件施加压缩力的机构。在其中吸入器包括含有药物的药筒的优选实施例中，加载构件优选给药筒施加压缩力。优选地，压缩力压缩药筒抵靠保持构件，其保持药筒的计量阀的喷嘴在适当位置(例如，喷嘴块或吸入器接口的部件)。药筒的压缩打开计量阀且导致一个剂量的药物分配通过喷嘴进入用于患者吸入的接口。
[0019]在优选实施例中，加载构件包括弹簧。在压缩状态下，弹簧存储力以至少足以压缩药筒抵靠其阀喷嘴，并且因此分配药筒中存储的一个计量剂量的药物，且优选的也足以促动剂量计数机构。典型地，对于pMDI,由加载构件施加给药筒的力为约50N的量级。作为选择，加载构件包括任何适当的装置来压缩药筒，例如压缩空气机构等。[0020]优选地，分配机构包括可释放锁定装置用于锁定分配机构，例如通过控制加载构件的负荷，直至希望促动分配机构，例如通过释放加载构件以压缩吸入器的药筒来分配一个剂量的药物。可释放锁定装置可具有用于锁定分配机构的任何适当的构造从而能够分配一个剂量的药物。
[0021]在特别优选的实施例中，可释放锁定装置包括闭锁机构，优选地包括用于保持锁定构件就位的下降连杆，锁定构件进而锁定杠杆臂在适当位置。杠杆臂由加载构件偏置为用于转动(例如，在加载构造中的压缩弹簧)，但是由锁定构件克服旋转。下降连杆的运动释放锁定构件，进而释放杠杆臂而旋转，因此允许加载构件卸载(例如，弹簧扩展)且压缩药筒以分配一个剂量的药物。
[0022]优选地，下降连杆响应于吸入器使用者的促动而运动。吸入器的促动可通过手动装置实现，例如，借助于诸如按钮或杠杆的促动构件，或者吸入器可为呼吸促动。根据本发明的特别优选的吸入器包括呼吸促动装置和手动促动装置二者，从而患者可选择如何促动吸入器(或者，例如可通过分配一个剂量来试验吸入器以保证其适当功能，或者可手动准备吸入器，例如，在吸入器尚未使用的周期后，或者在它已经卸下后等)。优选地，手动促动装置直接作用在呼吸促动装置的部件上以响应于患者的吸入而运动(例如，手动促动装置直接作用在呼吸促动装置的风向标上，优选地，手动促动装置推动风向标且模拟患者吸入)。
[0023]在本发明特别 优选的实施例中，吸入器包括下降连杆，用于保持锁定构件就位，锁定构件进而锁定杠杆臂在适当位置，如上面所讨论。下降连杆优选由呼吸触发构件保持在锁定位置，呼吸触发构件优选为叶片，其响应于吸入器气流通道内的压力下降而枢转，这样的压力下降随着患者通过吸入器的接口吸气而发生。因此，可释放锁定装置保持加载构件的负荷，加载构件例如为压缩弹簧，直至患者通过接口吸气以导致可释放锁定装置释放弹簧的负荷，因此压缩吸入器的药筒分配一个剂量的药物。
[0024]呼吸促动吸入器装置的进一步细节描述在W02008/082359中，并且这样的设置方案可与本发明实施例的吸入器兼容。
[0025]根据本发明的实施例，吸入器包括复位构件。在使用吸入器后，通过重新加载分配构件的加载构件，复位构件复位吸入器，因此能使分配机构再一次促动且分配进一步的剂量。
[0026]优选地，复位构件包括吸入器的手动可促动部件。这能使吸入器的使用者在已经分配一个剂量后复位分配机构，根据需要准备吸入器以分配进一步的剂量。在特别优选的实施例中，复位构件包括吸入器的可旋转构件，优选地为吸入器的帽，其也用于在关闭位置上时覆盖和保护吸入器的接口。这样的设置方案是特别有利的，因为它鼓励患者在使用后立即关闭吸入器帽，因此准备好装置且将其复位到其优选的静止构造，并且保护接口没有污垢或灰尘等的进入。作为选择或另外优选地，帽也防止在关闭位置时吸入器的促动，因此防止吸入器的意外促动。优选地，帽保持或防止吸入器某些部件的运动，并且防止吸入器的呼吸促动和/或手动促动直至其打开，优选地通过与部件邻接。
[0027]在特别优选的实施例中，复位构件包括关于第一位置和第二位置之间的轴线枢转的帽。帽关于其轴线的枢转通过患者施加复位力以旋转帽而实现。在第一位置，旋转帽离开接口，使接口空出来以使患者插入嘴中用于吸入。在特别优选的实施例中，帽锁定在第一、打开位置，例如，在该打开位置时通过帽的一部分和吸入器的一部分之间的咬合配合或摩擦配合。咬合配合或摩擦配合构造为足以保持帽在所希望的打开位置，但是也足够弱从而它可容易地克服，并且由吸入器的典型使用者移动该帽。
[0028]给复位构件施加复位力而运动复位构件从第一位置到第二位置。优选地，在复位构件包括帽的实施例中，在第二位置帽覆盖，并且优选地与吸入器本体和其它部件协作，完全封闭吸入器的接口，因此在吸入器不使用时保护接口。
[0029]复位构件构造为在第一方向上从第一位置运动到第二位置，并且随着它在第一方向上运动而加载该加载构件。优选地，在复位构件包括帽的实施例中，帽的旋转导致分配机构的部件的平移运动，优选地轭基本上沿着吸入器主体的主轴排列。诸如轭的部件的平移运动作用为压缩加载构件，并且因此加载该加载构件且复位分配机构。
[0030]在特别优选的实施例中，帽旋转且向上推在轭上，其压缩弹簧抵靠吸入器的顶部，因此加载分配机构。优选地，可释放锁定装置在帽已经基本上完全旋转时(并且轭已经平移所希望的量且因此压缩弹簧到所希望的负荷)准备好从而锁定分配机构配备，直至患者接下来促动吸入器分配一个剂量的药物。优选地，在关闭位置时帽防止轭向下运动，并且因此帮助防止吸入器在帽关闭时被促动。
[0031]根据本发明的第一主要方面，吸入器包括具有计数器的剂量计数机构。这是有利的，因为告知患者吸入器的状态且可依赖于计数器提供的信息决定是否有足够的药物保留在吸入器中。在优选实施例中，计数器显示有关吸入器中药物剩余剂量数的信息。作为选择，计数器可显示有关从吸入器已经分配药物剂量数的信息。在某些实施例中，计数器可显示两套信息和/或可显示其它有用的信息，例如，当剂量计数机构决定没有剂量剩余(或者作为选择，当仅有少量的剂量剩余时，例如5或10等)时,可显示终点标记(例如,红色背景或者覆盖图)。
[0032]在特别优选的实施例中，剂量计数机构的计数器包括包括数字显示器，指示吸入器中剩余剂量数和/或吸入器已经分配的剂量数。例如，如果希望吸入器提供最大的120个剂量且患者已经分配了 40个剂量，则计数器优选在计数器上显示〃80〃，从而患者正确地知晓吸入器还有多少进一步期待的剂量。
[0033]剂量计数机构的计数器由分配机构调整。在特别优选的实施例中，计数器通过单一计数每次分配的剂量由分配机构减少。优选地，计数器基本上随着剂量的分配同时促动。优选地，如果剂量分配在启动点开始且计数器在计数点计算，则启动点和计数点设置为尽可能地靠近一起，从而它们基本上同时动作。优选地，分配机构包括计数器配合构件以促动剂量计数机构的计数器。在优选实施例中，计数器配合构件是分配机构的一部分，或者与分配机构的另一个部件相互作用。例如，在分配机构包括具有杠杆的可释放锁定装置的实施例中，计数器配合构件优选地与杠杆整体形成。因此，释放时杠杆的旋转不仅允许加载构件卸载(例如，弹簧扩展)且因此分配一个剂量的药物，而且允许基本上同时促动计数器计数分配的剂量。
[0034]优选地，计数器配合构件包括杠杆的凸起部分(或者在优选实施例中，对于更加坚固的操作，基本上平行于杠杆的成对凸起部分)以配合剂量计数机构的凹口或其它容纳凹陷。因此，随着杠杆枢转，凸起部分(一个或多个)推靠凹陷(一个或多个)以实现剂量计数机构的部件的运动，从而在计数器上计数分配的剂量。在选择性实施例中，计数器计数分配剂量数(即，从零向上计算)，计数器将增加，而在选择性实施例它可减小。
[0035]如上所讨论，吸入器的复位构件构造为在施加复位力时在第一位置和第二位置之间运动，从第一位置运动到第二位置加载该加载构件且复位分配机构。在第一和第二位置之间的任何位置，即在中间位置，分配机构可仅部分地复位，如果吸入器从中间位置被促动的话，这可负面影响接下来分配的剂量和/或导致计数器的剂量计数上的错误。例如，在中间位置，如果药筒由加载构件的负荷从压缩不完全释放的话，则药筒的阀门可能未充分地或者根本就没有重新填充，或者任何随后的剂量可能是比所希望重量低的剂量重量。
[0036]再者，在优选实施例中，例如包括可释放锁定装置的吸入器，在中间位置上，可释放锁定装置可能不完全配合，并且因此不能保持加载构件的负荷。如果患者在中间位置上释放复位构件(即在分配机构完全复位之前)，则可释放锁定装置可能是无效的，并且施加到加载构件的任何负荷可能释放从而再一次压缩药筒。如果吸入器没有复位超过计数机构复位以便进一步计数的位置，这可导致释放全部或者低剂量的药物，但是该剂量可能没有被剂量计数机构记录。换言之，如果吸入器仅部分地复位，则它可能远不足以复位剂量计数机构，因此允许一个剂量(虽然可能不是全部重量的剂量)分配却没有计数。
[0037]因此，在本发明的优 选实施例中，吸入器包括预防机构，用于防止在一定构造中的分配机构的促动。特别是，当复位构件已经从第一位置运动但是尚不完全达到第二位置时，即在其间的中间位置时，预防机构防止分配机构的促动。预防机构至少包括第一配合构件和第二配合构件，第一配合构件与第二配合构件以配合构造配合。配合构件构造为相互配合，如果在复位构件从第一位置运动到第二位置期间，在复位构件达到第二位置前(即，如果在完全复位前使用者停止在第一方向上运动复位构件，并且可能复位构件开始在相反的、第二方向上运动)，运动停止且可能翻转。
[0038]配合构件可间接地彼此配合，即通过中间部件，但是优选地第一配合构件与第二配合构件直接配合。在配合后，配合构件保持加载构件的负荷，并且配合构件的至少一个构造为在该负荷下弯曲且运动为与吸入器的另一个、更加刚性的部件邻接。因此，可能由配合构件完全吸收的负荷至少部分地由吸入器的更加刚性的部件吸收，配合构件的至少一个与其邻接。这是有利的，因为配合构件必须足够柔软以允许配合和脱离配合，并且是相对小的部件以便保证吸入器的重量和尺寸最小化。吸收弹簧基本上全部通过配合构件的大约50N的力可能导致该构件变形或损坏。实际上，在由典型地用于这样构件的塑料形成的构件中已经观察到了塑性蠕变。然而，在本发明的实施例中，相当大部分的负荷吸收在至少一个配合构件和更加刚性的吸入器部件之间的压缩接触中，后者的部件更适合于且构造为承受这样的力，其在该部件上基本上没有有害的影响。
