具有gpr40受体功能调节作用的稠环化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I的具有GPR40受体功能调节作用的稠环化合物、其制备方法、其药物组合物，及其用于治疗和/或预防与GPR40相关的疾病尤其是糖尿病的药物中的用途。本发明化合物具有很好的GPR40激动活性、优良的体内降糖效果。
【专利说明】具有GPR40受体功能调节作用的稠环化合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新的具有GPR40受体功能调节作用的稠环化合物、其制备方法、 其药物组合物，及其作为药物的用途。
【背景技术】
[0002] 糖尿病已经成为继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染 性疾病，是一个日益严重的公共卫生问题。世界卫生组织（WHO)最新公布的权威数据显示， 近年来全球糖尿病发病率增长迅速。患病人数已超过1. 77亿，预计到2025年将达到3. 7 亿。而糖尿病在中国的严峻形势更是发人深省，中国已经成为糖尿病第二大国，拥有2380 万糖尿病患者，仅次于印度。预计到2030年，糖尿病患者人数将突破4320万。据卫生部最 新报告，这样的增长趋势将导致我国每天增加3000名新的糖尿病患者，每年增加120万糖 尿病患者。鉴于目前严峻的形势，开发新型糖尿病治疗药物是非常有必要的。磺脲类和双 胍类等传统的口服降糖药物的疗效欠佳，并且存在着例如低血糖、肝损伤和严重的肠胃反 应等副作用。其他一些传统的临床用药物虽有一定疗效，但无法阻止胰岛β细胞的坏死， 对晚期患者不再适用。因此很有必要研发一种能够修复并能刺激胰岛细胞不断分泌胰岛素 的有效药物。
[0003] G 蛋白偶联受体 40 (G protein coupled receptor40，GPR40)是 G 蛋白偶联受体 超家族的一员，是最近发现的一个七次跨膜受体，中、长链游离脂肪酸是其特异性配体。现 有的研究结果显示，这种新的跨膜受体可能与某些癌症和神经类疾病有关，尤其是糖尿病。 在高浓度葡萄糖存在的情况下，自由脂肪酸（free fatty acid, FFA)能通过刺激胰岛β细 胞膜上的GPR40放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌。也就是说，FFA在人体内除了能充当营养 物质以外，还可以起到一个信号分子的作用。然而，如果长期暴露在高浓度的FFA中，胰岛 细胞由于长时间大量分泌胰岛素，最终将会削弱胰岛素的分泌功能。因此，对于某些肥胖症 患者，体内FFA水平过高，可能会引起糖尿病等相关疾病。研究证明，激活GPR40受体，可以 降低血糖，而且几乎不引起低血糖反应。GPR40激动剂治疗2型糖尿病的作用机制与磺脲类 药物（如lAmaryl·?)不同，以依赖于血糖的方式刺激胰岛素分泌，大大降低了低血糖风险。
[0004] 因此，以GPR40作为治疗糖尿病的靶标，设计作用于GPR40的药物，对于调节胰腺 的胰岛素分泌功能，治疗糖尿病，具有非常重要的研究价值和应用前景。
【发明内容】
[0005] 本发明一方面涉及式I化合物或其盐：
[0006]
【权利要求】
1.式I化合物或其盐：
其中， R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、烷基、烷 氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NHCO-烷基、-NHCO-环烷基、-S02-烷基、-S02-环 烷基、-SO-烷基、-SO-环烷基、-N(烷基）-S0 2-烷基、-N(烷基）-S02-环烷基、-N(烷 基）-S02-芳基、-N(烷基）-S0 2-杂芳基、-nhso2-烷基、-NHS02-环烷基、-NHS02-芳 基、 _NHS02_ 杂芳基、_S02_NH2、_S0 2_NH_ 烧基、_S02N_(烧基）2、_co _ 烧基、_coo_ 烧 基、-C0NH-烧基、-CON-(烧基）2、_C0NH 2 ; L1 为-CH2〇-、-CH2NH-或一^-; L2 为键、0 或-NR12-; R9、R1CI各自独立地选自氧、齒素、烧基、轻基、烧氧基、环烧基、杂环烧基、芳基、杂芳基、 氰基； η 为 0、1、2、3、4 或 5 ; L3为键或-NR13-; R12、R13各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、-S02-烷基、-S0 2-环烷 基、-so-烷基、-SO-环烷基、-C0-烷基、-C0-环烷基、-C0-芳基、-C0-杂芳基，或者R12与 R13及其相连的N原子一起形成至少含有两个N原子的杂环烷基； L4 为-P(0) (R14)-或-S02_; R11为-NR15R16、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基， 或者R11与R13连接成至少含一个氮原子的杂环烷基； Z1选自氧、齒素、轻基、氛基、硝基、氣基、烧基、烧氧基、稀基、块基； Z2 选自- (CRUlOmCOL5!?19 ; R14、R15、R16、R17、R18各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳 基、杂芳基； L5 为-NH-、-N(烷基）-、-N(环烷基）-或-0-; m 为 0、1、2、3、4 或 5 ; R19选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基、-S02-烷基、-S02-环烷 基、-S02-芳基、-S02-杂芳基、-so-烷基、-so-环烷基、-so-芳基、-so-杂芳基； 条件是：当L1为-CH20-或-CH2NH-，和L2为(KRLRl氢、n=2或3、L 3为键、L4为-S02-以 及R11为甲基或乙基，Z2为CH2C00R19时，R 19选自环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨 基、-so2-烷基、_S02-环烷基、-so 2-芳基、-S02-杂芳基、-so-烷基、-so-环烷基、-so-芳 基、-so-杂芳基。
2. 权利要求1的式I化合物或其盐，其中#、妒、1?3、1?4、1?5、1? 6、矿、1?8各自独立地选自氢、 卤素、氰基、羟基、烷基、烷氧基、氨基；优选地，R1、R4、R5、R 6、R7和R8为氢，R2和R3为甲基。
