用于吸入分布独立性给药的雾化装置制造方法

用于吸入分布独立性给药的雾化装置制造方法
【专利摘要】粉末雾化装置包括含一个适于插入用户口腔的出口和一个或多个旁通空气开口的壳体(10)。所述壳体内的容器支持物(135)支持含粉末药物制剂的容器(130)。所述壳体内的穿刺机构在所述容器中形成一个或多个进入开口和一个或多个粉末流出开口(150)，其中所述粉末流出开口的总面积为0.2mm2-4.0mm2。用户经出口吸入后，空气通过一个或多个旁通空气开口和通过所述容器流动以使容器中的粉末药物制剂雾化。在一个形式中，选择通过一个或多个旁路开口与一个或多个粉末流出开口的气流间的相对流动参数，使得在达到预定吸入流速前，不出现雾化药物制剂流。
【专利说明】用于吸入分布独立性给药的雾化装置
[0001]发明背景
[0002]已证明可吸入药物递送是其他药物递送形式的特别有效和/或理想替代方式，其中雾化药物制剂由患者口头或经鼻吸入以将该制剂递送至患者呼吸道。有许多吸入设备，包括使干粉药物制剂雾化的设备。
[0003]一种干粉吸入设备使单位剂量容器如胶囊或泡罩包装中保存的药物制剂雾化。一剂或部分剂量的干粉药物制剂可保存在容器中，所述容器可插入雾化装置，所述装置能从该容器中移出干粉并雾化该药物制剂。在基于胶囊的干粉吸入器中，胶囊本身常用于有效协助雾化粉末。
[0004]在另一种干粉吸入器中，干粉可保存在整合入设备或能插入设备的容器中。此类设备中，所述容器在设备内是固定的。一种特定类型的可插入容器是泡罩包装。一种形式的泡罩包装可插入被动式干粉吸入器，其中用户的吸入用于雾化粉末，该示例描述于美国专利申请公开2010/0108058 (Glusker等)，所述专利申请通过引用全文纳入本文以用于所有目的。另一形式的泡罩包装可插入有额外能量用于雾化的主动式干粉吸入器，如美国专利5，740，794所述，其中释放压缩空气以提供粉末雾化能量。美国专利5，740，794也通过引用全文纳入本文以用于所有目的。 [0005]在所有类型的干粉吸入器中，递送给用户的剂量大小和品质取决于设备中所存在可雾化药物制剂的量和状况。常规干粉吸入器中，可雾化药物制剂的量和状况能根据用途和/或用户而变化。例如，粉末通常以形成粒子的凝聚形式离开容器，所述粒子太大以至于不能有效和恒定给予呼吸道。
[0006]粉末雾化和解聚作用的功效及一致性很大程度上取决于所提供的吸入能量，所述能量通常由用户吸气提供。如果没有足够的高流速通过容器，存在粉末不能有效和一致解聚成所需尺寸粒子的风险。粉末流化和分散所需的吸入能量取决于制剂性质，特别是药物颗粒与载体粒子、吸入器壁、或其他药物颗粒的粘合力。
[0007]近期，不当吸入器应用对哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和其他呼吸疾病患者疾病管理的负面影响成为关注焦点。改良训练被认为是重要的。用途说明书中提供的单独书面指示被视为不足。口授更好，但这需要专用资源，在成本约束市场中变得越来越难以实现。因此，需要训练最少且尽可能减少吸入器技术欠佳对气雾剂性能影响的工程设备。
[0008]如果一些吸入器误差显著影响肺的剂量递送，所述误差则定义为关键。在涉及3811名患者的大型研究中，发现约一半的对象具有至少一种这类关键误差。关键误差可分成三类:(a)无法使用误差；(b)剂量准备误差；和(C)剂量吸入误差。
[0009]无法使用误差与许多不同因素相关。方案依从性(也称为顺从性)在所有治疗领域常见。弱依从性不涉及年龄、社会经济地位、性别、疾病严重度、死亡风险或疾病知识。无法使用误差包括不留意忘记、不想按期服药的愿望、未能理解常规治疗的重要性、或感觉良好(不再需要药物)。还存在与治疗费用、治疗方案复杂度相关的无法使用误差，所述方案可能要求患者一天多次从多个设备吸入多种药物。单一吸入器(如Advair?),GSK)中含支气管扩张药和吸入皮质激素的固定剂量组合简化了治疗方案，从而改善患者依从性。含日服一次药物的固定剂量组合还可在此方面有所帮助。
[0010]剂量准备误差与制备待吸入剂量所需的步骤数量和复杂度相关。这些误差高度依赖于设备。设备依从性差可能缘于缺乏能力(即不能正确使用设备)或装置(即有正确使用装置的能力，但设法应用其的方式不能有效递送药物到肺)。最简单形式的设备使用说明书可以是“打开-吸入-关闭”，其中吸入操作引发剂量准备(即呼吸动作)。目前市场上的多剂量干粉吸入器(MD-DPI)需要准备剂量的额外步骤。在Diskus#；) (Glaxo SmithKline)中，这涉及移动杠杆,而在Tiifbiihalcr.K: (Astra-Zeneca)中，需要扭转设备。最佳地，设备必须根据预定患者群、计划剂量和方案来开发。例如，由于名义剂量大，三步“打开-吸入-关闭”装置对于向囊性纤维化患者递送妥布霉素而言不实用。