[0039]配合构件构造为当复位构件在第一方向上的运动翻转时易于彼此配合。优选地，配合构件还构造为当复位构件在第一方向上的运动再一次开始时(例如，通过使用者运动复位构件进一步向前到达第二位置以复位分配机构且完全加载该加载构件)易于彼此脱离配合。在包括可释放锁定装置的特别优选的实施例中，可释放锁定装置构造为当吸入器完全复位时，即当复位构件已经达到第二位置时，配合且保持加载构件的负荷。在复位构件到达第二位置前，预防机构构造为每次复位构件的运动方向从第一方向翻转时重新配合且保持加载构件的负荷，并且随着第一方向上的运动重新开始而再一次脱离配合。
[0040]第一和第二配合构件可为用于相互配合且保持负荷的任何适合的构造。优选地，第一配合构件和第二配合构件的其中一个包括阴配合部分，并且第一配合构件和第二配合构件的另一个包括阳配合部分。在优选实施例中，阴配合部分包括窄槽、凹口和用于容纳雄配合部分的其它凹陷，阳配合部分包括凸起、锤子头或齿部等。
[0041]在另一个优选实施例中，第一配合构件和第二配合构件的每一个包括钩子部分，构造为与第一配合构件和第二配合构件的另一个的钩子部分配合。因此，在配合时，钩子部分相互协作以在拉伸下(即在加载时)保持加载构件的至少某些负荷。配合构件的其它构造是可能的，例如，钩和眼构造或球和座构造等。这样的阳/阴或钩子设置方案也可在负荷从配合构件放开时根据需要容易脱离配合，从而它们彼此不再受拉，即在拉伸下不再保持。
[0042]第一配合构件和第二配合构件配置成以至少一个配合构造进行配合。例如，在这样的实施例中，其中第一配合构件包括第一钩部而第二配合构件包括第二钩部，所述配合构造包括第一钩部与第二钩部的配合。但是，在某些实施例中，第一和第二配合构件配置成以多种配合构造进行配合。例如，第一配合构件优选地包括至少两个钩部，其优选地沿着第一配合构件的长度分隔开来。在这种构造中，在复位部件的第一中间位置处第一配合构件的第一钩部能够与第二配合构件的第二钩部配合，或者如果复位部件处于第二中间位置时(例如，进一步朝向第二位置行进，但是还没有到达这一最终位置)，第一配合构件的第二钩部能够与第二配合构件的第二钩部配合。这种棘齿配置提供了配合构件的多个配合位置，如果需要的话，这能使复位部件占据很多个中间位置。
[0043]优选地，第一和第二配合构件以任何适当的方式配合，并且在特别优选的实施例中，第一和第二配合构件弯曲或咬合配合。
[0044]如上面所讨论，第一和第二配合构件的至少一个构造为在负荷下可弹性地弯曲成与吸入器的基本上刚性部件邻接。在配合构件之一包括钩或锤头的优选实施例中，优选地该配合构件的至少该头部随着构件的弯曲而偏离，并且邻接吸入器的另一个部件。在该设置中，尽管头部在狭窄的尺寸上部分地处于拉力下，但是它通过头部分的压缩抵靠吸入器的刚性部件而释放了大部分力，并且这通过头部的较宽尺寸(或较强)部分发生的。因此，不仅很大部分的力从配合构件的薄弱部分释放，而且由另一个部件吸收，其可构造为较强且更加适合用于吸收力。因此，基本上最小化或防止发生材料蠕变、变形和损坏，例如，与上面讨论的现有技术的阻挡机构相比提供改善的设置方案。
[0045]第一和第二配合构件的至少一个构造为在负荷下可弹性地弯曲成与吸入器的基本上刚性的部件邻接，也构造为在该负荷从配合构件去除时，它弯曲返回成基本上其原始构造。就是说，配合构件在此情况下是弹性的，而不会塑性或永久变形到任何显著的程度。
[0046] 如上所讨论，第一和第二配合构件以配合构造配合，并且至少一个偏转成与吸入器的另一个部件邻接，从而当复位构件的运动从第一方向翻转时，保持加载构件的负荷。优选地，在吸入器的所有其它构造中，第一配合构件与第二配合构件脱离配合。特别是，当复位构件位于第一位置(例如，在复位构件包括接口帽的实施例中，当帽打开以暴露出接口时)且吸入器尚未触发(即吸入器处于预备触发或准备配置)时，第一配合构件与第二配合构件分隔从而使它们不能配合。优选地，当复位构件位于第二位置时(例如，在复位构件包括接口帽的实施例中，当帽关闭且覆盖接口时)，第一配合构件与第二配合构件分隔从而使它们不能配合。优选地，当复位构件位于中间位置且在第一方向上运动时(即，当患者处于复位分配机构的过程中时)，第一配合构件不与第二配合构件配合，因为它们是分开的、相对偏转或者是无法配合的。这保证了配合构件不会配合成可能不希望的任何构造(并且因此不保持负荷)，例如在分配一个剂量时或者在适当复位分配机构时。因此，预防机构不打断吸入器的适当的和希望的操作，而是仅在发生不希望操作时配合，例如，在吸入器完全复位前复位构件的反转运动。
[0047]预防机构的配合构件可通过任何适当的装置进行相互配合和/或从相互配合状态分开。例如，配合构件为了配合在朝着彼此的直线方向上运动且为了脱离配合而彼此远离，或者通过在任何其它方向上平移，或者通过配合构件的一个或多个的旋转等。优选地，在第一配合构件可能需要平移、旋转或完全运动通过第二配合构件的构造中，配合构件的至少一个构造为相对于另一个可偏转，正如下面所讨论的那样。
[0048]在优选实施例中，预防机构的配合构件的至少一个与吸入器的另一个部件整体形成或者是其一个部件。优选地，第一配合构件与吸入器的第一部件整体形成或是其一个部件，并且第二配合构件与吸入器的第二部件整体形成或是其一个部件。在特别优选的实施例中，吸入器的第一和第二部件是分开形成的部件，彼此相对运动，作为吸入器的至少一个功能的一部分。此外，在优选实施例中，吸入器的基本上刚性的部件，配合构件的至少一个在负荷下运动成与其邻接，也与吸入器的另一个部件整体形成或是其一个部件。在特别优选的实施例中，基本上刚性的部件和构造为邻接该基本上刚性的部件的配合构件与该部件整体形成或者是其组成部分，并且优选地是吸入器的机架的两个整体部件，正如下面进一步讨论的那样。
[0049]在包括如上所讨论的可释放锁定设置方案的本发明的特别优选实施例中，第一配合构件优选地形成为可释放锁定装置的杠杆的整体部分。优选地，杠杆优选以枢转运动方式运动，因为加载构件的负荷释放为分配一个剂量，并且整体形成的第一配合构件作为杠杆的组成部分也运动。优选地，吸入器还包括机架，机架容纳吸入器的很多部件和机构，并且优选至少部分地限定从接口通过吸入器的气流通道。优选地，第二配合构件形成为机架的整体部分，优选地作为竖直构件，当吸入器部件装配在机架中时，该竖直构件位于杠杆和第一配合构件附近。在进一步的实施例中，仅配合构件的一个或另一个可整体地形成为吸入器的另一个部件的一部分，配合构件的另一个形成为分开的部件。
[0050]在本发明的吸入器中，预防构件包括至少一个第一配合构件和至少一个第二配合构件，配合构件构造为在配合构造中彼此配合。在优选实施例中，提供多对配合构件，因此提供用于相互配合具有多个构件的坚固的预防机构。在特别优选的实施例中，其中第一配合构件是杠杆的一个部件或者是其整体部分，存在至少两个第一配合构件，其每一个以配合构造与至少两个第二配合构件的对应一个配合，优选地是机架的部件或整体部分。
[0051]本发明实施例中的杠杆的第一配合构件和机架的第二配合构件根据吸入器的构造具有下面的相对位置。当复位构件位于第二位置(例如，帽关闭，在实施例具有接口帽)时，第一配合构件与第二配合构件重叠，但是优选地移置为远离第二配合构件，从而它们不处于配合构造。为了使用吸入器，患者朝着第一位置运动复位构件(例如，打开帽)。在其中分配机构包括轭的优选实施例中，帽构造为在打开时释放轭。轭在加载构件的负荷(在优选实施例中压缩弹簧)下略向下运动，直到可释放锁定机构完全配合。向下的轭运动枢转杠杆。因此，第一配合构件朝着第二配合构件运动，但是优选仍不配合第二配合构件。当患者吸气或者促动吸入器以分配一个剂量的药物时，可释放的锁定机构释放分配机构，并且加载构件中的负荷释放且压缩吸入器的药筒，优选地通过向下在药筒基体上推动的轭。轭旋转杠杆，并且第一配合构件的至少配合部分必须超过第二配合构件的配合部分而不是两个配合部分配合。在优选实施例中，第一配合构件和第二配合构件的至少一个构造为充分柔软，从而柔软配合构件的至少配合部分可偏转或弯曲远离另一个配合构件，以允许配合构件通过而不配合。在某些实施例中，两个配合构件是柔软的，并且彼此相互偏转。在这些实施例的任何一个中，第一和第二配合构件的一个或二者的配合部分的形状可构造为帮助偏转。例如，在优选实施例中，配合部分的至少一个包括倾斜偏转边缘以帮助配合部分的另一个的偏转。配合部分的至少一个优选另外或选择性地包括平坦部分以帮助配合部件的另一个的偏转和相对行进通过。在优选实施例中，柔软构件偏转为向下通过另一个配合部分的一侧(在触发期间)且在返回时偏转上行至另一个配合部分的另一侧。
[0052]因此，预防机构允许吸入器以所希望的方式运行(即不与其干扰)。就是说，第一和第二配合构件在吸入器帽的打开期间或一个剂量的药物分配期间不以配合构造配合。而是在一个剂量的药物的分配期间，第一和第二配合构件适当地构造为偏转以允许在第一方向上平移运动，第一方向在下文称为分配方向。
[0053]在分配一个剂量后，吸入器的分配机构必须全部复位以便保证接下来的分配剂量是正确的容积和剂量重量，并且由剂量计数机构精确且可靠地计算。在优选实施例中，分配机构的复位通过施加复位力以旋转接口帽而实现，因此在轭上向上推且重新加载弹簧。当弹簧完全加载时，即帽完全关闭时(即运动到第二位置时)，通过锁定可释放锁定装置的杠杆或者通过关闭帽防止轭向下运动或者它们的组合防止分配机构被促动。然而，当帽没有完全关闭时，事实并非 如此，并且是可能的，分配机构可至少部分地重新触发(re-fire)。为了防止这样的情况，预防机构构造为根据需要配合在这样的中间位置。就是说，由于帽开始运动远离第一(打开)位置且轭开始在相反方向上运动到分配方向，在下文称为复位方向，杠杆旋转且第一配合构件朝着第二配合构件运动到它能以配合构造与其配合的位置。在优选实施例中，第一或第二配合构件的配合部分的至少一个构造为在配合构件相对定位期间偏转。
