专利名称：一种治疗肝炎的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗急性黄疸和无黄疸型肝炎，迁延性、慢性肝炎的药物及其制备方法，属于中草药制剂技术领域。
背景技术：
我们国家是一个肝炎大国，特别是乙型肝炎的高流行区，根据我们70年代末和90年代初两次全国肝炎的流行病学调查的数据显示，我们国家感染过乙肝病毒的人大概有将近七个亿，6.9亿人感染过乙肝病毒，感染率是57.6%，全国有长期携带乙肝病毒的人有
1.2亿，乙肝病毒表面抗原的携带率是9.75%，历年来累积下来的，现有的慢性乙肝病人大概有两千多万。乙肝分布非常广泛，我们全国各个省都有不同程度的感染发病。近年来，慢性病毒性肝炎、肝硬变和原发性肝癌的防治在肝病临床和研究中占了很大的比重。迄今为止，我国仍是世界上这三大疾病最高发的地区之一，乙型肝炎病毒感染者已超过I亿人。很多肝脏疾病的病因或发病机制迄今尚未完全明了，临床上用于肝脏疾病的多数药物仅具有辅助治疗怍用，尚属 于对症治疗，其中有些药物的疗效还有待于评价。治疗一方面着眼于保护和滋养肝细胞，以求尽量恢复肝细胞的活力和功能，另一方面希望减少组织增生，防止发生肝硬化。治疗肝脏疾病的药大约百余种，按其药理作用可分类为:抗肝炎病毒药，主要抑制乙型肝炎病毒的复制；保肝药，目前临床上常用的保肝药物有维生素类，促进肝脏解毒的药物，促进能量代谢的药物，促进蛋白质合成的药物及抗脂肪肝的药物等多种。但总的来说，目前仍无特效药物。由于国内肝炎病毒感染者普遍缺乏相关知识，加上国内目前医疗市场十分混乱，致使国内有大量的肝炎病毒感染者尤其是HBV感染者在不需要特殊治疗时，盲目接受所谓的“保肝治疗”，其中又以中成药为多，这些中成药多未经国家药监局批准，是否有毒副作用尚不明确，常会增加肝脏的负担，使肝功能损害进一步加重，同时，近年来，随着药物种类的不断增多，引起肝脏损害的药物也相应增加。因此，药物性肝损伤已成为临床较常见且易产生严重后果的药源性疾病。药物性肝损害是引起肝功能异常的常见原因。祖国医学中的经方、验方对肝炎的特殊疗效也日渐受到重视。与西医西药相比，中医药有其独特的辨证优势，中医中药副作用小，擅长多靶点多层次整体调节，综合治疗作用强，价格低廉，越来越受到更多肝炎患者的认可和接受。本发明结合现代中医药治疗肝炎的研究成果，研究开发了具清热利湿，舒肝解郁，祛瘀退黄，利胆健脾功效的新药品。为肝炎患者提供安全、闻效的治疗药物，控制和减轻症状，提闻了患者的生活质量。以期待造福更广大肝炎患者。
发明内容
本发明的目的在于提供一种疗效显著的治疗肝炎的药物。本发明药物由三白草、地耳草、金腰草、茯苓、黄芩等九味药材组成，具有清热利湿，舒肝解郁，祛瘀退黄，利胆健脾的功效。用于急性黄疸和无黄疸型肝炎，迁延性、慢性肝炎等。本方在临床上已应用多年，其疗效显著。本发明中三白草、地耳草及黄芩有效成分均以黄酮类为主，临床中应用的地耳草注射液主成分是黄酮类成分；黄芩中主要有效成分黄芩苷含量很高，保肝的药理作用目前已较明确；三白草的主要有效成分以槲皮素为苷元的黄酮苷类为主成分，尚有木脂素、可水解鞣质类成分等，故拟定提取总黄酮和茯苓中的多糖、甾醇类成分，制成颗粒、滴丸等制剂应用于临床。本发明工艺先进，且临床用药实物重量明显减少。可达到“三效”(高效、速效、长效)，“三小”(剂量小、毒性小、副作用小)和“五方便”(生产、运输、贮藏、携带、使用方便)的要求，对于肝炎患者是一个较好选择。本发明药物由包含如下重量份数比例的原料药制成:三白草300-600份地耳草200-500份金腰草200-500份茯苓 100-300份黄芩 100-300份郁金 100-300份姜黄 100-300份仙灵脾 100-200份桂枝 100-200份。本发明药物包含的原料药重量份比例的优选为:三白草400-500份地耳草300-400份金腰草300-400份茯苓 200-300份黄芩 200-300份郁金 200-300份姜黄 200-250份仙灵脾 150-200份桂枝 150-200份。还优选为:三白草450份地耳草350份金腰草350份