[0011]剂量吸入误差包括设备独立性和设备依赖性误差。设备独立性误差包括与使用说明书相关的误差(如无法在吸入前呼出，和不能憋气)。事实上，这是观察到的2种最常见关键误差。设备依赖性误差包括与以下相关的误差:吸入分布变化(如最大吸气流速太低，以至于不能实现有效粉末解聚)，吸入体积过小以至于不能从容器中清空粉末内容物，吸入分布与容器中粉末清空事件的弱偶联。
[0012]顺从性差在所有治疗领域常见。顺从性差可能源于不留意忘记服药，或心理/认知因素如:不想按期服药的愿望、未能理解常规治疗的重要性、或感觉良好(不再需要药物)。剂量如预期通过视觉、听觉或其他感觉反馈递送的置信度是多个方案的主题。一些情况下，药理效应迅速发生提供药物递送的直接确认。从多剂量干粉吸入器递送吸入皮质激素的情况复杂得多。这种情况下，没有即时的药理效应，感觉反馈也受限。剂量确认必须依赖于间接测量压力、或通过设备的气流。这种测量有产生假阳性的风险。吸入器和药物组合越可靠，特别是其中粒子递送大多不取决于流速、斜坡时间、吸入体积和最大吸气流速，就能大幅减少患者误 差类型，所述误差导致需要顺从性或依从性监控。
[0013]定义吸入分布的参数如图1所示。对象使用隔膜肌肉以在吸入器内产生负压。最大吸气压(MIP)与肺病严重度不强烈相关。观察到对象年龄与所产生吸气压不如MIP高的最年轻和最年长对象之间的关联更佳。尽管患者在被要求经设备用力吸气时能产生高MIP值，但实践中他们通常稍后会回复到经设备舒适呼吸。
[0014]最大吸气流速(PIF)取决于对象自主吸气努力(例如，如上所述的用力或舒适)和设备阻力。设备阻力(R)、吸入器的压力降(Λ P)和流速(Q)之间的关系如等式I所示:
[0015]Q=^AP/R (I)
[0016]吸入分布中的其他参数包括吸入体积(Vi)、达到60%最大流量的斜坡时间(t60)、和总吸入时间(\)。吸入体积随着对象年龄和其疾病严重度而变化。设备的一个考量是存在足够的吸入体积以将分散粉末递送到支气管。这包括从粉末容器清空粉末的气流，和使经过对象口咽(口和喉部)的药物沉积的充足追逐气流。斜坡时间是设备的另一考量，如基于泡罩的设备，其中容器的粉末清空在吸入分布中很早就发生，在最大流速确立前。通常，粉末清空在容器内达到最大流量和最优分散能量前完成。
[0017]因此，需要提供减少剂量吸入误差的设备或颗粒粉末制剂/吸入设备组合。在此方面，仍需要提供向患者肺的雾化给药，其在达到最大流量的斜坡时间、流速和吸入体积方面很大程度上独立于对象吸入分布。[0018]还需要能以一致方式雾化粉末药物制剂。也需要能以高度解聚形式和/或在气雾剂特征改善情况下雾化粉末药物制剂。还需要确保易制造和可用雾化设备中的解聚和气雾剂特征改善。仍然需要提供一种雾化设备，使最大吸入流与粉末雾化和容器清空的匹配提高，导致更大数量的粉末在最高吸入流速中被清空，从而提供更高分散能量和伴随的更好肺递送。仍需要能在基于泡罩的被动干粉吸入器中实现上述情况。

【发明内容】

[0019]本发明满足这些需求中的一种或多种。
[0020]在发明的一方面，粉末雾化装置包括含一个适于插入用户口腔的出口和一个或多个旁通空气开口的壳体。壳体内的容器支持物能支持含粉末药物制剂的容器，进料管与出口相连且适于将雾化粉末从容 器运至出口。壳体内的穿刺机构在容器中形成一个或多个进入开口和一个或多个粉末流出开口，其中所述粉末流出开口的总面积为0.2mm2-4.0mm2。所述出口与一个或多个粉末流出开口以及一个或多个旁通空气开口流体连通，从而用户经出口吸入后，空气通过一个或多个旁通空气开口和所述容器流动以使容器中的药物制剂雾化，其中最大吸入情况下通过一个或多个粉末流出开口的气流与通过一个或多个旁路开口的气流之比为1:10-1:40。在本发明的一个形式中，选择通过一个或多个旁路开口与一个或多个粉末流出开口的气流间的相对流阻，使得在达到预定吸入流速前，不出现通过一个或多个粉末流出开口的雾化药物制剂流。
[0021]在发明的另一方面，使干粉药物制剂雾化的方法包括提供含与一个或多个旁路开口流体连通的出口的壳体，所述出口还与含可雾化粉末药物制剂的容器流体连通。所述方法还包括经出口吸入空气以使空气流过一个或多个旁路开口和容器的一个或多个入口以及流出容器的一个或多个粉末流出开口，从而雾化容器内的药物制剂，其中所述一个或多个粉末流出开口的总面积为0.2mm2-4.0mm2。通过一个或多个粉末流出开口的气流与通过一个或多个旁路开口的气流之比为1:10-1:40。在本发明的一个形式中，在达到预定吸入流速前，不出现通过一个或多个粉末流出开口的雾化药物制剂流。
[0022]在发明的另一方面，粉末雾化系统包括雾化设备和可雾化粉末药物制剂以用于肺部给药。粉末的特征是惯性参数小于约20，OOOgy Hi2s'粉末制剂递送独立于lkPa-6kPa压力降期间的用户吸入分布，吸入体积为至少500mL且达到50%最大吸气流量的斜坡时间小于约190毫秒。