[0054]如果帽没有完全关闭而配合构件位于该构造中而不是在打开方向上运动，则轭在分配方向上向后运动，因此在配合构造中旋转杠杆且配合该配合构件。相互配合的配合构件在弹簧负荷下被拉动，该弹簧负荷试图拉动配合构件分开，并且导致在负荷下被构造为弹性弯曲的第一和第二配合构件的至少一个弯曲且运动进入它邻接吸入器的基本上刚性部件的位置。该刚性且坚固的设置方案容易保持加载构件的负荷，而没有很大的变形或者损坏配合构件或者导致该部件的塑性蠕变，即使是通过重复的配合。
[0055]在这样的方式中，配合构件构造为不允许在分配方向上运动，直至复位构件的运动在复位方向上继续且完成，以及第一配合部件完全移动回到杠杆的复位位置。在优选实施例中，第一配合构件相对于第二配合构件通过相对于另一个偏转其中一个而运动到非配合位置，并且因此不可能处于配合构造。在复位操作的最后，即在杠杆达到其中可释放锁定装置锁定杠杆在适当位置的位置和/或在完全关闭的帽锁定轭时，第一和第二配合构件将处于静止且不能配合。
[0056]其它的构造是可能的，但是配合构件之间相互作用的基本原理保持相同。
[0057]因此，提供可靠且改进的机构用于保证控制药物剂量的分配及其计数的分配机构在每个剂量分配后完全复位，因此保证了剂量的可靠给药和计数。在分配机构仅部分复位的情况下，预防机构配合从而防止加载构件的分配力分配进一步的、低重量的和潜在没有被计数的剂量，直至该机构完全复位。预防机构允许吸入器的组成部分在分配期间在分配方向上运动，但是一旦配合就会防止在分配方向上运动，直至该配合被全面完成复位操作而打破。预防机构的第一和第二配合构件相互配合且在拉伸和压缩下保持抵靠吸入器的刚性部件，从而保持分配机构且防止在分配方向上的进一步运动。一旦张力被释放，第一和第二配合构件在完全复位分配机构时可移置，或者如果分配机构仍没有完全复位的话可重新配合。这与W02004/041334中公开的现有技术系统相反，例如其公开了相互可促动吸入器中的阻挡机构，其中阻挡运动的部件保持在直接的压缩力下，如图20所示。压缩力设置方案可靠性和弹性不足，因为部件难以构造为使它们足够牢固来抵抗材料蠕变和随着时间和使用的变形，但是足够柔软从而对于重复使用以及在很长的时间周期上实现可靠的配合和脱离配合。
[0058]从另一个主要方面，提供一种通过吸入输送药物的吸入器，该吸入器包括:
[0059]分配机构，构造为在促动时分配药物剂量，
[0060]复位构件，构造为在第一位置和第二位置之间运动以复位该分配机构，以及
[0061]预防机构 ，包括一对相互配合构件，该配合构件的至少一个构造为在加载下可弹性弯曲成与该吸入器的基本上刚性的部件邻接，
[0062]其中:
[0063]如果当该复位构件仅部分地从该第一位置运动到该第二位置时该复位构件的运动翻转的话，则该相互配合构件配合，并且该配合构件的至少一个弯曲成与基本上刚性的部件邻接，以防止该分配机构分配进一步剂量的药物直至该复位构件完全运动到该第二位置。本发明的实施例被限定在从属权利要求中并且根据本发明的其它实施例和方面进行讨论。
[0064]从另一个主要方面，提供一种通过吸入输送药物的吸入器，该吸入器包括:
[0065]分配机构，构造为在启动点分配一个剂量的药物，并且为了进一步分配在分配复位点复位，
[0066]剂量计数机构，构造为在计数点计数一个剂量，并且为了进一步计算在计数器复位点复位，
[0067]药筒,包含药物且包括计量阀,该计量阀构造为在促动时分配该药物且在重新填充点上重新填充药物，
[0068]复位构件构造为在促动后从开始位置运动到结束位置，所述运动使该吸入器顺序通过该重新填充点，然后该计数器复位点，然后该分配复位点，以及
[0069]分配预防机构，
[0070]其中:
[0071]如果在该吸入器通过该重新填充点后在到达该分配复位点前该复位构件的运动翻转的话，则该预防机构配合以防止该吸入器的促动，并且
[0072]一旦配合，该预防机构构造为响应于该复位构件朝着该结束位置的进一步运动而脱离配合。
[0073]从本发明的另一个主要方面，提供一种从吸入器分配药物剂量的方法，该方法包括:
[0074]提供吸入器，其包括:
[0075]剂量计数机构,包括计数器，
[0076]分配机构，包括加载构件，
[0077]复位构件，以及
[0078]预防机构，至少包括第一配合构件和第二配合构件，该第一和第二配合构件的至少一个构造为在负荷下弹性弯曲成与该吸入器的基本上刚性部件邻接；
[0079]从该吸入器分配药物剂量的，并且调整该剂量计数机构的该计数器从而计数该分配的剂量，
[0080]在第一位置和第二位置之间运动该复位构件，因此复位该分配机构且重新加载该加载构件，其中:
[0081]在该复位构件达到该第二位置前当该复位构件在该第一方向上的运动翻转时，该第一和第二配合构件配合且保持该加载构件的负荷，因此防止该分配机构的促动，直至该复位构件再一次在该第一方向上运动，以及
[0082]该第一和第二配合 构件的至少一个构造为在负荷下弹性弯曲成与该吸入器的基本上刚性的部件邻接。
[0083]本发明的实施例被限定在从属权利要求中并且根据本发明的其它实施例和方面进行如上讨论。
[0084]应注意，在本申请中，相对术语例如〃高〃、〃低〃、〃上〃、〃下〃等，已经用于说明的目的，以描述吸入器的元件之间的内在关系，而与吸入器在周围环境下如何定向无关。此外，关于本申请中吸入器的部件之间的相互作用，例如〃邻接〃、〃施加〃、〃压缩〃等旨在覆盖直接和间接的相互作用(间接的相互作用是相互作用的部件之间具有一个或多个其它部件的情况，而直接相互作用是相互作用部件之间直接接触没有中间部件的情况)。
[0085]吸入器中的药剂可包含各种活性成分。该活性成分可选自任何的治疗性或诊断性试剂。例如，该活性成分可以为抗过敏药物(antiallergic)、支气管扩张药(例如β 2-肾上腺素受体激动剂或毒蕈碱拮抗剂)、支气管收缩药、肺表面活性剂(pulmonary lungsurfactant)、镇痛药、抗生素、肥大细胞抑制剂、抗组胺剂、消炎药、抗肿瘤药、麻醉剂、抗结核病药、显像剂、心血管药、酶、类固醇、遗传物质、病毒载体、反义药剂(antisense agent)、蛋白质、肽、非类固醇糖皮质激素受体(GR受体)兴奋剂、抗氧化剂、趋化因子拮抗剂(例如CCR1)拮抗剂、皮质类固醇、CRTh2拮抗剂、DPI拮抗剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HistoneDeacetylase Inducer)、IKK2抑制剂、COX抑制剂、脂肪氧合酶抑制剂、白细胞三烯受体拮抗剂、MPO抑制剂、ρ38抑制剂、PDE抑制剂、PPARy兴奋剂、蛋白酶抑制剂、他汀类药物、血栓素拮抗剂、血管扩张药、ENAC (上皮钠通道)阻滞剂及其组合。
[0086]能够掺入吸入器的具体活性成分的实例包括:
[0087](i)抗氧化剂:别嘌醇、厄多司坦、甘露醇、N-乙酰基半胱氨酸胆碱酯、N-乙酰基半胱氨酸乙酯、N-乙酰半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸酰胺和烟酸。
[0088](ii)趋化因子拮抗剂出乂471((21?)-1-[[2-[(氨基羰基)氨基]_4_氯苯氧基]乙酰基]-4- [ (4-氟苯基)甲基]-2-甲基哌嗪一盐酸盐)、CCX634，N- {2- [ ((2S) -3- {[1- (4-氯苄基)哌啶-4-基]氨基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]-4-羟基苯基}乙酰胺(参见W02003/051839)和 2_{2_ 氯-5-{[(2S) -3-(5-氯-1，H, 3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’-哌啶]-1’-基)-2_羟基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸(参见W02008/010765)、656933 (N-(2-溴苯基)-N’ - (4-氰基-1H-1，2，3-苯并三唑-7-基)脲)、766994(4-({[({[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉_2_基]甲基}氨基)羰基]-氨基}甲基)苯甲酰胺)、CCX-282、CCX-915、蓝藻抗病毒蛋白-N(Cyanovirin N)、E-921、INCB-003284、INCB-9471、马拉维若(Maraviroc)、MLN-3701、MLN-3897、Τ-487 (Ν-{1-[3_(4-乙氧基苯基)-4-氧代_3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙基} -N(吡啶-3-基甲基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺)和Vicriviroc ；
[0089](iii)皮质类固醇:二丙酸阿氯米松、阿洛米松、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸布替可特(Butixocort propionate)、环索奈德、丙酸氯倍他索、去异丁酰基环索奈德(Desisobutyrylciclesonide)、二氯乙酸依替泼诺(Etiprednol dicloacetate)、氟轻松、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、依碳酸氯替泼诺(Loteprednol etabonate)(局部用)和糠酸莫米松(Mometasone furoate)；
[0090](iv) DPI 拮抗剂:L888839 和 MK0525 ；
[0091](V)组蛋白脱乙酰酶诱导剂:ADC4022、氨茶碱、甲基黄嘌呤或茶碱；
[0092](vi) IKK2抑制剂:2_{[2-(2-甲基氨基-嘧啶_4_基)-1H-吲哚_5_羰基]-氨基}-3-(苯基-吡啶-2-基-氨基)-丙酸；
