专利名称：取代的n-酰基苯胺及其使用方法
技术领域：
本发明提供取代的N-酰基苯胺化合物及其在治疗个体的多种疾病或病症中的用途，所述疾病或病症特别包括肌萎缩疾病和/或病症或者骨相关疾病和/或病症。
背景技术：
雄激素受体(“AR”)是配体激活的转录调节蛋白，它通过其内源性雄激素活性介导雄性性发育和性功能的诱导。雄激素通常被称为雄性性激素。雄激素是由睾丸和肾上腺皮质在体内产生的类固醇，或者可以在实验室中合成。雄激素类固醇在许多生理过程中起重要作用，包括雄性性征如肌肉和骨量、前列腺生长、精子发生和雄性毛发模式的产生和维持(Matsumoto, Endocrinol.Met.Clin.N.Am.23:857-75 (1994))。内源性类固醇雄激素包括睾酮和双氢睾酮(“DHT”)。睾酮是睾丸分泌的主要类固醇，而且是在雄性血浆中发现的主要循环雄激素。在许多外周组织中，睾酮由5-α还原酶转化为DHT。DHT因此被认为是大多数雄激素作用的胞内介质(Zhou等，Molec.Endocrinol.9:208-18(1995))。其它类固醇雄激素包括睾酮的酯，如环 戍丙酸酯(cypionate)、丙酸酯、苯基丙酸酯(phenylpropionate)、环戍基丙酸酯(cyclopentylpropionate)、异己酸酯(isocarporate)、庚酸酯和癸酸酯，以及其它合成雄激素，例如7-甲基-去甲睾酮(“MENT”)及其乙酸酯(Sundaram等，〃7Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For MaleContraception, 〃Αηη.Med.，25:199-205(1993) (〃Sundaram〃)。因为AR参与雄性性发育和性功能，所以AR是实现雄性避孕或其它形式的激素替代疗法的靶标。世界人口增长和计划生育的社会意识已经促进了大量的避孕研究。避孕无论如何都是个困难的课题。它伴有文化和社会的烙印、牵涉宗教，而最确定的是它伴有重要的健康关切。当该课题的焦点集中在雄性避孕时，情况只会恶化。尽管存在合适的避孕器具，但历史上，社会还是期望妇女作出避孕决定并承担后果。虽然出于对性传播疾病的考虑使得男性更多地意识到需要养成安全和负责任的性习惯，但是妇女仍然常常承受避孕选择的主要压力。妇女有许多选择，从临时的机械器具(例如海绵和子宫帽)到临时的化学方法(例如杀精子药)。还有一些可支配的更持久的选择，例如物理装置包括宫内节育器和宫颈帽，以及更持久的化学处理，例如避孕丸和皮下埋植剂。然而，迄今为止，男子仅有的选择包括使用避孕套和输精管切除术。不过，由于降低性敏感度，干扰性自发，并很有可能因破裂或使用不当而导致怀孕，所以许多男子不喜欢使用避孕套。输精管切除术也不受青睐。如果有更方便的控制生育的方法供男子使用，特别是在性行为之前无需准备活动的长期方法，那么此类方法就能显著地增加男子承担更多避孕责任的可能性。雄性类固醇(例如睾酮及其衍生物)的给药在这方面显得特别有潜力，因为这些化合物具有组合的抑制促性腺激素和代替雄激素的性质(Steinberger等人，"Effectof Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production andPlasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing HormoneLevels:A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive"，Fertility andSterility28:1320-28 (1977))。长期给药大剂量的睾酮完全停止精子的产生(无精子)或将精子减少至很低的水平(精子减少)。造成不育所需的抑制精子产生的程度还不清楚。然而，世界卫生组织最近的一篇报道显示，每周肌内注射庚酸睾酮造成98%的接受治疗的男性无精子或严重的精子减少(即每毫升小于三百万个精子)和不育(World Health OrganizationTask Force on Methods And Regulation of Male Fertility,"Contraceptive Efficacyof Testosterone-1nduced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men, "Fertilityand Sterility65:821-29(1996))o已经开发出多种睾酮酯，它们在肌内注射后被吸收得更慢，由此产生更大的雄激素效应。庚酸睾酮是这些酯类中使用最广泛的。尽管庚酸睾酮在确定激素药剂用于雄性避孕的可行性方面有很大价值，但是它具有几个缺点，包括需要每周注射和在肌肉内注射后立即出现睾酮的超生理性最高水平(Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in NormalMen:Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study, "Fertility andSterility65:626-36(1996)) o雄性和雌性的骨矿物质密度(BMD)都随着年龄而降低。骨矿物质含量(BMC^PBMD降低的量与骨强度的减小相关，并容易使患者骨折。骨质疏松症是全身性骨骼疾病，其特征是骨量少、骨组织退化并导致骨脆弱(bonefragility)和骨折敏感性增加。