专利名称：一种中药组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于中药制剂技术领域，具体涉及一种具有降糖作用的含桑白皮、葫芦巴、黄连的中药组合物及制备方法和用途。
背景技术：
糖尿病是一种遗传因素和环境因素长期共同作用所导致的慢性、全身性、代谢性疾病，以血浆葡萄糖水平增高为特征，主要是因体内胰岛素分泌不足或作用障碍引起的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱而影响正常生理活动的一种疾病。糖尿病若久治不愈，病情控制不好容易发生急、慢性并发症，波及全身各个器官、组织，危害极大。糖尿病急性并发症有低血糖、糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症糖尿病昏迷、糖尿病乳酸酸中毒。糖尿病慢性并发症主要是大血管及微血管病变，其中心血管疾病、肾病、糖尿病足、糖尿病眼病、多种感染微、循环障碍等是糖尿病的常见并发症，严重威胁着糖尿病患者的生命安全。有关调查数据显示；在糖尿病患者中，并发心脑血管病的几率是26%，外周神经疾病的几率是17.8%，眼部疾病是14.8%，肾脏病的几率是10.6%。糖尿病目前仍无根治药物，临床所用的治疗II型糖尿病的口服降糖药物根据作用机制的不同，可以分为促进胰岛素分泌剂的药物(磺脲类药物、格列奈类药物)、促进胰岛素作用的药物(双胍类药物、噻唑烷二酮类药物)和减少葡萄糖肠道内吸收速度的药物(a_糖苷酶抑制剂)。在几类口服降糖药中，磺脲类药物的降糖作用最强，目前被多个国家和国际组织制定的糖尿病指南推荐为控制II型糖尿病病友高血糖的主要用药。目前在我国上市的磺脲类药物主要为格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮和格列齐特。磺脲类药物主要药理作用是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平。磺脲类药物最常见的不良反应为低血糖反应，还可以导致体重增加，还有其他少见不良反应如恶心、呕吐、肝功能异常、白细胞减少、贫血、血小板减少、皮疹等。化学药物的降糖效果明显，但长期服用易出现不良反应，诱发多种并发症，有时也会出现药物失效的情况，磺脲类药物多发生继发性失效。近年来多项研究表明，中药在控制血糖及防治糖尿病并发症的出现及加重方面具有积极的作用。糖尿病，中医称之为“消渴”，即消瘦烦渴之意，主要病变部位在肺、胃、肾，现在中医药治疗糖尿病的机理，一是通过综合调节作用，补五脏，益精气，祛疲血，标本同治，使体内的阴阳失调、气血紊乱、脏腑功能虚弱恢复正常；二是中药有明确的降糖作用。我国具有丰富的中药资源和应用经验，目前已被证实有降糖作用的中药达70余种。中药降糖的机制可能有以下几个方面:促进胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰高糖素的分泌；提高胰岛素受体结合力和数目，改善胰岛素受体后效应；抑制糖异生，促进葡萄糖利用，延缓肠道葡萄糖的吸收。中国药材资源丰富，从糖和蛋白质的消化、吸收、代谢途径入手，以现代医学理论解释中医机理，开发安全可靠，有效成分明确，作用靶标清晰的天然降糖药物提供一条新的途径。发明内容