[0093](Vii)COX抑制剂:塞来考昔、双氯芬酸钠、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛、美洛昔康、尼美舒利、0C1768、0C2125、0C2184、0C499、0CD9101、帕瑞昔布钠(Parecoxib sodium)、白皮杉醇(Piceatannol)、吡罗昔康、罗非考昔和伐地考昔；
[0094](viii)脂肪氧合酶抑制剂:阿维菌素(Ajulemic acid)、达布非酮、甲磺酸达布飞龙(Darbufelone mesilate)、赖氨酸右布洛芬(一水合物)、Etalocib sodium、利克飞龙(Licofelone)、林那司特(Linazolast)、氯萘帕林、马索罗酹、MN-001、替泊沙林(Tepoxalin)、UCB-35440、维夫拉朋(Veliflapon)、ZD2138、ZD-4007 和齐留通(Zileuton)((±)-1-(1_苯并[b]噻吩-2-基-乙基)-1-羟基脲)；
[0095](ix)白细胞三烯受体拮抗剂:阿鲁司特(Ablukast)、伊拉司特(Iralukast)(CGP45715A)、孟鲁司特(Montelukast)、孟鲁司特钠(Montelukast sodium)、昂唑司特(Ontazolast)、普仑司特(Pranlukast)、普仑司特水合物(Pranlukast hydrate)( 一钠盐)、维鲁司特(Verlukast) (MK-679)和扎鲁司特(Zafirlukast)；
[0096](X)MPO抑制剂:异羟肟酸衍生物(N-(4-氯_2_甲基-苯基)_4_苯基-4-[[(4-丙-2-基-苯基)磺酰基氨基]甲基]哌啶-1-甲酰胺)、白皮杉醇(Piceatannol)和白藜芦醇(Resveratrol)；
[0097](xi) β 2-肾上腺素受体激动剂:间羟异丙肾上腺素(metapiOterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺酉享(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)(例如沙丁胺醇硫酸盐)、福莫特罗(formoterol)(例如福莫特罗富马酸盐)、沙美特罗(salmeterol)(例如沙美特罗昔萘酸盐)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、比托特罗(bitolterol)(例如比托特罗甲磺酸盐)、吡布特罗(pirbuterol)、却达特罗(indacaterol),沙美特罗(salmeterol)(例如沙美特罗昔萘酸盐)，班布特罗(bambuterol)(例如班布特罗盐酸盐)、卡莫特罗(carmoterol)、茚达特罗(indacaterol) (CAS号:312753-06-3 ；QAB-149)、甲酰苯胺衍生物(例如3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲酰基氨基)_4_羟基苯基]-2-羟乙基}氨基)己基]氧代}_ 丁基)苯磺酰胺、3-(4-{[6-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)_ 己基]氧代} 丁基)苯磺酰胺、GSK159797、GSK159802、GSK597901、GSK642444、GSK678007)和选自以下的化合物:N_[2_( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1_萘基)乙氧基]丙酰胺、N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2_(3_氯苯基)乙氧基]丙酰胺、7-[ (IR)-2-({2-[ (3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫代]乙基}氨基)_1-轻基乙基]-4羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)酮和N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N_(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-丙氨酰胺或其药用盐(例如，其中抗衡离子为氢氯酸根(hydrochloride)(例如一氢氯酸根或二氢氯酸根)、氢溴酸根(例如一氢溴酸根或二氢溴酸根)、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、2，5- 二氯苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐(萘-1，5- 二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5_磺酸盐)、乙二磺酸盐(乙烷-1，2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、D-扁桃酸盐、L-扁桃酸盐、肉桂酸盐或苯甲酸盐)；
[0098](xii)毒蕈碱拮抗剂:阿地溴铵(Aclidinium bromide)、格隆溴铵(Glycopyrrolate)(例如 R, R-, R, S-, S，R-或 S，S-格隆溴铵)、氧托溴铵(Oxitropiumbromide)、哌仑西平( Pirenzepine)、替仑西平(telenzepine)、噻托溴铵(Tiotropiumbromide)、3 (R) -1-苯乙基-3- (9H-夹氧杂恩_9~羰基氧基)_1_氣鐵_-环[2.2.2]羊烷溴化物、(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩_2_基乙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1_氮鎗二环[2.2.2]辛烷溴化物、季铵盐(例如[2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)_噁唑-5-基甲基]-二甲基-(3-苯氧基丙基)-铵盐、[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)_环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐和(R)-1-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3- ((S) -2-苯基-2-哌啶-1-基-丙酰基氧基)-1-氮鎗-二环[2.2.2]辛烷盐，其中抗衡离子为例如氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、萘二磺酸根(萘二磺酸根或半萘二磺酸根)、磷酸根、醋酸根、柠檬酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸胺、马来酸根、富马酸根或琥珀酸根)；
[0099](xiii)p38 抑制剂:681323、856553、AMG548 (2_[ [ (2S)-2-氨基-3-苯基丙基]氨基]-3-甲基-5-(2-萘基)-6-(4-吡啶基)-4 (3H)嘧啶酮)、Array-797、AZD6703、Doramapimod、KC-706、PH797804、R1503、SC-80036、SC10469、6-氯-5-[[(2S, 5R)_4-[(4_ 氟苯基)甲基]2，5-二甲基-1-哌嗪基]羰基]-N，N，1-三甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺、VX702和VX745(5-(2，6-二氯苯基)-2-(苯基硫基)-6Η-嘧啶并[1，6_b]吡嗪_6_酮)；
[0100](xiv) PDE抑制剂:256066、阿罗茶碱(3_ (4_氯苯基)_3，7_ 二氢-1-丙基-1H-嘌呤-2，6- 二酮)、AffD12-281 (N- (3，5- 二氯-4-吡啶基)-1- [ (4-氟苯基)甲基]-5-羟基 _α -氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺)、ΒΑΥ19-8004(Bayer)、CDC-801 (Calgene)、Celgene化合物((β R) - β - (3，4- 二甲氧基苯基)-1, 3- 二氢-1-氧代-2Η-异吲哚-2-丙酰胺)、西洛司特(Cilomilast)(顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]_环己烷羧酸)、2-(3，5- 二氯-4-吡唳基)-1-(7-甲氧基螺[1，3-苯并二氧杂环戍烯-2，I’ -环戊烷]-4-基)乙酮(CAS 号:185406-34-2))、(2-(3, 4- 二氟苯氧基)-5-氟-N-[顺式-4-[(2-羟基-5-甲基苯甲酰基)氨基]环己基]-)-3-吡啶甲酰胺)、(2-(3，4-二氟苯氧基)-5_氟-N-[顺式-4-[[2-羟基-5-(羟基甲基)苯甲酰基]氨基]环己基]-3-吡I啶甲酰胺)、CT2820、GPD-1116、异丁司特(Ibudilast)、IC485、KF31334、KW-4490、利米司特([2-(2，4_ 二氯苯甲酰基)-6-[(甲基磺酰基)氧基]-3-苯并呋喃基])-脲)、(N-环丙基-1，4- 二氢-4-氧代-1-[3-(3-吡啶基乙炔基)苯基]-)_1，8-萘啶-3-甲酰胺)、(N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4( 二氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰基)氨基])-1-二苯并呋喃甲酰胺)、0N06126、0RG20241 (4-(3，4- 二甲氧基苯基)-N-羟基-)-2-噻唑甲脒)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、己酮可可碱(3，7- 二氢-3，7- 二甲基-1-(5-氧代己基)-)-1Η-嘌呤-2，6- 二酮)、化合物(5-氟-N-[4-[(2-羟基-4-甲基-苯甲酰基)氨基]环己基]-2-(噻烷-4-基氧基)吡啶-3-甲酰胺)、吡拉米司特(3-(环戊基氧基)-N-(3，5- 二氯-4-吡啶基)-4-甲氧基-苯甲酰胺)、PLX-369 (TO2006026754)、罗氟司特(3_(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺)、SCH351591 (N- (3，5- 二氯-1-氧化-4吡啶基)~8~甲氧基-2-(三氟甲基)_5_喹啉甲酰胺)、SelCID (TM) CC-10004 (Calgene)、T-440 (Tanabe)、替托司特(6- [2- (3，4- 二乙氧基苯基)-4-噻唑基]-2-吡啶羧酸)、妥非司特(Tofimilast) (9-环己基-7-乙基-6，9-二氢-3-(2-噻吩基)-5H-吡唑并[3，4-c]-l, 2，4-三唑并[4，3_a]吡啶)、TPI1100、UCB101333-3 (N，2- 二环丙基-6-(六氢-1H-氮杂卓-1-基)-5-甲基-4-嘧啶胺)、V-11294A(Napp)、VM554NM565(心福苷(Vernalis))和扎达维林(Zardaverine) (6_[4_( 二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基]-3 (2H)-哒嗪酮)。
[0101](XV)roE5抑制剂:Y-谷氨酰基[s-(2-碘苄基)半胱氨酰]甘氨酸、他达拉非(Tadalafil)、伐地那非(Vardenafil)、西地那非(sildenafil)、4_苯基-甲基氨基-6-氯-2-(1-咪唑基)-喹唑啉、4-苯基-甲基氨基-6-氯-2-(3-吡啶基)喹唑啉、1，3-二甲基-6-(2-丙氧基-5-甲磺酰基氨基苯基)-1，5-二氢吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_酮和1-环戊基-3-乙基-6- (3-乙氧基-4-吡啶基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
[0102](xvi)PPARy激动剂:吡格列酮(Pioglitazone)、盐酸批格列酮、马来酸罗格列酮(Rosiglitazone Maleate)、马来酸罗格列酮((_) _对映异构体，游离碱)、马来酸罗格列酮/ 盐酸二甲双狐(Metformin hydrochloride)和替格列扎(Tesaglitizar)；
[0103](xvii)蛋白酶抑制剂:α-抗胰蛋白酶蛋白抑制剂、EP1-HNE4、UT77、ZD-0892、DPC-333、Sch-709156 和多西环素(Doxycycline)；
[0104](xviii)他汀类药物:阿托伐他汀(Atorvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、罗苏伐他汀(Rosuvastatin)和辛伐他汀(Simvastatin)；
[0105](xix)血栓素拮抗剂:雷马曲班(Ramatroban)和塞曲司特(Seratrodast)；
[0106] (XX)血管扩张剂:A_306552、安贝生坦(Ambrisentan)、阿伏生坦(Avosentan)、BMS-248360、BMS346567、BMS-465149、BMS-509701、伯森坦(Bosentan)、BSF_302146(安贝生坦)、降钙素基因相关肽、Daglutri1、达卢生坦(Darusentan)、Fandosentanpotassium、法舒地尔(Fasudil)、伊洛前列素(Iloprost)、KC-12615 (Daglutril)、KC-127922AB(Daglutril)、Liposomal treprostinil、PS-433540、司他生坦钠(Sitaxsentan sodium)、阿魏酸钠(Sodium Ferulate) > TBC11241 (司他生坦)、TBC-3214(N-(2-乙酰基_4，6-二甲基苯基)-3-[[ (4-氯-3-甲基_5_异噁唑基)氨基]磺酸基]~2~ 噻吩甲酸胺)、TBC-3711、曲匹地尔(Trapidil)、Treprostinil diethanolamine和 Treprostinil sodium ；
[0107](xxi)ENACs:阿米洛利(Amiloride)、苯扎米尔(Benzamil)、氨苯蝶唆(Triamterene)、552_02、PSA14984、PSA25569、PSA23682 和 AER002。
[0108]吸入器可以包含两种或更多种活性成分的组合，例如两种或更多种zai上文的
(i)至(XXi)中列出的具体活性成分的组合。
[0109]在一个实施方式中，吸入器包含选自以下的活性成分:莫米松、异丙托溴铵、噻托及其盐、沙美特罗(salemeterol)、丙酸氟替卡松、二丙酸氯地米松、瑞普特罗、克仑特罗、罗氟奈德及其盐、奈多罗米、色甘酸钠、氟尼缩松、布地奈德、富马酸福莫特罗二水合物(formoterol fumarate dihydrate)、特布他林、硫酸特布他林、沙丁胺醇碱及其硫酸盐、非诺特罗、3-[2-(4_羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙氨基]-N-[2-[2-(4甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷-磺酰胺、盐酸盐、却达特罗、阿地溴铵(aclidinium bromide)、N- [2- (二乙基氨基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3苯并噻唑_7_基)乙基]氨基}乙基)-3_[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺或其医药用盐(例如二氢溴酸盐)；N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_丙氨酰胺或其医药用盐(例如双-D-扁桃酸盐)；[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2-((R)_环己基-羟基-苯基甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如半-萘-1，5- 二磺酸盐);(R)-1-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3-(⑶-2-苯基-2-哌啶-1-基-丙酰基 氧基)-1_氮鎗-二环[2.2.2]辛烷盐(例如溴化物或甲苯磺酸盐)；或者其中两种或更多种的组合。
[0110]可掺入吸入器的活性成分的具体组合包括:
[0111](a)福莫特罗(如富马酸福莫特罗)和布地奈德；
[0112](b)福莫特罗(如富马酸福莫特罗)和氟替卡松；
[0113](C) N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢 _1，3 苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺或其药用盐(例如二氢溴酸盐)和[2- (4-氯-苄基氧基)-乙基]-[2- ((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)-噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如半-萘-1，5-二磺酸盐)；
[0114](d) N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢 _1，3 苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(1-萘基)乙氧基]丙酰胺或其药用盐(例如二氢溴化物)和(R)-1-[2- (4-氟-苯基)-乙基]-3- ((S) -2-苯基-2-哌啶-1-基-丙酰氧基)-1_氮鎗-二环[2.2.2]辛烷盐(例如溴化物或甲苯磺酸盐)；
[0115](e) N-环己基-N3- [2~ (3~ 氟苯基)乙基]-N- (2_ {[2~ (4_ 羟基 _2_ 氧代 _2，3_ 二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_丙氨酰胺或其药用盐(例如双-D-扁桃酸盐)和[2-(4-氯-苄基氧基)_乙基]_[2-((R)-环己基-羟基-苯基-甲基)_噁唑-5-基甲基]-二甲基-铵盐(例如半-萘-1，5-二磺酸盐)；
[0116]N-环己基-N3-[2_(3-氟苯基)乙基]-N-(2_{[2_(4_ 羟基 _2_ 氧代 _2，3_ 二氢-1，3苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_丙氨酰胺或其药用盐(例如双-D-扁桃酸盐)和(R)-1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-3-((S)-2-苯基-2哌啶-1-基-丙酰氧基)-1-氮鎗-二环[2.2.2]辛烷盐(例如溴化物或甲苯磺酸盐)。
【专利附图】

【附图说明】
[0117]现在参考附图仅作为示例描述本发明的优选方面和实施例，其中:
[0118]图1是根据本发明的关闭帽的吸入器的前侧透视图；
[0119]图2是根据本发明的关闭帽的吸入器的某些内部部件的示意性侧视图；
