吡咯并苯并二氮杂卓和靶向结合物的制作方法
【专利摘要】一种化合物，或其药用盐或溶剂化物，或者它们的结合物，选自由以下式所组成的组，其中：(a)R10是H，且R11是OH、ORA，其中RA是饱和C1-4烷基；(b)R10和R11形成键接它们的氮原子和碳原子之间的氮-碳双键；或(c)R10是H且R11是SOzM，其中z为2或3且M是单价药用阳离子，或者两个M一起是二价药用阳离子。
【专利说明】吡咯并苯并二氮杂卓和靶向结合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及吡咯并苯并二氮杂革(吡咯并苯并二氮杂卓)(PBD)，具体而言是在每
个单体单元中的C2位置处具有C2-C3双键和芳基的吡咯并苯并二氮杂萃二聚体，及其在靶向结合物中的包夹(内含，inclusion)。
【背景技术】
[0002]某些吡咯并苯并二氮杂草(PBD)具有识别并结合至特异性DNA序列的能力；优
选的序列是PuGPu。第一种PBD抗肿瘤抗生素,安曲霉素,发现于1965年(Leimgruber, etal., J.Am.Chem.Soc., 87, 5793-5795 (1965) ；Leimgruber, et al., J.Am.Chem.Soc., 87,5791-5793(1965))。从那时起，已经报道了许多天然PBD，而对各种类似物已经开发出许多合成路径(Thurston, et al.，Chem.Rev.1994,433-465 (1994) ；Antonow, D.and Thurston,D.E.，Chem.Rev.2011111 (4)，2815-2864)。这些家族成员包括赤霉素(abbeymycin)(Hochlowski, et al., J.Antibiotics,40,145-148(1987))、奇卡霉素(chicamycin)(Konishi, et al.，J.Antibiotics，37，200-206 (1984))、DC-81 (日本专利 58-180487 ；Thurston, et al., Chem.Brit.，26，767-772 (1990) ；Bose, et al., Tetrahedron,48,751-758 (1992))、甲基氨茴霉素(mazethramycin) (Kuminoto, et al.，J.Antibiotics, 33,665-667 (1980))、新茴霉素(neothramycins) A 和 B (Takeuchi, et al., J.Antibiotics,29,93-96 (1976))> 泊罗霉素(porothramycin)(Tsunakawa, et al., J.Antibiotics,41,1366-1373(1988) )> 普拉卡素(prothracarcin)(Shimizu, et al, J.Antibiotics,29,2492-2503(1982) ；Langley and Thurston, J.0rg.Chem.，52，91-97 (1987))、柴野霉素(sibanomicin) (DC-102)(Hara, et al.，J.Antibiotics,41，702-704(1988) ；Itoh,et al., J.Antibiotics,41,1281-1284(1988))、西伯利亚霉素(sibiromycin) (Leber, etal.，J.Am.Chem.Soc., 110, 2992-2993 (1988))和托马霉素(tomamycin) (Arima, et al.，J.Antibiotics，25，437-444 (1972))。PBD 具有以下通用结构:
[0003]
【权利要求】
1.一种化合物，或其药用盐或溶剂化物，选自由以下各项组成的组:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Rki和Rn形成氮-碳双键。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，用于治疗增殖性疾病。
5.一种化合物，选自由以下各项组成的组:
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Rki是Troc。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的化合物，其中R11是0TBS。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中R11是氧代基且Rki是SEM。
9.一种结合物，具有式IV:L-(LU-D)p (IV)或其药用盐或溶剂化物；其中L是配体单元，LU是连接子单元，P为1-20 ;以及D选自由以下各项组成的组:
10.根据权利要求9所述的结合物，其中所述连接子单元(LU)具有式IVa或IVb: -A1a-L1s-L2y-, (IVa) 其中: -A1-是延伸子单元， a为I或2, -L1-是特异性单元， s是0-12范围内的整数， -L2-是间隔子单元，和 y为0、1或2,以及 P为1-20 ;或者
11.根据权利要求10所述的结合物，其中所述连接子单元(LU)具有式IVa。
12.根据权利要求11所述的结合物，其中A1选自:
13.根据权利要求11所述的结合物，其中A1为:
14.根据权利要求13所述的结合物，其中η为5。
15.根据权利要求10-14中任一项所述的结合物，其中L1包含氨基酸序列。
16.根据权利要求15所述的结合物，其中L1是二肽。
17.根据权利要求16所述的结合物，其中L1选自由缬氨酸-丙氨酸、缬氨酸-瓜氨酸和苯丙氨酸-赖氨酸组成的组。
18.根据权利要求10-17中任一项所述的结合物，其中y为O。
19.根据权利要求10-17中任一项所述的结合物，其中y为I或2。
20.根据权利要求19所述的结合物，其中L2是:
21.根据权利要求20所述的结合物，其中L2是:
22.根据权利要求9-21中任一项所述的结合物在制备用于治疗增殖性疾病或自身免疫性疾病的药物中的用途。
23.根据权利要求9-21中任一项所述的结合物用于治疗增殖性疾病或自身免疫性疾病的用途。
24.根据权利要求22或23所述的用途，其中所述增殖性疾病是癌症，并且所述癌症是血液性疾病；恶性肿瘤，如白血病或淋巴瘤如非霍奇金氏淋巴瘤，和亚型如DLBCL、边缘区、外套区和滤泡、霍奇金淋巴瘤、AML，以及其它B或T细胞源的癌症。
25.根据权利要求22或23所述的用途，其中所述增殖性疾病是癌症，并且所述癌症是肺癌、小细胞肺癌、胃肠道癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波济氏肉瘤或黑色素瘤。
26.一种治疗患有增殖性疾病或自身免疫性疾病的哺乳动物的方法，包括给予有效量的根据权利要求9-21中任一项所述的结合物。
27.一种式V的连接子: LU-D (V) 或其药用盐或溶剂化物，其中LU是连接子单元且D选自由以下各项组成的组:
28.根据权利要求27所述的药物连接子，其为下式:(a)
【文档编号】A61K9/66GK103987384SQ201280062295
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2012年10月12日 优先权日:2011年10月14日
【发明者】斯科特·杰弗里, 帕特里克·伯克, 菲利普·威尔逊·霍华德 申请人:西雅图基因公司, 斯皮罗根有限公司