专利名称：乙醛脱氢酶激活物alda-1的合成方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明属于生物医药领域；本发明提供一种乙醛脱氢酶激活物alda-Ι的合成工艺；本发明还提供了该化合物的新用途和给药方式，包括对脑缺血再灌注的保护作用，扩大了 alda-Ι适应症范围。通过药代特点，改善该化合物的给药途径。
背景技术：
脑血管病是严重危害人类健康的常见和多发病，在全球已成为第一致残和第三致死的原因，缺血性脑血管病的发病率约占脑血管病的75%。目前公认有效的方法是溶栓治疗，但受溶栓治疗的时间窗和治疗条件所限，仅约3%的患者能进行该项治疗，而且溶栓治疗虽然可以建立缺血区的血流再灌注，但不能解决缺血引起的脑组织再灌注损伤。因此寻找有效的干预脑缺血损伤的主要环节，减轻缺血区的神经损伤、恢复受损神经的功能是人们研究的热点问题。血脑屏障是大脑中将脑细胞和脑脊液与血液隔离的一层屏障，虽然这道屏障保护着大脑，但它也同样阻止了大多数药物达到脑细胞。alda-Ι是一类全新的化合物，化学名 N_(l, 3-Benzodioxol-5-ylmethyl) -2, 6-dichlorobenzamide)分子式=C15H11C12NO3,分子量为324.16。Chen及其同事在研究啮齿类心肌梗塞动物模型时发现，如果Alda-1的小分子物质在缺血性事件发生之前应用于大鼠，其梗塞的面积减少了 60% ；(Chen CH, Budas GR, Churchill EN, Disatnik MH, Hurley TD, Mochly-RosenD.Activation of aldehyde dehydrogenase_2reduces ischemic damage to the heart.Science.2008Sepl2; 321 (5895): 1493-5.)最近有学者在糖尿病心肌病中发现，小分子alda-1对链脲佐菌素造模的糖尿病大鼠心肌细胞具有重要的`保护作用，阻止心肌病的发生。(Zhang Y, Babcock SA, Hu N, Maris JR, Wang H, Ren J.Mitochondrialaldehyde dehydrogenase(ALDH2)protects against steptozotocin-1nduceddiabetic cardiomyopathy:role of GSK3beta and mitochondrial function.BMCMed.2012; 10(1):40.)目前adla-1的心脏保护作用的动物实验已有报道，但几乎所有大分子和95%小分子药物很难透过血脑屏障，不能有效地进入大脑及中枢神经系统，adla-Ι能否用于保护脑血管损伤的研究尚未见文献报道。此外，新化合物alda-Ι报道极少，主要研究alda-Ι抗氧化作用与心肌保护有关，内服制剂药能否通过血脑屏障到达脑内，尚未有研究。本发明通过合成小分子物质alda-Ι，在获得该化合物基础上，开发内服制剂，观察alda-Ι在体内的分布代谢，及对脑缺血-再灌注损伤的保护作用，扩大其适应症范围。
发明内容
本发明的目的是提供一种乙醛脱氢酶激活物alda-Ι的合成方法及其用途，并通过药代特点，口服途径给药，观察其对脑缺血再灌注损伤的保护作用，扩大alda-Ι的治疗领域和用途。
所述乙醒脱氢酶激活物alda-1 的化学名:N_(1，3-Benzodioxol_5-ylmethyl)_2，6-dichlorobenzamide);分子式:C15HnC12N03,所述乙醛脱氢酶激活物alda-Ι的分子量:324.16。所述乙醛脱氢酶激活物alda-Ι的结构式为:
权利要求
1.一种乙醛脱氢酶激活物alda-1的用途，其特征在于，用于制备减轻脑缺血再灌注损伤的口服药。
2.根据权利要求1所述的乙醛脱氢酶激活物alda-Ι的用途，其特征在于，所述的口服药由乙醛脱氢酶激活物alda-Ι与药用辅料混合后制成。
3.根据权利要求2所述的乙醛脱氢酶激活物alda-Ι的用途，其特征在于，所述的口服药每单位制剂单位的剂量为5 500mg。
4.一种用于减轻缺血再灌注损伤的药物，其特征在于，是含有乙醛脱氢酶激活物alda-Ι的口服药。
5.根据权利要求4所述的一种用于减轻缺血再灌注损伤的药物，其特征在于，所述的口服药由乙醛脱氢酶激活物alda-Ι与药用辅料混合后制成。
6.根据权利要求4所述的一种用于减轻缺血再灌注损伤的药物，其特征在于，所述的口服药每单位制剂单位的剂量为5 500mg。
7.乙醛脱氢酶激活物alda-Ι的合成方法，其特征在于，在装有磁力搅拌的500ml圆底烧瓶中加入胡椒基胺8.50g，加入N，N’ 一二甲基甲酰胺100ml，冰水浴冷却搅拌10分钟，加入2，6- 二氯苯甲酸11.Hg, 二环己基碳二亚胺12.95g，1-羟基苯并三唑1.52g，继续搅拌30分钟，撤去冰水浴，室温搅拌12小时；薄层色谱检测2，6- 二氯苯甲酸转化完毕，冰水浴冷却搅拌I小时，过滤，滤饼用冰冷的DMF20ml洗涤，合并滤液和洗液，转移到IOOOml带机械搅拌的三口圆底烧瓶中，在2小时内滴入去离子水600ml，滴加完毕，继续搅拌I小时，过滤，滤饼用去离子水500ml分5次洗涤 ，然后在60°C烘箱干燥5小时，即可。
全文摘要
本发明涉及生物医药领域，尤其是指一种乙醛脱氢酶激活物alda-1的制备工艺及其应用；本发明的乙醛脱氢酶激活物alda-1可用于治疗脑组织神经病，尤其是对脑缺血再灌注的保护作用。本发明的乙醛脱氢酶激活物alda-1可与药用辅料一定比例混合后制成任何一种内服制剂，每单位制剂单位的剂量为5～500mg。
文档编号A61P9/10GK103191103SQ20131012928
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月15日 优先权日2013年4月15日
发明者彭军, 付四海, 张洪峰 申请人:中南大学