吲哚哌嗪类衍生物的药物用途

文档序号:1253139阅读:1261来源:国知局
吲哚哌嗪类衍生物的药物用途
【专利摘要】本发明属制药领域,涉及吲哚哌嗪类衍生物的药物用途,尤其涉及吲哚哌嗪类衍生物对多巴胺D3受体和5-HT1A、5-HT2A受体的亲和力和作用特性及其在制备神经系统疾病药物,本发明以肾上腺素β2受体晶体结构为模板构建多巴胺5-HT1A受体模型;对受体模型的准确性进行验证并进行分子动力学模拟获得受体的柔性构象;对受体柔性构象进行活性位点探测;叠合探测结果并构建受体动态效团模型;筛选现有的化合物数据库并测试其活性,结果显示,筛选得到的化合物FDFWHF003及其衍生物对多巴胺受体和5-HT受体具有良好的活性,可用于制备抗精神分裂症药物,尤其适用于制备治疗由多巴胺系统和5-HT系统功能紊乱引起精神分裂症的药物。
【专利说明】吲哚哌嗪类衍生物的药物用途
【技术领域】
[0001]本发明属制药领域,涉及吲哚哌嗪类衍生物的药物用途,尤其涉及吲哚哌嗪类衍生物对多巴胺D3受体和5-HT1A、5-HT2A受体的亲和力和作用特性及其在制备神经系统疾病药物,特别是与多巴胺受体和5-HT受体相关的神经系统疾病药物领域的应用。
【背景技术】
[0002]精神分裂症(schizophrenia)是常见的一种持续、慢性的重大精神类疾病,临床表现为阳性症状和阴性症状,前者包括幻觉、妄想、舞蹈症等;后者主要指认知功能缺损、学习记忆障碍、工作记忆障碍等。随着人们工作和生活压力的不断增大,精神问题对整个社会产生严重的不良影响。早期的第一代抗精神分裂症药物以治疗阳性症状为主,对阴性症状的疗效甚差,且锥体外系症状(Extrapyramidal Symptoms, EPS)的发生率高,又称为经典抗精神病药。20世纪60年代末氯氮平问世,该药对精神分裂症阳性症状有很好的疗效,对认知功能障碍也有一定改善,不会发生明显的EPS和运动障碍,称为非经典抗精神病药。在临床实践中,抗精神分裂症药氯氮平虽然具有较好的疗效,但是,在部分患者中会引起严重的粒细胞减少症,甚者发生致死性粒细胞缺乏症。因此,开发结构新颖、低毒副作用的第二代非经典抗精神病药显得非常必要。
[0003]研究显示,有关精神分裂症发病机制和抗精神病作用的机理以及抗精神病药的作用靶点越来越清晰,其中以D2受体为靶点可以治疗精神分裂症的阳性症状,但也会引起锥体外系副作用。以D3受体5 -HT1A受体、5-HT2A受体为靶点可以治疗精神分裂症的阴性症状、改善认知损伤和情感障碍,不会产生锥体外系副作用。非经典抗精神分裂症药物以D2R为靶点,并在此基础上引入D3、5-HT1A、5-HT2A受体活性以治疗精神分裂症多种症状,但由于D2R活性的存在,仍不可避免地会出现锥体外系副作用。因此研发不含或低D2R活性的,依靠其他靶点相互调节的药物小分子对于治疗精神分裂症各种复杂症状以及减少目前普遍存在的锥体外系副作用具有重要临床意义。
[0004]计算机辅助药物设计,是一种利用计算化学基本原理,通过模拟药物与受体生物大分子的相互作用或分析已有药物结构与活性的内在关系,合理设计化合物的方法,其高效的先导化合物发现能力已得到广泛认可。传统的基于受体结构药物设计通常仅依赖于受体的X-ray结构或同源模建模型,但是由于蛋白在生物体内具有柔性,单一的受体模型并不能反映受体与所有配体结合时的真实活性构象。基于D3、5-HT1A、5-HT2A受体与精神分裂症等神经精神系统疾病的病理密切相关(Butini S,Gemma S,Campiani G,et al.[J], JMed Chem, 2009, 52(1):151-69.Newman-Tancredi A, Assie MB, Leduc N, Ormiere AM, DantyN, Cosi C.1nternational Journal of Neuropsychopharmacology 2005;8:341-356),本发明拟提供化合物FDFWHF003及其衍生物在制备抗精神分裂症的新用途。

【发明内容】

[0005]本发明的目的是提供吲哚哌嗪类衍生物的新的药物用途,尤其涉及吲哚哌嗪类衍生物对多巴胺D3受体和5-HT1A、5-HT2A受体的亲和力和作用特性及其在制备神经系统疾病药物,特别是与多巴胺受体和5-HT受体相关的神经系统疾病药物领域的应用。
[0006]具体的,本发明提供了一类吲哚衍生物对多巴胺D3受体和5-HT1A、5-HT2A受体的活性,及该类类化合物在制备抗精神分裂症药物中的应用。
[0007]本发明所述化合物为式I的结构,包括其可用药盐:
[0008]
【权利要求】
1.式I的化合物及其可用药盐在制备抗精神分裂症药物中的用途,

2.按权利要求书I所述的用途,其特征在于,所述的可用药盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐,或醋酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
3.按权利要求书I所述的用途,其特征在于,所述的式I的化合物及其可用药盐抑制多巴胺受体的活性。
4.按权利要求书I所述的用途,其特征在于,所述的式I的化合物及其可用药盐抑制5-HT受体的活性。
5.按权利要求书I所述的用途,其特征在于,所述的精神分裂症是由多巴胺系统和5-HT系统功能紊乱引起精神分裂。
【文档编号】A61K31/454GK103977004SQ201310051843
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2013年2月8日 优先权日:2013年2月8日
【发明者】付伟, 杜鹏 申请人:复旦大学
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