[0023]在发明的另一方面，多层泡罩包装包含粉末药物制剂且适于插入雾化装置。所述泡罩包装包括由顶截面覆盖的腔，所述腔含有粉末药物制剂。所述顶截面包括一个或多个进入开口和一个或多个粉末流出开口，其中所述粉末流出开口的总面积为0.2mm2-4.0mm2。
[0024]术语
[0025]除非另有说明，以下是一些本文所用术语的一般定义。
[0026]本文所用的“活性成分”、“治疗活性成分”、“活性剂”、“药物”或“药用物质”指药物的活性成分，也称为活性药物成分(API)。
[0027]本文所用的“固定剂量组合”指含有2种或更多活性成分的药物产品，所述活性成分以某些固定剂量中可用的单一剂型一起配制。
[0028]“固体浓度”指活性成分和赋形剂浓度,其溶解或分散于待喷雾干燥的液体溶液或分散液中。
[0029]“载药量”指活性成分占制剂总质量的质量百分比。
[0030]本文所用的“质量中位直径”或“MMD”指多种颗粒的直径中值，一般在多分散粒子群中，即由一系列粒度组成。除非另有说明，本文报告的MMD值由激光衍射(德国克劳斯塔尔-采勒费尔德的新帕泰克Helos (Sympatec Helos))测定。
[0031]本文所用的“总气体动力学中位数直径”或“MMAD”指多种颗粒的空气动力学粒径中值，一般在多分散粒子群中。“气体动力学直径”是单位密度球的直径，其沉降速度(一般在空气中)与粉末相同，因此是在沉降性能方面鉴定雾化粉末或其它分散颗粒或颗粒制剂的有用方法。本文中通过级联撞击用NEXT GENERATION MPACTOR?测定空气动力学粒径分布(APSD)和 MMAD。
[0032]本文所用的“喷射量”或“ED”指粉末单元的驱动或分散事件后来自吸入器设备的干粉递送指示。ED定义为吸入器设备递送的剂量与名义剂量或定量剂量之比。ED是实验确定的参数，可用模拟患者给药的体外设备设置测定。其有时还称为到达剂量(DD)。ED用药物特异性方法如高压液相色谱法测定。
[0033]本文所用的“喷射粉末质量”或“EPM”指粉末单元的驱动或分散事件后从吸入器设备递送的粉末质量。EPM用重量分析测定。
[0034]“惯性参数” 指鉴定上呼吸道中惯性撞击的参数。所述参数获自斯托克定律且等于P da/Q，其中P是粒子密度(也称为外壳质量密度)，dae是气体动力学直径，Q是体积流率。
[0035]本文所用的“细粒质量”或“FPM”指与名义剂量相比低于指定最小空气动力学粒径的粉末质量。例如，FF M<3 3lJm指空气动力学粒径小于3.3 μ m的名义剂量百分比，而FPMs4_f指在阶段4、5、6、7和过滤器上的总质量沉积。采用级联撞击在ANDERSEN?级联撞击器或NEXT GENERATION IMPACT0R?级联撞击器上通过重量分析测定FPM值。
[0036]本文所用的“细粒剂量”或“FPD”指与名义剂量相比低于指定最小空气动力学粒径的活性成分质量，或可简单表示为特定阶段分组基础上的活性剂重量。例如，fpd<3.3ijiJ^空气动力学粒径小于3.3 μ m的名义剂量百分比，而FPDs4_Jg在阶段4、5、6、7和滤器上的总质量沉积。采用级联撞击在ANDERSEN?级联撞击器或NEXT GENERATION IMPACT0R?上通过药物特异性方法测定FPD值。
[0037]“上呼吸道”指包括鼻、鼻窦、咽和喉的人体解剖结构。就口腔吸入而言，其也称为口咽、或口腔-咽喉区。
[0038]“下呼吸道”指包括气管、上叶支气管和肺的人体解剖结构。肺通常细分为支气管和肺泡。
[0039]“肺剂量”指使其通过理想化阿尔伯达口腔-咽喉的活性成分百分比。数据可表示为占名义剂量或喷射量的百分比。
[0040]“被动干粉吸入器”指利用患者自主吸气努力来使散装粉末流化和分散到气雾剂中的粉末吸入器。相反，主动干粉吸入器利用装置机理作为至少一部分气雾剂发生器。
[0041]本文所用的“粗糙度”是工程粒子表面粗糙程度的度量。出于本发明目的，从BET测量所得特定表面积、氦比重瓶法所得的真实密度、和激光衍射(新帕泰克(Sympatec))所得面容比计算粗糙度，即:
[0042]粗糖度=(SSA.P 真实)/Sv[0043]其中，Sv = 6/D32，其中D32是基于单位表面积的平均直径。预期表面粗糙程度增加会减少颗粒间粘合力、和改善对肺的气雾剂祀向。预期改善的肺祀向会降低患者间变异性和口咽及全身循环中的药物水平。在一个或多个实施方式中，粗糙度(Sv)可以是3-20范围内的任意值，如4-18、或5-10、或6-8。
【专利附图】

【附图说明】
[0044]根据下列描述、所附权利要求和附图可更好地理解本发明的这些特征、方面和优势，所述附图阐明本发明的示范性特征。然而，应理解各特征一般能用于本发明，而不仅在特定附图背景下，且本发明包括这些特征的任何组合，其中:
[0045]图1是显示假设对象吸入分布中变量关系的示意图；
[0046]图2A是本发明实施方式所述雾化装置形式的侧视示意图；
[0047]图2B是所用图2A装置使用时的侧视示意图；
[0048]图3A是本发明实施方式所述容器形式的透视示意图；
[0049]图3B是图3A容器的顶视图；
[0050]图4A显示与吸入流速相关的2个装置设计的气雾剂浓度，吸入流速表示为升/分钟；
[0051]图4B显示与吸入流速相关的2个装置设计的气雾剂浓度，吸入流速表示为占最大吸入流量的百分比；
[0052]图5A-5G是本发明实施方式所述容器替代形式的顶视示意图；
[0053]图6A是不同流出开口尺寸所引起的MMAD的图示；
[0054]图6B是用多种本发明形式所产生颗粒的空气动力学粒径分布的图示；
[0055]图7是用本发明所测试不同制剂的空气动力学粒径分布的图示；
[0056]图8是本发明所述雾化装置形式的部件分解示意图；
[0057]图9A是一种本发明形式所述泡罩包装容器的顶视示意图；
[0058]图9B是一种本发明形式所述泡罩包装容器的底视示意图；
[0059]图9C是一种本发明形式所述泡罩包装容器的侧视示意图；
[0060]图10A-10F是阐明本发明实施方式所述雾化装置运作的透视图；
[0061]图11是一种本发明形式所述穿刺容器的入口和流出开口的顶视图；
[0062]图12的速度图显示一种本发明形式所述的流速；
[0063]图13A显示就用于Img粉末填充的不同尺寸开口直径而言，容器粉末保留与流速相关;
[0064]图13B显示就用于2mg粉末填充的不同尺寸开口直径而言，容器粉末保留与流速相关；
[0065]图14A是平均COPD患者的代表性斜坡曲线、缓慢斜坡和快速斜坡曲线的图示；
[0066]图14B的条形图显示2种斜坡时间的细粒质量；
[0067]图15显示就具有不同粒径的6种不同粉末密度而言，泡罩保留随着经过该泡罩的流速而变化；
[0068]图16是用本发明装置递送的PulmoSpheretni安慰剂粉末的累积质量分布，随着不同测试流速的惯性参数而变化；[0069]图17是用本发明装置递送的PulmoSpheretn^慰剂颗粒的总气体动力学中位数直径(MMAD)和惯性参数(P dae2Q)，随着流速而变化，其中各MMAD值表示三次重复的均值，误差棒代表标准偏差；
[0070]图18是随着理想化阿尔伯达URT模型中的惯性参数而变化的上呼吸道沉积(来自本文表3的数据)，且包括来自上面用阿尔伯达模型的点；
[0071]图19是哮喘和COPD患者通过本发明装置的平均流动分布；还显示就这些流动分布而言通过激光光度学获得的粉末清空分布；和
[0072]图20是随着总体肺沉积变化的肺剂量变化。
[0073]发明描述
[0074]本发明涉及用于吸入的雾化装置和粉末制剂。本发明特定涉及能雾化容器所含药物制剂的干粉雾化装置，如多层泡罩包装。尽管所述装置和工艺在雾化干粉药物制剂以用于吸入的情况下描述，本发明的装置能用于其它工艺且不应限于本文所提供的实施例。
[0075]本发明所述雾化装置100的示意图见图2A。雾化装置100包括壳体110，其包括含出口 120的管道部分115，出口 120形成哨嘴125。管道部分115可构成与出口 120流体连通的进料管。壳体110内还有支持容器130的容器支持物135，容器130包含粉末药物制剂140。粉末药物制剂由离散粉末颗粒构成，所述颗粒包括一种或多种活性剂或由其组成，且大小调整至可雾化和可递送至用户呼吸道。
[0076]在所示形式中 ，出口 120的大小和形状适于形成哨嘴125，哨嘴125可插入用户口腔，从而用户能经哨嘴吸入以使空气流过雾化装置100。或者，出口 120可设计成在用户鼻腔中接受或可连接适配器。或者，出口 120可连接任何其它管道或真空源，从而通过用户吸气以外的途径产生气流。
[0077]含粉末药物制剂140的容器130具有一个或多个粉末流出开口 150和一个或多个容器入口 160。容器130内的一个或多个粉末流出开口 150与管道115内的进料管170相连，管道115通向出口 120。与管道115和出口 120相连的还有一个或多个旁路入口 175，旁通空气可通过旁路入口 175来流动。旁通空气是通过所述装置的吸入流，其绕过容器130。
[0078]如图2B所示，用户经哨嘴125吸入180时，产生真空，使空气通过一个或多个容器入口 160和一个或多个旁路入口 175。这产生旁路空气流185和容器空气流190。随着容器空气流190流入容器130，其流过入口 160并经一个或多个流出开口 150流出。此容器流夹带容器130中的粉末140且粉末变成分散于容器流190的雾化药物制剂。夹带在气流中的雾化粉末通过一个或多个流出开口 150递送且随后通过进料管170和管道115到达出口120，在该处其在用户吸气期间给予用户。