[0120]图3是图2的吸入器部件的示意性侧视图，具有打开帽以及准备分配一个剂量且加载的分配机构；
[0121]图4是图2的吸入器部件的示意性侧视图，具有打开帽以及已经分配一个剂量且卸载的分配机构；
[0122]图5是图1的吸入器的部件的分解示意图，其具有图2至4所示的部件；
[0123]图6是图2的吸入器的示意性侧视图；
[0124]图7是图3的吸入器的示意性侧视图；
[0125]图8是图 4的吸入器的示意性侧视图；
[0126]图9是根据本发明的吸入器的机架的前侧透视图；
[0127]图10是图9的机架的顶部的放大视，示出了预防机构的部件；
[0128]图11是根据本发明的吸入器的可释放锁定设置方案的杠杆的侧面透视图；
[0129]图12是图11的杠杆和可释放锁定设置方案的杠杆锁定的前侧透视图；
[0130]图13是图9的机架中在其操作位置上的图11的杠杆的前侧透视图；
[0131]图14是图1的吸入器去除后外壳或盖板和某些其它部件的后侧透视图，从而示出内部部件和关闭位置上的帽；
[0132]图15是图1的吸入器的后侧透视图，其中帽在打开位置，并且分配机构被加载且准备分配一个剂量；
[0133]图16是图1的吸入器的后侧透视图，其中帽在打开位置，并且分配机构已经分配一个剂量且被卸载；
[0134]图17是图1的吸入器的后侧透视图，其中帽在打开位置，并且分配机构部分地复位，其中复位负荷由预防机构保持；
[0135]图18示意性地示出了操作的不同阶段以及典型呼吸促动吸入器的潜在误用；
[0136]图19示意性地示出了具有根据本发明的预防机构的呼吸促动吸入器的不同操作阶段；
[0137]图20是根据本发明的预防机构的透视图；
【具体实施方式】
[0138]现在参见图1，其示出了根据本发明实施例的呼吸促动吸入器(BAI) 100。吸入器100包括壳体或者后盖10、接口盖或帽2和前面板30 (图25中示出了细节)，前面板30具有通过其可见计数机构200的开口 32。放大的保护盖(未示出)填充该开口 32且保护计数器机构200远离污物和其它不希望的颗粒，同时提高计数器数字的可见度和明亮度。面板30优选具有微弱的线(未示出)，从而，如果试图强制去除面板30且接近内部部件的话，则微弱的线显示为在面板30的外表面上的塑性变形或改变(例如，颜色的变化或其它可见的弱化)，这表示吸入器100已经被篡改而不应使用。
[0139]图2示出了吸入器100的某些内部部件，因为已经去除了后盖10和前面板30。图6也示出了图2的部件，但是以透视图方式。在这些图中，吸入器100是在中立或静止位置，其中帽2关闭且覆盖接口，在不使用时这是吸入器100的优选状态。药物的药筒20 (其典型地在压力下在推进剂中保持一个或多个活性药物成分的溶液或悬浮)被容纳在吸入器100中。这样的药筒20是现有技术中熟知的。
[0140]轭4示出在它的最上位置，并且线圈弹簧6示出在加载状态，因此存储促动或分配力。吸入器的大部分机械部件，除了轭4外，没有加载，并且没有药筒20的压缩。轭4由帽2支撑，具体而言由帽2的凸轮110的凸轮表面3支撑。因此，在中立位置，加载弹簧力(典型地为约50N)由轭4保持，其典型地由耐挠曲和弯曲的材料形成(诸如聚甲醛，例如，Ultra_fomi? N2720 (M60))。杠杆50和杠杆锁53，可释放锁定装置的两个部分，每一个都在其锁定位置，尽管可不在拉紧状态下。可释放锁定装置的另一部件是下降连杆55，其示出在它的闭锁位置，因此它停靠在呼吸促动元件的枢转轴58上，叶片(vane) 57，因此能将杠杆锁53保持在它的锁定位置。在组装吸入器100时，返回弹簧210邻接后盖10的内表面，以偏置可释放锁定装置在锁定位置，从而在拉紧或负载下它将锁定。
[0141]出于任何原因，如果常规的分配机构失效，或者如果使用者不能呼吸促动分配机构以输送一个剂量的药物，例如在慢行哮喘病发作期间，提供手动触发按钮48且能作为应急功能让使用者能够输送一个剂量的药物。作为选择，按钮48可用于试验和/或预先准备吸入器100，或者如果希望简单地作为选择性的触发机构。
[0142]吸入器100的大部分机械部件保持在机架40中，图2中没有示出，但是示出在后面的图(例如图9)中。分配机构的大部分部件在机架40上枢转、与其配合或由其支撑。
[0143]图3示出了准备使用/触发时的吸入器100。图7也示出了图3的部件，但是以透视图的方式。帽2打开以揭开接口 60。随着帽2在开口上枢转，轭4在弹簧6的力的作用下向下运动以配合药筒20的底部。然而，由于轭4运动且保持弹簧6的负荷，药筒20输送一个剂量的药物的压缩基本上由变为配合保持杠杆50的杠杆锁53的可释放锁定装置禁止了。在该准备好或分配状态下，吸入器100加载、准备触发且输送一个剂量的药物。
[0144]使用者在接口 60的吸入导致空气流过吸入器100内限定的空气流道。由于空气流动产生的压力下降(或者如果发生手动促动使用触发按钮48的话)，叶片57枢转且释放下降连杆55。叶片57构造为具有适当的尺寸和形状，从而能在相对低的压力下降的状态下运动，并且吸入通道构造为随着叶片57在吸入下旋转，使得叶片57的边缘和通道之间的间隙基本上保持相同。下降连杆55的运动允许杠杆锁53释放杠杆50，其由作用在轭4上的弹簧6的负荷偏置在其释放位置，弹簧6推在杠杆50的轭凸起82上。未锁定状态下的杠杆50允许线圈弹簧6卸载且压缩药筒20从而输送一个剂量的药物。分配机构还通过转换构件250触发计数机构200的计数器201的调整。
[0145] 图4示出了在一个剂量的药物已经分配后吸入器100的部件。图8也示出了图4的部件，但是以透视图的方式。为了能分配另一剂量的药物，吸入器100必须完全复位从图4的构造到图3所示的分配状态。吸入器100的完全复位允许药筒20的计量阀21 (见图5)重新填充有药物。它还导致杠杆50返回到它可由杠杆锁53锁定的位置，杠杆锁53由弹簧210被推回到其锁定位置。下降连杆55也由弹簧推回就位，因此准备可释放锁定装置再一次锁定分配机构且防止促动直至触发吸入器。
[0146]吸入器100的复位通过关闭帽2而实现，从而凸轮表面3向上推动轭4，其进而枢转杠杆50等，并且吸入器100返回到图3所示的状态。复位机构的进一步细节在下面讨论，特别是与预防机构的关系，以防止吸入器100仅部分地复位。
[0147]图5是例如根据本发明实施例的其中一个的典型吸入器100的分解图。构成部分以非装配状态示出。计数机构200分开示出但是可插入在机架40中，从而至少计数机构200的计数器201的显示器可通过面板30中的开口 32是可见的。
[0148]图9和10示出了根据本发明实施例的机架40。机架40包括注塑模制聚甲醛聚合物，例如，Hostaform MT12U03，尽管适合于本发明实施例使用的其它适当的材料和/或制造技术可用于形成机架40。机架40是示例吸入器100的主要构成部件，并且限定了吸入器机构的很多枢转点，还限定了吸入器100的很多其它部件的位置。
[0149]在图9和10所示的实施例中，机架40还限定了预防机构70的其中一个部件。如图10最清楚所示，机架包括整体形成的第二配合构件74。当机架40位于吸入器100中且吸入器100保持在竖直位置时，第二配合构件74总体上向上突出。第二配合构件74充分柔软，从而它可偏转在机架侧的平面之外(即，如图20所示的方向A上，并且也在与A基本上直接相反的方向上)。在第二配合构件74的上端，提供配合部分75，其为钩状部分，具有突出的齿部或锤头。齿部构造为在配合配置中与第一配合构件72的配合部分73配合，如图11至13所示。齿部75是有角度的以帮助就位且保持齿部75在第一配合构件72的配合部分73中。第二配合构件74也充分柔软，从而它可总体上朝着机架偏转(即在图20所示的方向B上)，这使得齿部75与机架40邻接。只要充分柔软从而以上述方式偏转，第二配合构件74也是充分弹性的，从而一旦偏转力(一个或多个)被去除它将可靠地返回到其初始位置。尽管仅一个第二配合构件74在图9和10的机架40上可见，但是在机架40的相对侧上还提供了相同构造的另一第二配合构件74，其在这些图中是不可见的。
[0150]图11示出了用于图中所示的吸入器100的杠杆50。杠杆50总体上是对称的部件，其由机架40保持在可枢转构造中。机架凸起80(图11中仅示出了其一个)设置为在装配吸入器100时用于与机架40配合(如图13所示)。在使用中，例如，在分配一个剂量的药物时，杠杆50关于这些机架凸起80枢转。杠杆50还包括两个轭凸起82 (图11中仅示出了其一个)，在装配吸入器100时其与轭4配合，从而轭4的运动(例如，在弹簧6的力下或者在采用帽2复位吸入器100时)平移到杠杆50且关于机架凸起80枢转杠杆50。
[0151]杠杆50进一步包括一对计数器凸起92，用于配合且促动计数机构200。计数器凸起92是弯曲的，从而，如果杠杆50旋转太远，则计数器凸起可与计数机构200脱离配合以避免计数过度。杠杆50还包括邻接凸起52，其构造为在吸入器100处于其待命状态时静止抵靠杠杆锁53的一部分(如图3、7和12所不)。
[0152]杠杆50还包括从杠杆50突出的一对第一配合构件72，其每一个具有各自的配合部分73 (仅在图11中示出一个)，总体上在其端部。配合部分73成型为容纳机架40的第二配合构件74的各配合部分75的齿部。当第二配合构件的配合部分75容纳在第一配合构件72的配合部分73中时，任何拉伸力拉动配合构件72、74进一步进入配合配置中且防止配合构件72、74被拉开。该设置方案锁定杠杆50关于机架凸起80的旋转，即使轭4通过轭凸起82作用在杠杆50上且试图使其运动。[0153]现在，集中在预防机构70的角色上来描述吸入器100的操作。图14至17示出了在不同操作阶段上的吸入器100。在图14中，吸入器100处于中立或静止状态，这是使用之间保存吸入器100的优选状态。预防机构70包括与杠杆50整体形成的一对第一配合构件72(图14中仅示出其一个)和与机架40整体形成的一对第一配合构件74(图14中仅示出其一个，并且为了清楚起见已经去除了机架40的其余部分，包括当配合部分配合在配合构造中且在负荷下时第二配合构件74的配合部分75与其邻接的部分)。在静止状态下，第二配合构件74的配合部分75就位在第一配合构件72的配合部分73之上且与其分开。此外，配合部分75不与吸入器100的基本上刚性部件接触，其在所示的吸入器中是机架40的另一个部分。