针对现有技术的不足，本发明基于现代病理分子机制和传统中医理论结合的原则，旨在提供一种用于预防和治疗糖尿病的中药组合物。该中药组合物由桑白皮、葫芦巴、黄连三种中药组成，利用三种不同降糖机制的药物成分组合，起协同降血糖作用，降糖作用明显。为实现上述目的，本发明的技术方案是:
一种中药组合物，它是由以下重量份的原料混合后，经过水提得提取液；提取液用加入质量浓度为5%-50%的石灰乳，摇匀后，再加入乙醇沉淀，使乙醇的质量终浓度为40% -80%，离心分离，取上清液；上清液通过阳离子交换树脂吸附，用质量浓度为
0.20% -5.0 %的氨水洗脱、收集氨水洗脱液，浓缩干燥后得到的提取物:
桑白皮6-12份；
葫芦巴种子3-6份；
黄连3-6份。所述原料的重量份组成优选为:
桑白皮6-9份；
葫芦巴种子3-4.5份；
黄连3-4.5份。 所述原料的重量份组成更优选为:
桑白皮6份；
葫芦巴种子3份；
黄连3份。所述黄连优选为川黄连。所述中药组合物的剂型包括散剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。本发明另一个要解决的技术问题在于从天然植物桑白皮、葫芦巴种子、黄连中提取具有降糖的活性成分，制成中药组合物。为实现上述目的，本发明的技术方案二为:所述中药组合物的制备方法，具体步骤为:
(1)按照上述重量份配比，将桑白皮、葫芦巴种子和黄连混合均匀，得原料混合物；加入相对于原料混合物8-10倍重量的水，浸泡20-30分钟，再加热回流20-30分钟，过滤，保留滤液a ;在滤渣中再加入8-10倍重量的水，浸泡20-30分钟，再加热回流20-30分钟，保留滤液b ;合并滤液a和滤液b，得滤液混合物；将滤液混合物浓缩至相对密度为1.02-1.20 ；
(2)在浓缩后的滤液混合物中先加入质量浓度为5%-50%的石灰乳，摇匀，再加入乙醇沉淀，使乙醇的质量终浓度为40% -80%，离心分离，取上清液；
(3)将上清液调节pH至2.0-5.0，除沉淀后通过阳离子交换树脂吸附，水洗除杂后，用质量浓度为0.20% -5.0%氨水洗脱树脂，收集氨水洗脱液，浓缩干燥，即得本发明的中药组合物。步骤(I)中加入水的质量，第一次优选为相对于原料混合物10倍重量的水，第二次优选为相对于原料混合物8倍重量的水。步骤(I)中所述滤液混合物浓缩优选至相对密度为1.05-1.15。步骤(2)中所述石灰乳的质量浓度优选为15%-30%;步骤(2)中所述乙醇的质量终浓度优选为50%-60%。步骤(3)中优选用硫酸调节pH至3.0-4.0。步骤(3)中所述的阳离子交换树脂优选为DOOl型阳离子交换树脂、001X4型凝胶型树脂、001X7型凝胶型树脂和001X111型凝胶型树脂中的一种或几种。步骤(4)中所述氨水的质量浓度优选为L 5% -2.5%。本发明还提供了所述中药组合物在制备预防和治疗糖尿病药物中的应用。按上述制备方法所获得的降糖中药组合物、糖尿病患者可根据医嘱的药量大小服用。一般而言，以每粒0.4g的胶囊剂为例，成人每日三次，每次两至三粒，温开水冲服，两个月为一疗程。下面对本 发明做进一步解释和说明:
本发明提供了一种具有不同降糖机制组合的中药组合物，该组合物由桑白皮、葫芦巴、黄连三种中药组成，桑白皮具有显著的抑制a-葡萄糖苷酶作用，延缓葡萄糖和果糖的吸收速度，从而降低餐后血糖；葫芦巴种子可明显降低糖尿病小鼠的血糖水平，也能起到调节脂代谢作用，使甘油三脂、胆固醇降低、高密度脂蛋白升高；黄连中提取的几种生物碱，主要的小檗碱能激活细胞中AMPK的活力、增加细胞对葡萄糖的消耗、降低胰岛素抵抗等作用。由该三种中药提取物的组合，能有效的降低血糖水平，相对于各单一组份的中药，其效果更显著，可以用于制备防治糖尿病的中药组合物。该中药组合物选用几种传统中药材制成提取物(桑白皮提取物、葫芦巴种子提取物、黄连提取物)，从不同机制上入手治疗糖尿病、达到长短结合，标本兼治的效果，从疗效和安全性上均突破和提高。桑白皮(Cortex Mori)是桑科桑属植物Morus alba L.的干燥根皮,性甘、寒,归肺经，具有泻肺平喘、利水消肿功效，主治肺热喘咳、水肿胀满尿少、面目肌肤浮肿。本草纲目》有“桑白皮主治消渴尿多”的记载。日本学者对266种生药进行了抑制糖苷酶的活性测试，发现桑白皮对此酶有较高的抑制活性，从桑白皮的热水提取物中分离出的活性物质经鉴定为1-脱氧野尻毒素对STZ诱导的糖尿病大鼠有显著降糖作用。研究认为其降血糖途径可能为桑白皮总黄酮对小肠刷状膜上双糖酶活性的抑制作用，减缓小肠对碳水化合物的消化和吸收，使外周血糖变化趋于稳定。胡芦巴为豆科植物胡芦巴Trigonellafoenum-graecum L.的干燥成熟种子。作为中药，归肾经，性温味苦；温肾，祛寒，止痛；用于肾脏冷虚，小腹冷痛，小肠疝气，寒湿脚气。胡芦巴籽富含纤维素类、氨基酸类(尤其是4-基异亮氨酸)、生物碱类、皂苷类等有效成份。胡芦巴籽提取物是对其主要有效成份的浓缩富集物。胡芦巴种子提取物中纤维素在肠内可降低对脂肪的吸收程度，使糖的吸收减慢，加速葡萄糖代谢，增高周围胰岛素受体敏感性，从而控制、降低血糖水平。纤维素可使I型糖尿病患者单核细胞上胰岛素受体结合增力口，从而节省胰岛素的需要量。胡芦巴籽提取物中的氨基酸类尤其是4-羟基异亮氨酸，能刺激胰岛素的分泌，直接帮助控制、降低血糖水平。纤维素类成份还有助于降低血液中的低密度蛋白及总胆固醇含量(降血脂功效)，改善血液循环。纤维素类成份还有助于改善胃肠道运动，防治便秘，减肥瘦身。黄连味苦、性寒，入心、肝、胃、大肠经，可清热燥湿，泻火解毒，作为中医治疗消渴病的常用药物而一直被临床广泛使用。黄连的有效成分为黄连生物碱，主要代表为小檗碱(BBR)，约占总生物碱的50%;此外，尚含有巴马丁、黄连碱、甲基黄连碱、药根碱、木兰碱等，而小檗碱、巴马丁、黄连碱、药根碱等4个生物碱之和占总生物碱的90%。实验结果表明黄连生物碱抑制糖元异生及促进糖降解而产生降糖作用，BBR能够激活细胞中AMPK的活力、增加细胞对葡萄糖的消耗、降低胰岛素抵抗等作用，也有研究表明在给糖尿病小鼠灌胃不同剂量的的小檗碱治疗后，血清胰岛素有不同程度的增加，且与剂量成正比，表明小檗碱有提高糖尿病小鼠血清胰岛素水平的趋势。本发明的三种不同的中药桑白皮、葫芦巴种子、黄连以三种不同的药理作用机制在体内起降糖作用，相对于以某单一的药理机制作用，其降糖作用显著、疗效更好，三种提取物互补互促，协同作用，既从根本上增强整个机体功能，促进(甚至帮助修复)胰腺功能，并促进体内胰岛素的分泌，又降低对糖的吸收，加速葡萄糖代谢，从而控制、降低血糖水平；同时保护、改善血液循环，改善胃肠道运动，防治糖尿病其他并发病症。与现有技术相比，本发明的优势在于:
1、本发明中药组合物降糖组合物，原料来源于传统的中药，原料易得，制备简单。2、本发明的中药组合物中三种中药以不同的机制起降糖作用，在对于改善糖尿病及其并发症的各种症状方面都有明显的效果，本发明将三种中药组成降糖组合物，该组合物以三种机制联合起来发挥协同作用，相对于单一中药，其降糖功效显著，且能更好的防治糖尿病引发的并发症。下面的实施例4相关实验数据很好了说明该组合降糖作用的协同性。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明。实施例1