[0079]外部空气能经2个主路径流过装置。第一路径是容器流190且由本身流过容器130的气流构成，空气进入一个或多个入口 160并流出一个或多个流出开口 150如容器顶部形成的中心孔，进入进料管170。此容器空气流190吸引来自容器130的流化粉末。然后，容器流190沿进料管170上行，通过进料管170的任选孔口并进入用户呼吸道以递送至肺深部。随着含粉末空气离开一个或多个开口 150，较大颗粒被流化和解聚以产生适于在肺深部沉积的精细气雾剂。
[0080]第二路径由旁路空气流185构成，其设计成减少装置总阻力和提高用户舒适度。旁路流185还作为调节粉末分散和气流通过容器的一种方法。在此方面，装置的总阻力通常小于0.22 (cm H20)1/2/升/分钟(LPM)，如小于0.15 (cm H20) 1/2/LPM，或小于
0.10 (cm H20) 1/2/LPM，在一个形式中，范围可为 0.15-0.21 (cm H20) 1/2/LPM，或 0.16-0.20 (cmH20) 1/2/LPM，或0.17-0.19 (cm H20) 1/2/LPM。在另一个实施方式中，装置的总阻力较小，例如
0.03-0.10 (cm H20) 1/2/LPM。旁路流阻能调整成改变设备的流动特性和改变旁路流与泡罩流之比。
[0081]旁路流进入装置并通过多个孔，如图2A和2B的开口 175所示。实际开口可置于装置其它区域。例如，旁路流185可由通过设备的一个或多个不同流径构成，其各自绕过容器130。在一个形 式中，旁路流185包括容器穿刺机构中的流，也用于集中气雾剂的中心流，如美国专利申请公开2010/0108058所述。孔数目可以是1_10的任意整数，如I或2或3或
4。孔直径足以容纳所需气量，一般范围为0.9mm-2.0mm,如0.9mm-1.4mm,或1.0mm-1.3mm。然而，孔不需要圆，尽管圆孔相对易于制造和配置。
[0082]在一个形式中，装置100可配置成尽可能减少和/或优化漏气通路以提供装置100的可接受或最优性能。气雾剂性能的影响因子是容器流190与总流之比(如受上述容器穿刺机构中旁路孔尺寸控制)，一个或多个开口 150的尺寸和形状，进料管170的尺寸和形状，以及旁路流185和/或容器流190的任何其它开口的尺寸和形状。以非限制性示例为例，容器流与旁路流之间的流量比可为1:10-1:60。在另一个实施方式中，流量比是1:10-1:50。在另一个实施方式中，流量比是1:10-1:40。
[0083]已发现通过适当选择容器130中一个或多个流出开口 150的尺寸和形状，聚集物195能解聚成大小足够的颗粒200，所述颗粒能在用户吸气期间有效给予用户肺，如图2B所示。在本发明的一方面，开口尺寸不需用作大聚集物的物理屏障。相反，通过修改和设置一个或多个流出开口 150的尺寸和形状，可控制用户吸入期间的容器流190，从而其在用户达到所需高流速时或大多在该时出现。因此，吸气开始时，当流速较低且斜升时，几乎仅出现旁路流185，这是因为容器流190的流径流阻高。因此，吸气早期出现的雾化很少或没有。仅在所需高流速和因而所需高雾化能量的点，容器流190确实出现。通过主要在高于50%最大流速和/或最大吸入流下雾化粉末，更大量的粉末140从容器130雾化且更高分散能量更有效和持续地将粉末解聚成合适尺寸的颗粒，从而改善肺递送。控制粉末清空事件能改善设备结构与吸入流分布的偶联，改善粉末分散和降低斜坡速率与最大流量有差异的肺沉积差异可能性。控制容器和旁路流以及粉末特性(如一次粒径、密度、粗糙度)能根据流速调整粉末分布变化，最终允许独立于体内流速的气雾剂肺部给药。
[0084]根据本发明一个形式的容器130示例如图3A的图解形式所示，顶视图如图3B所示。在所示形式中，容器130为碗型。或者，所述容器能具有任何其它形状，如块、立方体、圆柱、倒金字塔、或延伸槽或凹陷。所述容器还具有可为扁平形或其它形状的顶截面210。在所示形式中，一个或多个容器入口 160和一个或多个流出开口 150在顶截面210中形成。
[0085]一个或多个流出开口 150的尺寸和形状设计成允许开口用作雾化粉末除聚器。在图3A和3B所示形式中，一个或多个流出开口 150包括单个、大体上圆形的开口 220，所述开口直径为约0.8mm-约1.2mm。如上所述,意外发现适当选择一个或多个流出开口 150的尺寸和形状，容器流起始能在吸气部分中发生，从而可实现改善的解聚雾化。
[0086]图4A描述本发明实现的所需效果。图4A显示3条曲线。第一曲线310显示代表性的体外流速。曲线320显示用流出开口直径为2.5mm(即4.9mm2面积)的设备如US2010/0108058所述设备时，与流速310相关的气雾剂浓度。曲线330显示用本发明所述设备如图3A和3B所述设备(具有直径约0.8mm (即0.5mm2面积)的流出开口 150)时，对应的气雾剂浓度。