茯苓 260份黄芩 260份郁金 260份姜黄 260份仙灵脾180份桂枝 180份。还优选为:三白草600份地耳草500份金腰草500份茯苓 200份黄芩 200份郁金 200份姜黄 200份仙灵脾180份桂枝 180份。本发明所优选的中药可以被有相同或相似功效的中药代替，并且这些药材均可以按照《中国药典》、《全国中药炮制规范》、《中药大辞典》等记载的方法进行炮制，炮制后的药材制备的本发明药物疗效相同。本发明药物还可以采用传统中药的应用方法，如煎汤服用，研磨为散吞服或水送月艮，也会产生同样的疗效。本发明药物的制剂剂型为片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊、丸剂、滴丸剂、缓释片或控释片中的任意一种。本发明的另一个目的是提供该药物的制备方法，该药物由下列步骤制成:I)取三白草、地耳草、金腰草、姜黄加12倍量70%乙醇，回流3小时，回收乙醇，浓缩至相对密度约1.1的清膏，备用；2)茯苓、郁金、仙灵脾、桂枝、黄芩加10倍水煎煮两次，其中黄芩待水沸后下，每次3小时，合并药液，浓缩，约1.1的清膏，备用；4)将步骤I)得清膏及2)得的清膏混合，加入适当药学上可接受的辅料，按常规步骤制成片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊、丸剂、滴丸剂、缓释片或控释片。为证实本发明药物的安全性，按照实施例1的方法制备的颗粒剂，进行了如下实验:
一、毒性实验下面结合本发明的毒理试验资料来说明本发明的安全性。I急性毒性实验经预试无法测出LD50，故进行最大给药量试验。取小鼠40只，雌雄各半，随机分为两组，每组20只，分别为对照组和给药组.各组小鼠均禁食12小时，然后给药组小鼠用
0.47g干粉/ml的本发明混悬液(最大浓度)灌胃，容量为0.4ml/10g体重(最大容量)，一日共给药二次，每次间隔5小时，剂量为37.3g干粉/kg，相当于成人临床用量的242.6倍，对照组小鼠给予等容量蒸馏水，观察给药后14日内动物一般状态，毛色、体重、饮食、活动、呼吸、运动、反射、眼检指征、心血管指征、唾液分泌、排便等指标变化。试验结果:结果各组小鼠在14日内一般状态良好，毛色光滑，体重增长，饮食及活动未见异常，呼吸、运动、反射、心血管指征、唾液分泌、排便等指标均正常，并无一死亡，未发现明显毒性反应。2.长期毒性实验:本研究依据中药新药研究的有关规定要求，对本发明进行了六个月的大鼠长期毒性试验。观察连续重复给予本发明对大鼠所产生的毒性反应，首先出现的症状和严重程度，毒副反应的靶器官及其恢复和发展情况，确定无毒反应剂量，为拟定人用安全剂量提供参考。动物为SD大鼠(清洁级)，给药途径为灌胃给药，采用三个剂量:小剂量(相当于临床用药的15倍)、中剂量(相当于临床用药的30倍)、大剂量(相当于临床用药的60倍)。试验期为6个月，恢复期为2周；观测指标包括:一般状态观察；体重变化；进食量；血液学检查:凝血酶原时间(Quick氏一步法)、血红蛋白含量(氰化高铁法)、红细胞计数(显微镜法)、网织红细胞计数(显微镜法)、白细胞计数及分类(显微镜法)、血小板数(显微镜法)；5)血液生化指标:腹主动脉取血，分离血清，`检测丙氨酸氨基转换酶(ALT，赖氏法)、天门冬氨酸氨基转换酶(AST，金氏法)、碱性磷酸酶(ALP，氨基氨替比林测酚法)、血糖(GLU，葡萄糖氧化酶法)、总胆红素(T-BIL，咖啡因法)、尿素氮(BUN，二乙酰一肟法)、肌酐(Grea，苦味酸法)、总蛋白(TP，双缩脲法)、白蛋白(ALB，溴甲酚绿法)、总胆固醇(T-CH0，邻苯二甲醛法)、血清钾(K+)、血清钠(Na+)、血清氯(CL-) ；6)脏器系数:心、肝、脾、肺、肾、脑、肾上腺、胸腺、甲状腺、附睾、睾丸、卵巢、子宫；7)组织学检查:各组大鼠心、肝、脾、肺、肾、大脑、小脑、垂体、脊髓、坐骨神经、骨髓、食管、胃、小肠、大肠、肾上腺、胸腺、甲状腺、淋巴结、膀胱、卵巢、子宫、睾丸、附睾、前列腺等主要脏器，常规石蜡切片，HE染色，镜下观察有无中毒性改变。