[0154]当患者希望吸入一个剂量的药物时，第一操作步骤是打开接口帽2以暴露接口60，如图15所示。帽2可枢转地安装在机架40上且具有在枢转点的凸轮110。在线圈弹簧6施加力的情况下，帽2从第二或关闭位置到第一或打开位置的枢转运动允许轭4向下运动。由于轭4向下运动，压缩弹簧6的负荷从轭4移动(当帽2完全关闭时，轭4停靠在凸轮表面3上)，随着帽2打开，由可释放锁定装置保持。具体而言，随着帽2打开，杠杆50旋转，并且杠杆邻接凸起52与杠杆锁53接触且由其锁定，杠杆锁53由停靠在叶片57的枢转轴58上的下降连杆55保持，以保持弹簧6上的负荷。这可在图15中看到，在帽2完全打开时，轭4的足部和帽2的凸轮表面3之间存在间隔。如图15的放大图可见，尽管，由于负荷传输到可释放锁定装置，杠杆50随着轭4向下运动而关于机架凸起80略微枢转，但是杠杆50的任何这样 的运动将会是最小的，并且不配合或者影响预防机构70。
[0155]在打开吸入器100的帽2且因此使其待命以使一个剂量准备分配(已经知晓预备触发点或条件)后，患者通过接口 60吸气。通过吸入器100的气流通道中的压力下降释放了可释放锁定机构。具体而言，该压力降导致叶片57关于其枢转轴58枢转，总体上朝着接口 60，这允许下降连杆55从叶片的顶部表面脱离配合，因此允许杠杆锁53由杠杆邻接凸起52推离，以免于杠杆50在膨胀弹簧6的力的作用下(其作用在轭4上，进而通过轭凸起82作用在杠杆50上)在机架凸起80上枢转。轭4在压缩弹簧6的全部力作用下的向下运动压缩药筒20的阀杆24抵靠吸入器100的喷嘴挡块62 (在该实施例中，喷嘴挡块62是接口60的整体部分，但是它可为分开提供的部件或者形成有吸入器100的另一个部件)。阀杆24的压缩激活计量阀，并且在压力下分配一个剂量的药物进入吸入气流且通过接口 60被患者吸入。
[0156]图16示出了在该顺序已经发生后，即在触发或分配状态下的吸入器100，其中一个剂量的药物已经分配，并且吸入器100尚未复位。轭4已经在弹簧6的负荷下展开，并且已经朝着与帽的凸轮表面3接触向下运动。杠杆50已经相对于机架40枢转，从而计数器配合部分92已经向下运动且促动计数机构200，并且第一配合构件72已经向上运动。在图16中，叶片57已经返回到其静止位置，因为患者已经停止了吸入。然而，可释放锁定装置的其它部件不能返回到静止或中立位置，因为杠杆50的邻接凸起52由于杠杆50的位置仍在杠杆锁53上向上推。
[0157]如上所述，由于杠杆50关于机架凸起80枢转，具有第一配合构件72的杠杆50的端部(或者图16的放大图中可见的构件)向上运动。如图16可见，在分配状态下，第一配合构件72的配合部分73已经行进一定的距离，从而它已经行进通过第二配合构件74的配合部分75且已经在其上完成且从那里分开。显然，所不希望的是配合构件72、74的配合部分73、75在一个剂量药物的分配期间以配合构造进行配合。因此，配合部分73、75构造为，如果第一配合构件部分73从第二配合构件部分75之下的位置向上运动，则随着配合部分73、75进行接触，配合部分73、75的其中一个或二者由配合部分73、75的另一个偏转，从而它们彼此通过而没有在配合构造中配合。在本实施例中，第二配合构件74的配合部分75 (即在机架40上形成的那些)由第一配合构件72的更加刚性的配合部分73 (即在杠杆50上形成的那些)向内偏转(即略微朝着彼此挤压)。
[0158]在吸入一个剂量的药物后，通过装置的构造促使患者复位吸入器100，因为患者不能分配另一剂量，直至吸入器已经完全复位。这不仅保证了吸入器100返回到其优选的静止状态(其中它构造为通过轭4保持弹簧6的负荷，轭4是吸入器100的相对强的部件，并且设计为可靠地保持这样负荷而不对其损坏)，而且保证了接口 60在使用后被直接覆盖，因此防止或最小化污物和其它不希望的颗粒或污染物进入吸入器100中。为了复位吸入器100，患者仅需从第一(打开)位置向后枢转帽2到第二(关闭)位置。帽2的凸轮110与轭4配合，并且随着帽2的旋转，螺旋形状的凸轮表面3帮助向上推动轭4，因此重新加载弹簧6且运动其它部件，特别是运动可释放锁定装置的那些部件返回到静止状态。
[0159]然而，可能的是患者可能不完全复位吸入器100，即可能没有全程移动帽2从第一、打开位置到第二、关闭位置。这可能是因为，例如，患者在复位运动期间心烦意乱且释放帽2，或者患者可能松开对帽2的抓持，或者它可能是患者玩耍帽2且重复将其在打开位置之内和之外部分地运动，而从来没有完全关闭帽2。这是不希望的，因为，在分配接下来的剂量时，它会导致吸入器100完全不工作，例如，因为计量阀没有完全重新填充，或者不充分的负荷存储在弹簧6中以完全激活该阀门。再者，吸入器100可能没有复位到计数机构200被复位的位置，这意味着随后分配的任何剂量，即使不是全部剂量，将不能被计数，并且因此计数器201可能错误 地反映吸入器100的剂量数量。
[0160]预防机构70构造为解决所有的上述问题。如果帽2没有完全从打开位置运动到关闭位置，即如果患者停止了旋转帽2，此时它处于某个中间位置且因此弹簧力可能偏置轭4以旋转帽2返回在打开位置，则预防机构70配合为保持弹簧6的负荷，直至帽2完成其到达完全关闭位置的运动，其中吸入器100全部复位。因此，由于预防机构防止了这样的偏置，轭4没有被弹簧6偏置。如图17可见，配合部分73、75构造为，如果第二配合构件部分75从第一配合构件部分73之下的位置向上运动，则由于配合部分73、75进行接触，它们能以配合构造配合，帽2应旋转到关闭位置停止。在本实施例中，为了优化配合配置，配合部分73、75构造为，由于它们开始进行接触，配合部分73、75的一个或二者由配合部分73、75的另一个偏转，从而偏转的配合部分(一个或多个)咬合在配合构造中。在本实施例中，第二配合构件74的配合部分75 (即形成在机架40上的那些)再一次偏转，但是这次由第一配合构件72的更加刚性的配合部分73 (即形成在杠杆50上的那些)向外偏转(即彼此稍微偏离)。一旦配合部分75已经超过一定的点，它们偏转向内返回(由于其形成材料是相对弹性的)且咬合或设置在第一配合构件72的配合部分73中，其尺寸和形状正好容纳第二配合构件74的配合部分75的齿部。该构造在图17中可见。一旦配合在配合构造中，帽2应停止运动和/或在相反的方向上运动(即朝着第一、打开位置运动返回)，弹簧6的负荷由第一配合构件72保持(通过杠杆50)，第一配合构件72以配合状态被拉动抵靠第二配合构件74。由于第二配合构件74是柔软的，其配合部分75在该拉伸下总体上在方向B(如图20所示)上偏转且邻接机架40的更加刚性的部分。以该方式施加到配合构件72、74上的拉伸负荷不分开配合在一起的配合部分73、75，而是在配合构造中一起驱动配合部分73、75，并且由于与机架40邻接，弹簧6的力容易被第一和第二配合构件72、74之间的拉伸和第二配合构件74的配合部分75抵靠机架40的更为刚性部分的压缩的混合承受。因此，第一和第二配合构件72、74是坚固和可靠的，而不会经受到很大的材料蠕变，也不会受到永久的损坏或变形。
[0161]然而，当帽2朝着第二、关闭位置继续其运动时，通过第二配合构件74的力被减小，并且它们返回到其静止位置(即，不再邻接机架40)，配合构件72、74被杠杆50的继续运动被有效地一起推动或压缩。配合构件72、74构造为使得压缩力或运动容易脱离配合该配合的配合部分73、75(在该实施例中，通过杠杆50的更加刚性的配合部分73再一次导致机架配合部分75向外偏转)。然后，帽2可行进到完全关闭状态，并且吸入器100完全复位，因此提供可靠分配且计算任何进一步剂量药物的吸入器100。
[0162]尽管本发明上面讨论的实施例具有分别与杠杆50和机架40整体形成的第一和第二配合构件72、74，但是这是示范性的设置方案而不限制本发明的范围。可期待选择性设置方案，例如，配合构件72、74的一个或二者可为分开形成的部件和/或配合构件72、74的一个或二者可与吸入器100的一个或多个其它部件整体形成。与第一和/或第二配合构件72,74邻接抵靠的吸入器100的更加刚性的部件可如上所讨论的那样是机架40的部件，但是可选择性地或另外地可以是任何其它适当的部件。
[0163] 图18和19示意性地示出了根据本发明的吸入器100的上述操作，参考了运行周期上的各种触发点。在通常使用下，从吸入器100静止或中立位置(帽关闭)开始，帽2必须打开，如所示，在通常操作下(在两个图中最靠近左轴)，通过下面的步骤在分配方向上移动吸入器100，该步骤的顺序是:(i)轭4接触药筒20 (假设它在接触状态下不静止)；(ii)该机构达到预触发点，其中准备好吸入器100且准备触发(但是通过可释放锁定装置防止这样做)。其后，当吸入器100促动/触发时，吸入器100在分配方向上通过该周期的第二部分运行:其中(iii)该机构压缩药筒通过阀门触发点(触发点)，在这分配一个剂量的药物；(iv)该机构移动计数器通过计数点，在这里计数机构200被促动，并且由计数器201计数一个剂量；并且最后(V)该机构达到行程的终点位置(最终停止/分配)。步骤(iii)和(iv)典型地以上面的顺序发生，尽管步骤(iv)可发生在步骤(iii)之前。在随着吸入器触发自动计数一个剂量的吸入器中，重要的是计算每个剂量，并且在没有分配一个剂量时计数器不进行计数。为了实现这些，理想地，触发点和计数点应尽可能靠在一起以最小化要到达一个而没有到达另一个的可能(即，步骤(iii)和(iv)尽可能靠在一起发生，而与它们发生的顺序没有关系)。此外，为了保证总是分配全部剂量的药物，这样的吸入器必须全部复位，在后面剂量被分配之前，至少通过触发点且优选通过BAI复位点。当吸入器100在复位方向通过下面的步骤运动时，发生复位，顺序为:(i)该机构通过阀门21复位点(即，重新填充点，当吸入器100在复位方向上通过旋转帽2复位时，其是对于药筒20的阀门21来说机构必须达到以开始重新填充的位置；(ii)机构通过计数器201复位点(即，当吸入器在复位方向通过帽2的旋转复位时，机构必须达到以准备后续计算另一个分配剂量的位置)该机构通过吸入器100复位点(即，BAI复位，当吸入器在复位方向通过帽2的旋转复位时，它是该机构必须达到以全部复位且准备后续促动/触发的位置)。