[0087]由图4A可见，在2.5mm直径或4.9mm2面积的流出开口情况下，雾化几乎在吸入发生时便开始，而就同一旁路流与容器流设置但直径为0.8mm(0.5mm2)的更小流出开口而言，雾化发生在吸入流速达到所需水平时出现。如此，当吸入流高到足以提供足够高分散能量以更有效和持续解聚和/或流化粉末药物制剂140时，发生雾化。因此，利用本发明实施方式所述雾化设备100，能降低或消除对触发阀、阈值阀、或其它延迟雾化机构的需求。
[0088]图4B显示图4A的类似图，但以占最高吸气流量(PIF)百分比的形式表示流速。由图4B可见，4.9mm2开口中的雾化发生322在流动低于50% PIF(约40% -49%，如图4B所示)时开始。就本发明实施方式所述吸入器设备显示雾化发生322，包括0.5_2开口。因此，当流动大于50% PIF如约65% -68% PIF时，发生雾化322，如图4B所示。
[0089]因此，在本发明的一方面，调整一个或多个流出开口 150的尺寸和形状，从而在就用户吸气而言所需吸入流速为至少50% PIF时开始药物制剂的雾化和/或流化发生。在一个或多个实施方式中，调整一个或多个流出开口 150的尺寸和形状，从而在吸入流速为至少55%或60%或65%或70%或75%或80%或85%的最大吸入流速时开始药物制剂的雾化和/或流化。在一个形式中，选择一个或多个流出开口 150的尺寸和形状，从而雾化和/或流化在吸入流速为至少50% PIF或55%或60%或65%或70%或75% PIF后开始。
[0090]从图4A和4B还可发现，不仅雾化发生在所需流速下开始，而且粉末清空过程延长并在更大部分的吸气 操作中出现。更特定地，就2.5mm开口而言，雾化段325在前50ml吸气中发生。相反，就0.8mm开口而言，雾化段335在大于200ml吸气中发生，其所处流速都高于2.5mm开口设备的任何雾化。因此，更多的雾化过程在吸入流速较平坦部分中发生。所得粉末清空因而不太依赖于用户快速增长(即具有足够陡的吸入流速曲线)到最大流量的能力。这对患有肺病如哮喘和/或COPD的用户特别重要，其中所述用户的斜坡率可能受影响。使用本发明，持续雾化和递送在可由这些患者达到的吸气体积和速度下发生。本发明提供以用户吸气为动力但很大程度独立于用户呼吸分布的有效雾化药物递送。
[0091]尽管开口面积可根据一个或多个流出开口 150的形状而变化，但在本发明的一个或多个实施方式中，当一个或多个流出开口 150具有4.5mm2或更小面积或者4mm2或更小面积时，能实现有效雾化延迟和/或有效解聚。在一个或多个实施方式中，出口中的开口面积为3.2mm2或更小，1.8mm2或更小，0.2mm2-1.8mm2,或0.4mm2-1.2mm2。本领域普通技术人员会认识到，本发明所述的一个或多个流出开口 150可能需要根据总尺寸和雾化设备几何结构以及根据旁路空气流185与容器空气流190的相对比例来改变。确定上述尺寸有利于约50:1-10:1的旁路空气流与容器空气流之比。在一些实施方式中，旁路空气流与容器空气流之比为 40:1 或 35:1 或 30:1 或 25:1 或 20:1 或 15:1 或 10:1。
[0092]在图3A和3B的形式中，一个或多个流出开口 150显示为单个圆形开口 220。本发明所述的圆形出口 220近似圆形时具有约2mm或更小的直径，为椭圆形时具有2.5mm或更小的大径。图5A和5B显示替代容器的顶视图，其中一个或多个流出开口 150显示为正方形230或长方形240。在图5A的正方形形式中，边长度应为2mm或更小。在长方形形式中，最长边应为5_或更小。可额外和/或替代性使用其它形状如三角形、椭圆形、椭圆、星形或任何其它形状开口。无论使用什么形状，各出口的开口面积优选落在上述面积范围内。
[0093]替代性和/或额外容器开口形状或配置如图5C-5G所示。在各个这些形式中，一个或多个流出开口 150包括多个开口。在图5C的形式中，一个或多个流出开口 150包括2个圆形开口 220。在图的形式中，个或多个流出开口 150包括3个圆形出口 220。图5E和5F显示正方形或长方形流出开口。图5G显示流出开口形状的组合。
[0094]进一步发现通过适当选择一个或多个流出开口 150相对旁路流和容器流设置的总面积，能提高总体雾化给药性能。通过选择合适的总面积值，能调整经过设备的流中容器流部分的流阻。因此，达到所需气流时，粉末雾化可延迟或另外发生。因此，用户需要产生足够高的真空，所述真空会提供充足能量以适当雾化容器130中的粉末药物制剂。通过使一个或多个流出开口 150足够小，能维持持续雾化，而不需要流控制设备如触发阀和流量调节器。因此，根据一种发明形式，调整容器130中一个或多个流出开口 150的尺寸，从而一个或多个流出开口 150中所有开口的总面积为4_2或更小。在一个或多个实施方式中，所有流出开口 150 的总面积为 3.2mm2 或更小，1.8mm2 或更小，0.2mm2-1.8mm2,或 0.4mm2-1.2mm2。