结果表明，本发明对大鼠的一般状况、体重、血液学指标、十三项生化指标及主要脏器系数均无明显影响；各脏器肉眼及镜下观察，亦无明显病理改变。表明该药无明显毒性反应，可推荐临床使用。二、临床验证本发明为老中医临床经验方，自2001年至2009年共收治门诊肝炎者296例。其中女性182例，男性114例，年龄在28至62之间，平均年龄43岁。2.中医辩证标准:主症:①胁肋胀痛 ②食后腹胀或腹胀午后加重③食欲不振，④大便稀溏或时溏时干次症:①恶心嗳气②烦躁易怒时时叹息神疲懒言，
③舌质淡，脉弦或弦缓辨证要求:(I)凡具备主证三项即为本证；(2)凡具备主证2项及次证I项者为本证。排除标准排除酒精性肝病、药物中毒，自身免疫性及代谢性肝病患者；排除合并肝癌、肝性脑病、肝硬化腹水等失代尝性肝病患者；排除严重的心、脑、血管、肺、肾、内分泌和造血系统严重原发性疾病患者；排除精神病患者、妊娠或哺乳期妇女、年龄在18岁以上或65岁以上者以及对本药过敏者。疗效判定标准痊愈:症状、体征消失或基本消失，肝功能恢复正常，症候积分减少> 95% ;显效:症状、体征明显改善，症候积分减少> 70% ;有效:症状、体征均有所改善，症候积分减少> 30 % ;无效:症状、体征无明显改善，甚或加重，症候积分减少不足30 %。(注:症候积分计算按尼莫地平法)疗效指 n=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分X100%。结果共治愈175例，占59.12% ;显效101例，占34.12% ;有效8例占2.70%，无效12例，占4.05%。本发明来源于老中医的临床经验方，经临床应用有效率达95%以上。根据中医理论、动物实验及临床应用证明，本发明具有清热利湿，舒肝解郁，祛瘀退黄，利胆健脾的功效，且无毒副反应，可用于临床治疗急性黄疸和无黄疸型肝炎，迁延性、慢性肝炎等者。典型病例:张惠伶，女，32岁，厌食、乏力、面色黄褐无华、大便糖稀，县级医院化验单显示患慢性肝炎，服用实施例1所述颗粒剂一天2次，每次2袋，两周后，上述症状逐渐消失，一个月治愈，再次化验，化验单显示肝功能恢复正常。王美秀，女，37 岁，患急性黄疸性肝炎，乏力腹胀明显，面色发黄。凝血酶原的活动度低于40%，血清胆红素及丙氨酸基转移酶高，以实施例1所述颗粒剂治疗一天2次，每次2袋，半月后，乏力症状基本消失，腹胀明显减轻，面色红润。用药一个月后，凝血酶原的活动度、血清胆红素及丙氨酸基转移酶都恢复正常值，治愈后无复发。陈满仓，男，51岁，胁肋胀痛，食欲下降并间有呕吐和腹泻，甚至卧床不起，以实施例2所述滴丸持续治疗，一天两次，一次10丸。两周后精神好转，一个月后病情得到明显抑制，并能做一些日常的家务，两个月后恢复如常人，三月后治愈，随访3年未复发。
具体实施例方式下述实施例用于举例说明本发明药物的制备，但其不能对本发明的范围构成任何限制。实施例1本发明药物颗粒剂的制备处方:三白草600g 地耳草500g 金腰草500g茯苓 200g 黄芩 200g 郁金 200g姜黄 200g 仙灵脾180g 桂枝 180g。制备方法:
I)取三白草、地耳草、金腰草、姜黄加12倍量70%乙醇，回流3小时，回收乙醇，浓缩至相对密度约1.1的清膏，备用；2)茯苓、郁金、仙灵脾、桂枝、黄芩加10倍水煎煮两次，其中黄芩待水沸后下，每次3小时，合并药液，浓缩，约1.1的清膏，备用；4)将步骤I)得清膏及2)得的清膏混合，加入适当淀粉；干燥，制成1000克颗粒。5)包装，将上述颗粒封装为400袋即得。实施例2本发明药物滴丸剂的制备处方:三白草300g 地耳草200g 金腰草200g