称取:桑白皮6份、葫芦巴 种子3份、黄连3份
将上述重量配比的原料，混合均匀，加10倍重量的水，浸泡30分钟，煮沸30分钟，取出并保留滤液；在滤渣中再加8倍重量的水，浸泡20分钟，煮沸20分钟，保留滤液；合并2次滤液，浓缩至相对密度为1.05。滤液放冷后，先加入质量浓度为30%的石灰乳，摇匀，摇均，再加入乙醇沉淀，使乙醇的终浓度为50%，离心分离，取上清液；
上清液调节PH至3.0，除沉淀后通过大孔型阳离子交换树脂或凝胶型阳离子交换树脂吸附，水洗去除杂质后，用质量浓度为2.5%氨水洗脱树脂，收集氨水洗脱液，浓缩干燥，得本发明的中药组合物；按照颗粒剂的制备工艺、即得颗粒剂。实施例2
称取:桑白皮6份、葫芦巴种子3份、黄连3份
将上述重量配比的原料，混合均匀，加10倍重量的水，浸泡20-30分钟，煮沸20-30分钟，取出并保留滤液；在滤渣中 再加8倍重量的水，浸泡20-30分钟，煮沸20-30分钟，保留滤液；合并2次滤液，浓缩至相对密度为1.15。滤液放冷后，先加入质量浓度为25%的石灰乳，摇匀，摇均，再加入乙醇沉淀，使乙醇的终浓度为60%，离心分离，取上清液；
上清液调节PH至4.0，除沉淀后通过大孔型阳离子交换树脂或凝胶型阳离子交换树脂吸附，水洗去除杂质后，用质量浓度为2%氨水洗脱树脂，收集氨水洗脱液，浓缩干燥，得本发明的中药组合物；按照片剂的湿法制片工艺，制得片剂。实施例3
称取:桑白皮6份、葫芦巴种子3份、黄连3份
将上述重量配比的原料，混合均匀，加10倍重量的水，浸泡20-30分钟，煮沸20-30分钟，取出并保留滤液；在滤渣中再加8倍重量的水，浸泡20-30分钟，煮沸20-30分钟，保留滤液；合并2次滤液，浓缩至相对密度为1.10。滤液放冷后，先加入质量浓度为15%的石灰乳，摇匀，摇均，再加入乙醇沉淀，使乙醇的终浓度为55%，离心分离，取上清液；
上清液调节PH至3.0，除沉淀后通过大孔型阳离子交换树脂或凝胶型阳离子交换树脂吸附，水洗去除杂质后，用质量浓度为1.5%氨水洗脱树脂，收集氨水洗脱液，浓缩干燥，得本发明的中药组合物；按照胶囊剂的制法工艺，制得胶囊剂。实施例4
为了证实本发明的实施例1-3之一所述中药组合物在不同的机制方面联合起来降糖作用，下面进一步介绍本发明在各项药理学基础研究中所研究的结论:
一、该发明组合物对STZ诱导的糖尿病大鼠糖耐量实验
Wistar大鼠体重为180 200g，禁食后尾静脉注射STZ 50mg/kg, 72小时后测血糖值
11.lmol/L以上者进行实验，分组时各组动物平均血糖值相差不大于6mol/L，大鼠共分为7组，即空腹组、对照组、拜 糖平组、小剂量组、中剂量组、大剂量组，桑白皮提取物组(桑白皮浸泡于8-12倍40%-95%的乙醇溶液中，沸水浴2-3小时后，过滤，滤渣以6倍75%的乙醇同法再提取一遍后，合并滤液，离心过滤，浓缩，喷雾干燥即得桑白皮提取物)，均禁食过夜，除了空腹组灌生理盐水外，其他各组均灌胃淀粉5g/kg，同时对照组灌胃生理盐水、拜糖平组灌胃拜糖平50mg/kg、小剂量组灌胃本发明组合物100mg/kg、中剂量组灌胃200g/kg、大剂量组灌胃300mg/kg、桑白皮组灌胃200g/kg。给药后60min测血糖水平，结果见表I。表1.该中药降糖组合物对STZ诱导的糖尿病大鼠糖耐量影响