[0095]在一些形式中，容器130是整合入雾化装置100的室。此形式中，所述装置可以是一次性设备，带有容器130中预包含的可雾化药物制剂140。通过刺穿顶截面210以形成一个或多个容器入口 160和一个或多个流出开口 150，可在使用前产生所述开口。或者，一个或多个容器入口 160和/或一个或多个流出开口 150能预先形成和密封，密封物可在临使用前移除。
[0096]本发明一个或多个实施方式的效力如图6A和6B所不。图6A显不就多种容器开口150尺寸而言，离开设备的粉末的对应MMAD。可见对于旁路流和容器流之间的给定流速比，开口尺寸越小，MMAD越低，表明用较小开口尺寸的雾化粉末具有更高浓度的小颗粒，因此意味着更高比例的药物制剂可递送至肺深部。图6B显示颗粒的空气动力学粒径分布，使用US2010/0108058 所述类型的 0.7mm 直径(0.38mm2)开口、0.8mm 直径(0.5mm2)开口、0.8mm直径(0.5mm2)开口(有下游除聚器)>1.2mm直径(1.13mm2)开口和2.5mm直径(4.9mm2)开口(有下游除聚器)。随着图中的曲线左移，颗粒变得更理想具有可吸入粒径。因此，可见所有较小开口提供相对于2.5_直径(4.9_2)开口的显著改善，即使存在下游除聚器。
[0097]装置100的容器开口尺寸变化对粉末分散的影响如图6A所示，显示就多种容器开口 150尺寸而言，离开设备的粉末的MMAD随着容器开口直径减小而降低。这是粉末清空事件与流量分布之间关系的结果。在没有预分离器的新一代药物撞击器(MSP公司(MSPCorp.)，170型)上测定空气动力学粒径分布(APSD)。在与产生对应EPM数据所用相同的设备流速和取样体积下读取APSD数据。在玻璃纤维过滤器底面(颇尔生命科学(Pall LifeScience), P/N 60140和61663)上收集各阶段沉积的气雾剂，所述过滤器底面夹紧到各收集杯(MSP公司，P/N0170-98-0210A-C)的底面。通过在设备驱动前后于微天平上称重过滤器，测定各阶段沉积的粉末质量。各APSD测量需要驱动6个泡罩(2mg填充质量)，以提供所述阶段的充足质量用于重量定量。
[0098]图7显示用4种不同药物制剂测试本发明所述设备时的空气动力学粒径分布。各制剂包括活性剂二硬脂酰磷脂酰胆碱和氯化钙。可见就所有4种制剂而言，所得MMAD和粒径分布适宜地小，表明适用于不同制剂。
[0099]患者的吸气操作向雾化设备100施加压力降，其中总综合气流通过2个主要流道推动，定义为旁路流185和容器流190，如图2B所示。设备100的流阻由以下等式定义
【权利要求】
1.一种粉末雾化装置，所述装置包括: 含一个适于插入用户口腔的出口和一个或多个旁通空气开口的壳体， 壳体内的容器支持物，其能支持含粉末药物制剂的容器， 与出口连通且适于将雾化粉末从容器运至出口的管道，和 壳体内的穿刺机构，其用于在容器中形成一个或多个进入开口和一个或多个粉末流出开口，其中所述粉末流出开口的总面积为0.2mm2-4.0mm2, 其中所述出口与所述一个或多个粉末流出开口以及所述一个或多个旁通空气开口流体连通，从而用户经出口吸入后，空气通过所述一个或多个旁通空气开口和所述容器流动以使容器中的粉末药物制剂雾化，其中在最大吸入情况下通过所述一个或多个粉末流出开口的气流与通过所述一个或多个旁路开口的气流之比为1:10-1:40。
2.如权利要求1所述的装置，其特征在于，选择所述通过一个或多个旁路开口与所述一个或多个粉末流出开口的气流间的相对流阻，使得在达到预定吸入流速前，不出现通过所述一个或多个粉末流出开口的雾化药物制剂流。
3.如权利要求2所述的装置，其特征在于，所述预定吸入流速是吸入期间最大吸气流速的至少50%。
4.如权利要求2所 述的装置，其特征在于，所述预定吸入流速是吸入期间最大吸气流速的至少60%。
5.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述一个或多个粉末流出开口的总面积为0.2mm2-3.2mm2。
6.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述一个或多个粉末流出开口的总面积为0.2mm2-1.8mm2η
7.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述一个或多个粉末流出开口的总面积为0.4mm2-1.2mm2。