茯苓 120g 黄芩 150g 郁金 IOOg姜黄 IOOg 仙灵脾150g 桂枝150g。制备方法:I)取三白草、地耳草、金腰草、姜黄加12倍量70%乙醇，回流3小时，回收乙醇，浓缩至相对密度约1.1的清膏，备用；2)茯苓、郁金、仙灵脾、桂枝、黄芩加10倍水煎煮两次，其中黄芩待水沸后下，每次3小时，合并药液，浓缩，约1.1的清膏，备用；取聚乙二醇适量，加热使熔融，加人上述稠膏，混匀，滴入冷却的液体石蜡中，制成滴丸，制成1000丸，即得。其中聚乙二醇为聚乙二醇4000与聚乙二醇6000两种比例为2: I的混合物，药物与基质(聚乙二醇4000:聚乙二醇6000 = 2:1)的比例为1:1。实施例3本发明药物片剂的制备处方:三白草300g 地耳草200g 金腰草200g茯苓 120g 黄芩 150g 郁金 IOOg姜黄 IOOg 仙灵脾150g 桂枝 150g。制备方法:I)取三白草、地耳草、金腰草、姜黄加12倍量70%乙醇，回流3小时，回收乙醇，浓缩至相对密度约1.1的清膏，备用；2)茯苓、郁金、仙灵脾、桂枝、黄芩加10倍水煎煮两次，其中黄芩待水沸后下，每次3小时，合并药液，浓缩，约1.1的清膏，备用；4)将步骤I)得清膏及2)得的清膏混合，加入适当淀粉；加入适量润滑剂，制成1000片即得。以上，仅为本发明的较佳实施例，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。
权利要求
1.一种治疗肝炎的药物，其特征在于该药物由包含如下重量份比例的原料药制成: 三白草300-600份地耳草200-500份金腰草 200-500份 茯苓 100-300份黄芩 100-300份郁金 100-300份 姜黄 100-300份仙灵脾 100-200份桂枝 100-200份
2.根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为: 三白草400-500份地耳草300-400份金腰草 300-400份 茯苓 200-300份黄芩 200-300份郁金 200-300份 姜黄 200-250份仙灵脾 150-200份桂枝 150-200份
3.根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为: 三白草450份地耳草350份金腰草350份 茯苓 260份黄芩 260份郁金 260份 姜黄 260份仙灵脾180份桂枝 180份
4.根据权利要求2所述的药物，其原料药的重量份比例为: 三白草600份地耳草500份金腰草500份 茯苓 200份黄芩 200份郁金 200份 姜黄 200份仙灵脾180份桂枝 180份
5.根据权利要求1-4任一所述的药物，其特征在于该药物剂型为片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊、丸剂、滴丸剂、缓释片或控释片。
6.根据权利要求5所述药物的制备方法，其特征在于该药物由下列步骤制成: 1)取三白草、地 耳草、金腰草、姜黄加12倍量70%乙醇，回流3小时，回收乙醇，浓缩至相对密度约1.1的清膏，备用； 2)茯苓、郁金、仙灵脾、桂枝、黄芩加10倍水煎煮两次，其中黄芩待水沸后下，每次3小时，合并药液，浓缩，约1.1的清膏，备用； 4)将步骤I)得清膏及2)得的清膏混合，加入适当药学上可接受的辅料，按常规步骤制成片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊、丸剂、滴丸剂、缓释片或控释片。
7.根据权利要求1-4所述的药物，其特征在于用于治疗急性黄疸和无黄疸型肝炎，迁延性、慢性肝炎。
全文摘要
本发明提供了一种治疗肝炎的药物及其制备方法。本发明药物主要由三白草、地耳草、金腰草、茯苓、黄芩、郁金、姜黄、仙灵脾、桂枝制成。主要用于治疗用于急性黄疸和无黄疸型肝炎，迁延性、慢性肝炎。该药物剂型主要包括片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊、丸剂、滴丸剂。
文档编号A61K36/9066GK103142937SQ20131009755
公开日2013年6月12日 申请日期2013年3月25日 优先权日2013年3月25日
发明者高哲伟 申请人:石家庄中晶生物科技有限公司