[0164]如图18所示，如果装置没有完全复位(即，例如由于帽没有完全关闭(例如中断了帽关闭或篡改了帽)没有达到BAI复位)，则仍可能使吸入器分配至少部分的进一步的剂量，该剂量可能被计数为全部剂量。在中断帽关闭的示例中，当吸入器100已经通过重新填充点时，帽2停止运动，从而阀门21开始填充药物，但是在达到计数器复位点之前。因此，如果吸入器100重新触发，则无论药剂是否填充，阀门21都被释放(在触发点)，但是没有计数(尽管吸入器100向后通过计算点，可是计数器尚未复位，从而没有发生计数)。因此，吸入器100少计。在帽篡改的示例中，吸入器100超过计数器复位点，但是没有达到BAI复位。在分配方向上，帽2运动在触发点后但在计数点前翻转(即使它们靠近一起)，从而一个剂量被分配，但是因没有达到计数点而没有被计数。因此，吸入器100少计。图18的吸入器不是根据本发明的，因为当吸入器尚未全部复位时，没有机构防止促动(或者至少防止吸入器100达到触发/计数点)。
[0165]然而，图19示出了根据本发明的吸入器100的操作，具有如前所述的预防机构。如图所示，常规操作与图18的示例不同。然而，当帽2关闭在吸入器100复位到至少BAI复位点前被中断或者帽2被篡改时，预防机构配合且防止在分配机构中的运动超过阻挡点(示出为水平红线)。阻挡点是在吸入器100能到达触发点或计数点之前。因此，分配机构不分配，计数器也不计数，因为吸入器100不能达到触发点或计数点，直到帽2关闭且吸入器100至少复位到BAI复位 点。
【权利要求】
1.一种通过吸入输送药物的吸入器，该吸入器包括: 剂量计数机构，包括计数器， 分配机构，包括加载构件，该分配机构构造为在促动时分配药物剂量且调整该剂量计数机构的该计数器， 复位构件，构造为在第一方向上从第一位置运动到第二位置以加载该加载构件且复位该分配机构，以及 预防机构，至少包括第一配合构件和第二配合构件，该第一配合构件构造为以配合构造与该第二配合构件配合， 其中: 在该复位构件达到该第二位置前该复位构件在该第一方向上的运动翻转时，该第一和第二配合构件配合且保持该加载构件的负荷，因此防止该分配机构促动，直至该复位构件再一次在该第一方向上运动，以及 该第一和第二配合构件的至少一个构造为在负荷下弹性弯曲成与该吸入器的基本上刚性部件邻接。
2.如权利要求1所述的吸入器，还包括包含药物的药筒，该药物优选包括至少一个活性药物成分和优选的推进剂。
3.如权利要求2所述的吸入器，其中该药物至少包括第一活性药物成分、第二活性药物成分和推进剂，该推进剂包括HFA227 (I, 1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)或HFA134a(l, I, 1，2，_ 四氟乙烷)。
4.如权利要求2所述的吸入器，其中该加载构件包括用于施加压缩力至该药筒的弹簧。
5.如权利要求1所述的吸入器，其中该分配机构包括用于锁定该分配机构且防止其促动的可释放锁定装置。
6.如权利要求5所述的吸入器，其中该可释放锁定装置包括闭锁机构，优选包括用于保持锁定构件就位的下降连杆，该锁定构件用于锁定杠杆臂以防止其运动。
7.如权利要求6所述的吸入器，还包括呼吸促动机构和优选的手动促动按钮，其每一个用于释放该可释放锁定装置，因此能使该分配机构促动。
8.如权利要求7所述的吸入器，其中该呼吸促动机构包括呼吸触发构件，优选地为可枢转叶片。
9.如权利要求1所述的吸入器，其中该吸入器还包括接口，并且该复位构件还包括该吸入器的相互可促动部件，优选地在该第二位置时覆盖该吸入器的该接口的可旋转帽。
10.如权利要求9所述的吸入器，其中该帽构造为锁定或咬合在该第一位置中，其中不覆盖该接口。
11.如权利要求10所述的吸入器，其中该分配机构还包括轭，其中该帽构造为该帽的旋转导致该轭的平移运动从而加载该加载构件且复位该分配机构。
12.如权利要求1所述的吸入器，其中该剂量计数机构的该计数器显示该吸入器中剩余的药剂数量，并且通过每次分配剂量的单一计数由该分配机构减量该计数器。
13.如权利要求1所述的吸入器，其中该吸入器构造为使该剂量计数机构的该计数器随着一个剂量药 剂的分配而基本上被同时促动。
14.如权利要求1所述的吸入器，其中该第一配合构件和该第二配合构件的其中一个包括阴配合部分，并且该第一配合构件和该第二配合构件的另一个包括阳配合部分，优选地该阴配合部分包括用于容纳该阳配合部分的窄槽或其它凹陷，该阳配合部分包括凸起，例如齿部或钩部。
15.如权利要求14所述的吸入器，其中该配合构件构造为在经受压缩运动或力时易于脱开配合。
16.如权利要求14所述的吸入器，其中该第一配合构件和该第二配合构件构造为配合在多个配合构造中，优选地各配合构件具有多个阳配合部分和/或多个阴配合部分。
17.如权利要求1所述的吸入器，其中该第一配合构件和该第二配合构件的至少一个相对于该第一配合构件和该第二配合构件的另一个可偏离或可柔性移动。
18.如权利要求17所述的吸入器，其中该第一和第二配合构件的一个和优选二者的至少一部分构造为帮助偏转，优选地包括倾斜的偏转边缘。
19.如权利要求1所述的吸入器，其中该预防机构的该配合构件的至少一个与该吸入器的另一个部件整体形成或者是其组成部分。
20.如权利要求19所述的吸入器，其中该第一配合构件与可释放锁定装置的杠杆整体形成，并且该第二配合构件与该吸入器的机架整体形成。
21.如权利要求2至20任何一项所述的吸入器，其中: 该分配机构构造为在启动点上分配一个剂量的药物且在分配复位点上为了进一步分配而复位， 该剂量计数机构构造为在计数点上计数一个剂量，并且在计数器复位点上为了进一步计数而复位， 该药筒包括计量阀，该计量阀构造为在促动时分配药物，并且在重新填充点上重新填充有药物， 在促动时，该吸入器通过该启动点和该计数点， 在促动后，该复位构件从该第一位置运动到该第二位置使该吸入器顺序通过该重新填充点，然后通过该计数器复位点，然后通过该分配复位点，并且 如果在该吸入器已经通过该重新填充点点后但是在到达该分配复位点前该复位构件的运动翻转的话，则该预防机构配合以防止该吸入器的促动，并且一旦配合，该预防机构构造为响应于该复位构件朝着该第二位置的进一步运动而脱离配合。
22.一种通过吸入输送药物的吸入器，该吸入器包括: 分配机构，构造为在促动时分配药物剂量， 复位构件，构造为在第一位置和第二位置之间运动以复位该分配机构，以及 预防机构，包括一对相互配合构件，该配合构件的至少一个构造为在加载下可弹性弯曲成与该吸入器的基本上刚性的部件邻接， 其中: 如果当该复位构件仅部分地从该第一位置运动到该第二位置时该复位构件的运动翻转的话，则该相互配合构件配合，并且该配合构件的至少一个弯曲成与基本上刚性的部件邻接，以防止该分配机构分配进一步剂量的药物直至该复位构件完全运动到该第二位置。
23.如权利要求1或权利要求22所述的吸入器，还包括包含药物的药筒，该药物包括第一活性药物成分、第二活性药物成分和推进剂，该第一活性药物成分包括皮质激素类，优选的是布地奈德(Budesonide)，该第二活性药物成分包括β 2肾上腺素受体激动剂，优选的是福莫特罗(formoterol)(例如，延胡索酸盐)，该推进剂包括HFA227 (I, I, I, 2，3，3，3-七氟丙烷)或HFA134a(l，I, 1，2，-四氟乙烷)。
24.一种通过吸入输送药物的吸入器，该吸入器包括: 分配机构，构造为在启动点分配一个剂量的药物，并且为了进一步分配在分配复位点复位， 剂量计数机构，构造为在计数点计数一个剂量，并且为了进一步计算在计数器复位点复位， 药筒，包含药物且包括计量阀，该计量阀构造为在促动时分配该药物且在重新填充点上重新填充药物， 复位构件构造为在促动后从开始位置运动到结束位置，所述运动使该吸入器顺序通过该重新填充点，然后该计数器复位点，然后该分配复位点，以及分配预防机构， 其中: 如果在该吸入器通过该重新填充点后在到达该分配复位点前该复位构件的运动翻转的话，则该预防机构配 合以防止该吸入器的促动，并且 一旦配合，该预防机构构造为响应于该复位构件朝着该结束位置的进一步运动而脱离配合。
25.一种从吸入器分配药物剂量的方法，该方法包括: 提供吸入器，其包括: 剂量计数机构，包括计数器， 分配机构，包括加载构件， 复位构件；以及 预防机构，至少包括第一配合构件和第二配合构件，该第一和第二配合构件的至少一个构造为在负荷下弹性弯曲成与该吸入器的基本上刚性部件邻接； 从该吸入器分配药物剂量的，并且调整该剂量计数机构的该计数器从而计数该分配的剂量， 在第一位置和第二位置之间运动该复位构件，因此复位该分配机构且重新加载该加载构件，其中: 在该复位构件达到该第二位置前当该复位构件在该第一方向上的运动翻转时，该第一和第二配合构件配合且保持该加载构件的负荷，因此防止该分配机构的促动，直至该复位构件再一次在该第一方向上运动，以及 该第一和第二配合构件的至少一个构造为在负荷下弹性弯曲成与该吸入器的基本上刚性的部件邻接。
【文档编号】A61M15/00GK103930146SQ201280055658
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2012年9月12日 优先权日:2011年9月14日
【发明者】S.E.埃尔嘉德, J.克里斯琴森, J.拉斯姆森, W.特雷内曼 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司