8.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述一个或多个粉末流出开口的总面积为约0.5mm2-约0.8mm2,且其中通过所述一个或多个粉末流出开口的气流与通过所述一个或多个旁路开口的气流之比为1:20-1:30。
9.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述装置还包括容器，且其中所述容器是可插入所述壳体的多层泡罩包装。
10.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述壳体包括多个容器，其中各容器可移至所述容器支持物上，在该位置其与出口气流连通。
11.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述雾化粉末剂量的细粒部分大于约40%。
12.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述穿刺机构适于切割或撕下所述容器中的一个或多个弧形进入开口。
13.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述壳体一部分相对另一部分旋转时，所述穿刺机构制造开口。
14.一种雾化干粉药物制剂的方法，所述方法包括: 提供含与一个或多个旁路开口流体连通的出口的壳体，所述出口还与含可雾化粉末药物制剂的容器流体连通；经出口吸入空气以使空气流过所述一个或多个旁路开口和所述容器的一个或多个入口以及流出所述容器的一个或多个粉末流出开口，从而雾化所述容器内的药物制剂，其中所述一个或多个粉末流出开口的总面积为0.2mm2-4.0mm2,和 其 中通过所述一个或多个粉末流出开口的气流与通过所述一个或多个旁路开口的气流之比为1:10-1:40。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述通过一个或多个粉末流出开口的雾化药物制剂流在达到预定吸入流速前不出现。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述预定吸入流速是吸入期间最大吸气流速的至少50%。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述经出口吸入空气的步骤包括使用户通过出口吸气。
18.一种粉末雾化系统，所述系统包括: 权利要求1所述的雾化设备；和 用于肺部给药的可雾化粉末药物制剂，所述粉末的特征在于小于约20，OOOg μ Hi2s-1的惯性参数； 其中粉末制剂的递送独立于lkPa-6kPa压力降期间的用户吸入分布，吸入体积为至少500mL且达到50%最大吸气流量的斜坡时间小于约190毫秒。
19.一种粉末雾化系统，所述系统包括: 雾化设备；和 用于肺部给药的可雾化粉末药物制剂，所述粉末的特征在于小于约20，OOOg μ Hi2s-1的惯性参数； 其中粉末制剂递送独立于lkPa-6kPa压力降期间的用户吸入分布，吸入体积为至少500mL且达到50%最大吸气流量的斜坡时间小于约190毫秒。
20.如权利要求19所述的粉末雾化系统，其特征在于，所述粉末药物制剂包括磷脂、二价金属离子和活性剂，其中所述粉末的特征在于小于约0.4g/cm3的振实密度、约1-约30微米的质量中位直径，约1-5微米的总气体动力学中位数直径。
21.如权利要求19所述的粉末雾化系统，其特征在于，所述粉末药物制剂包括含活性剂核心且由分散性增强赋形剂壳包围的微粒，所述粉末的特征在于小于10微米的MAD和约0.1-5 微米的 MMAD。
22.如权利要求19所述的粉末雾化系统，其特征在于，所述粉末的振实密度小于0.05g/cm3。
23.如权利要求19所述的粉末雾化系统，其特征在于，所述粉末药物制剂包括疏水氨基酸。
24.一种含粉末药物制剂且适于插入雾化装置的多层泡罩包装，所述泡罩包装包括: 由顶截面覆盖的腔，所述腔含有所述粉末药物制剂，其中所述顶截面包括一个或多个进入开口和一个或多个粉末流出开口，其中所述粉末流出开口的总面积为0.2mm2-4.0mm2。
25.如权利要求24所述的多层泡罩包装，其特征在于，所述一个或多个粉末流出开口的总面积为0.2mm2-3.2mm2。
26.如权利要求24所述的多层泡罩包装，其特征在于，所述一个或多个粉末流出开口的总面积为0.2mm2-1.8mm2。
27.如权利要求24所述的多层泡罩包装，其特征在于，所述一个或多个粉末流出开口的总面积为0 .4mm2-1.2mm2。
【文档编号】A61M15/00GK103998087SQ201280062267
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2012年12月14日 优先权日:2011年12月16日
【发明者】L·陈, T·K·昂, J·韦尔斯 申请人:诺华股份有限公司