3. 权利要求1或2的式I化合物或其盐，其中R9和R1(l选自氢。
4. 权利要求1-3中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L2为0, η为1、2、3 或4, L3为键，L4为-S02-，R11为-NR 15R16、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；优 选的，L2为0, η为2或3, L3为键，L4为-S02-，R11为-NR 15R16、烷基、环烷基；较优选的，L2 为0, η为3, L3为键，L4为-S02-，R11为-NR 15R16、烷基；更优选的，L2为0, η为3, L3为键，L4 为-S02-，R11为-Ν(烷基）2、-ΝΗ(烷基）、烷基；最优选的，L 2为0, η为3, L3为键，L4为-S02-， R11 为-N(CH3)2、-NHCH3、-CH3。
5. 权利要求1-4中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L2为0, η为1、2、3 或4, L3为-NR13-，L4为-S02-，R 11为-NR15R16、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，或者 R11与R13连接成至少含一个氮原子的杂环烷基；优选的，L2为0, η为2或3, L3为-NR13-，L4 为-S02-，Rn为-NR15R16、烷基、环烷基、杂环烷基，或者R 11与R13连接成至少含一个氮原子的 3-12元的杂环烷基；更优选的，L2为0, η为2或3, L3为-NR13-，L4为-S02-，R 11与R13连接 成至少含一个氣原子的3、4、5或6兀杂环烧基，或者R11为烧基、环烧基、杂环烧基；最优选 的，L 2为0, η为2, L3为-NR13-，L4为-S02-，R 11与R13连接成至少含一个氮原子的5或6杂 环烷基，或者L2为0, η为2, L3为-NH-，L4为-S02-，R11为烷基、环烷基。
6. 权利要求1-5中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L2和L3为键，η为0， L4为-P(0) (R14)-，R11为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；优选的，L2和L 3为键，η为 0, L4为-Ρ(0)(烷基）-，R11为烷基、环烷基、杂环烷基；更优选的，L2和L 3为键，η为0，L4 为-Ρ (0) (CH3) -，R11为甲基、乙基、异丙基、-CH2-环丙基、环丙基。
7. 权利要求1-6中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L2为0，n为1、2、3或 4, L3为键，L4为-P(0) (R14)-，R11为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；优选的，L2为0， η为3，L3为键，L4为-P(0)(烷基）-，Rn为烷基、环烷基、杂环烷基；更优选的，L 2为0，n为 3, L3为键，L4为-P (0) (CH3) -，R11为甲基、乙基、异丙基、-CH2-环丙基、环丙基、环丙基。
8. 权利要求1-7中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L2为-NR12-、L3 为-NR13-和L4为-S02-，R12与R 13及其相连的N原子一起形成至少含有两个N原子的杂环 烷基；优选的，L2为-NR12-、L 3为-NR13-和L4为-S02-，R12与R 13及其相连的N原子一起形成 哌嗪基。
9. 权利要求1-7中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L1为-CH2〇-。
10. 权利要求1-9中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L1为-CH2NH-。
11. 权利要求1-8中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L1为一=-。
12. 权利要求11所述的式I化合物或其盐，其中Z1为氢，Z2为-ch2col 5r19。
13. 权利要求1-12中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L5为-NH-，R19选 自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-so 2-烷基、-so2-环烷基、-so2-芳基、-S02-杂芳 基、-so-烷基、-so-环烷基、-so-芳基、-so-杂芳基；优选地，R 19选自-so2-烷基、-S02-环 烷基、-so2-芳基、-so 2-杂芳基、-so-烷基、-so-环烷基、-so-芳基、-so-杂芳基；更优选 地，R19选自-S0 2-烧基、-S02-环烧基；最优选地，R 19选自-S02-甲基、-S0 2-乙基、-S02-环 丙基、_S02-CH2-环丙基。
14. 权利要求1-13中任一权利要求所述的式I化合物或其盐，其中L5为-0-，R19选自 氢、烷基、环烷基；优选地，R 19选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基。
15. 权利要求1所述的式I化合物或其盐，其选自：
〇
16. -种药物组合物，它包含权利要求1-15中任一项所述的化合物或其盐和药学上可 接受的载体。
17. 权利要求1-15中任一项所述的化合物或其盐在制备用于治疗和/或预防与GPR40 相关的疾病的药物中的用途。
18. 权利要求1-15中任一项所述的化合物或其盐在制备用于治疗和/或预防糖尿病的 药物中的用途。
【文档编号】A61K31/427GK104059039SQ201310096531
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2013年3月22日 优先权日:2013年3月22日
【发明者】刘希杰, 校登明, 胡远东, 王树龙, 刘志华, 沈宇, 彭勇, 王欢, 罗鸿, 孔凡胜, 韩永信 申请人:正大天晴药业集团股份有限公司, 北京赛林泰医药技术有限公司