权利要求
1.一种中药组合物，其特征是，它是由以下重量份的原料混合后，经过水提得提取液；提取液用加入质量浓度为5%-50%的石灰乳，摇匀后，再加入乙醇沉淀，使乙醇的质量终浓度为40% -80%，离心分离，取上清液；上清液通过阳离子交换树脂吸附，用质量浓度为0.20% -5.0 %的氨水洗脱、收集氨水洗脱液，浓缩干燥后得到的提取物: 桑白皮6-12份； 葫芦巴种子3-6份； 黄连3-6份。
2.根据权利要求1所述中药组合物，其特征是，所述原料的重量份组成为: 桑白皮6-9份； 葫芦巴种子3-4.5份； 黄连3-4.5份。
3.根据权利要求1所述中药组合物，其特征是，所述原料的重量份组成为: 桑白皮6份； 葫芦巴种子 3份； 黄连3份。
4.根据权利要求1-3之一所述中药组合物，其特征是，所述黄连为川黄连。
5.根据权利要求1-3之一所述中药组合物，其特征是，所述中药组合物的剂型包括散齐U、颗粒剂、片剂或胶囊剂。
6.权利要求1-5之一所述中药组合物的制备方法，其特征是，具体步骤为: (1)按照权利要求1-5之一所述重量份配比，将桑白皮、葫芦巴种子和黄连混合均匀，得原料混合物；加入相对于原料混合物8-10倍重量的水，浸泡20-30分钟，再加热回流20-30分钟，过滤，保留滤液a ;在滤渣中再加入8-10倍重量的水，浸泡20-30分钟，再加热回流20-30分钟，保留滤液b ;合并滤液a和滤液b，得滤液混合物；将滤液混合物浓缩至相对密度为1.02-1.20 ； (2)在浓缩后的滤液混合物中先加入质量浓度为5%-50%的石灰乳，摇匀，再加入乙醇沉淀，使乙醇的质量终浓度为40% -80%，离心分离，取上清液； (3)将上清液调节pH至2.0-5.0，除沉淀后通过阳离子交换树脂吸附，水洗除杂后，用质量浓度为0.20% -5.0%氨水洗脱树脂，收集氨水洗脱液，浓缩干燥，即得本发明的中药组合物。
7.根据权利要求6所述中药组合物的制备方法，其特征是，步骤(2)中所述石灰乳的质量浓度为15% -30% ;所述乙醇的质量终浓度为50% -60%。
8.根据权利要求6所述中药组合物的制备方法，其特征是，步骤(3)中用硫酸调节pH至 3.0-4.0。
9.根据权利要求6所述中药组合物的制备方法，其特征是，步骤(3)中所述的阳离子交换树脂为DOOl型阳离子交换树脂、001 X4型凝胶型树脂、001 X7型凝胶型树脂和001X111型凝胶型树脂中的一种或几种。
10.权利要求1-5之一所述中药组合物在制备预防或治疗糖尿病药物中的应用。
全文摘要
本发明属于中药制剂领域，它是由以下重量份的原料混合后，经过水提、醇沉、氨水洗脱、浓缩干燥后得到的提取物桑白皮6-12份；葫芦巴种子 3-6份；黄连3-6份。桑白皮具有显著的抑制a-葡萄糖苷酶作用，延缓葡萄糖和果糖的吸收速度，从而降低餐后血糖浓度；葫芦巴种子可明显降低糖尿病小鼠的血糖水平，也能起到调节脂代谢作用，使甘油三脂、胆固醇降低、高密度脂蛋白升高；黄连中提取的几种生物碱，特别是小檗碱能激活细胞中AMPK的活力、增加细胞对葡萄糖的消耗、降低胰岛素抵抗等作用。由该三种中药提取物的组合，能有效的降低血糖水平，相对于各单一组份的中药，其效果更显著，可以用于制备防治糖尿病的中药组合物。
文档编号A61P3/10GK103099865SQ20131006961
公开日2013年5月15日 申请日期2013年3月5日 优先权日2013年3月5日
发明者周阳峰 申请人:湖南希尔天然药业有限公司