在美国，该病症影响超过0.25亿人口，每年造成超过130万例骨折，包括每年50万例脊柱骨折、25万例髋骨折、24万例腕骨骨折。髋骨折是骨质疏松症最严重的后果，其中5-20%的患者在一年内死亡，超过50%的存活者残疾。老人罹患骨质疏松症的风险最大，因此，随着人口老龄化，预计该问题会显著增加。在接下来的60年内，全世界的骨折发生率预计将增加三倍，而一项研究估计，2050年世界上将有450万例髋骨折。妇女罹患骨质疏松症风险比男性更大。在绝经期后的五年中，妇女骨丢失急剧加速。增加风险的其它因素包括吸烟、酒精滥用、久坐的生活习惯和低的钙摄入。然而，骨质疏松症也经常发生于男性身上。十分确定，男性的骨矿物质密度随着年龄而减少。骨矿物质含量和密度的降低与骨强度的减小相关并容易造成骨折。性激素在非生殖组织中的多效性作用的潜在的分子机制仅仅刚开始为人们所认识，但是，清楚的是，生理浓度的雄激素和雌激素在维持整个生命周期中的骨稳态上起重要作用。因此，出现雄激素和雌激素剥夺时，结果是骨重建速度增加，这使吸收和成形的平衡倾向吸收，这导致全身性的骨量丢失。在男性，成熟期性激素的自然减少(雄激素的直接减少以及由雄激素的外周芳构化产生的雌激素的低水平)与骨脆弱 相关。在去势的男性中也观察到了这种效应。肌萎缩是指肌肉量的进行性损失和/或肌肉的进行性衰弱和退化，包括控制运动的骨骼肌或随意肌、控制心脏(心肌病)的心肌和平滑肌。慢性肌萎缩是以肌肉量的进行性损失、肌肉衰弱和退化为特征的慢性病症。肌萎缩过程中发生的肌肉量损失可以通过分解代谢造成肌肉蛋白的降解来表征。发生蛋白质分解代谢的原因是异常地高速度的蛋白质降解、异常地低速度的蛋白质合成或两者的组合。无论是高程度的蛋白质降解还是低程度的蛋白质合成引起的肌肉蛋白分解代谢都会导致肌肉量的减少和肌萎缩。肌萎缩与慢性的、神经性的、遗传性的或传染性的病状、疾病、疾患或病症相关。它们包括肌营养不良，例如迪谢内肌营养不良和肌强直性营养不良；肌萎缩，例如小儿麻痹症后肌萎缩(PPMA);恶病质，例如心源性恶病质、艾滋病恶病质和癌症恶病质、营养不良、麻风病、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、癌症、终末期肾功能衰竭、少肌症、肺气肿、骨软化症、HIV感染、AIDS和心肌病。此外，其它的情况和病症也与肌萎缩有关并能导致肌萎缩。它们包括慢性下腰痛、高龄(advanced age)、中枢神经系统(CNS)损伤、周围神经损伤、脊髓损伤、化学性损伤、中枢神经系统(CNS)损害、周围神经损害、脊髓损害、化学性损害、烧伤、在四肢固定和因疾病或损伤而长期住院时发生的废用性失调(disuse deconditioning)和酒精中毒。完整的雄激素受体(AR)信号转导途径对于骨骼肌的适当发育十分关键。而且，完整的AR信号转导途径增加瘦肌肉量、肌肉强度和肌肉蛋白的合成。肌萎缩如果不减弱，会造成可怕的健康后果。例如，在肌萎缩过程中发生的变化会导致身体状况变弱，这对个体的健康有害，导致骨折易感性增强和体力状态虚弱。而且，肌萎缩是患恶病质和AIDS的病人发病率和死亡率的强烈预兆。在基础科学和临床水平都急需新的创新方法以开发用于以下的化合物:a)男性避孕；b)治疗各种激素相关的病症，例如与衰老男性雄激素减退(ADAM)相关的病症，例如疲劳、抑郁、性欲降低、性功能障碍、 勃起功能障碍、性腺功能减退症、骨质疏松症、脱发、贫血、肥胖症、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、良性前列腺增生、情绪和认知改变以及前列腺癌；c)治疗与ADIF相关的病症，例如性功能障碍、性欲降低、性腺功能减退症、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知和情绪改变、抑郁、贫血、脱发、肥胖症、子宫内膜异位症、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防慢性肌萎缩；e)减少前列腺癌的发病率、中止前列腺癌或引起前列腺癌消退；f) 口服雄激素替代和/或其它临床治疗和/或诊断领域。很多种疾病和/或病症都归因于性腺功能减退症和分解代谢作用/受其影响，包括肾病、中枢神经系统损伤、烧伤和慢性伤口。在美国，肾功能衰竭的发病率上升且十分普遍。登记终末期肾脏疾病(ESRD)医疗保险基金项目的患者数量从1973年的约I万受益人增加至1983年的86354人，至2002年12月3日达到431284人。单是2002年，就有100359名患者参加美国ESRD项目。慢性肾病(CKD)是ESRD的先兆，它在肾脏不能完全从体内排除废物时发生。CKD是一种缓慢地进行性疾病,其中,糖尿病、高血压和贫血可能是并发的病症。CKD使用表示可用肾功能量的分期系统来诊断(第I期=正常肾功能)，而且患者在早期通常不会出现症状。CKD的第5期是ESRD，它是完全或接近完全的肾衰竭，而且通常发生在肾功能低于基线的10%时。与ESRD相关的伴随症状包括性腺功能减退症、非意愿体重减轻、疲劳等等。
烧伤导致睾酮减少、氮水平下降和骨矿物质密度(BDM)减少，这些在损伤后甚至可能要持续一年之久，并且与伤口愈合不良、感染风险增大、瘦体重减少、复原受阻和延缓烧伤幸存者重返社会有关。因烧伤而引起的分解代谢作用造成显著的非意愿体重减轻，并进一步使问题复杂化。脊髓损伤(SCI)可能会导致改变中枢神经递质的分泌和产生，这继而可能造成下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍，导致睾酮和其它激素水平的下降。SCI或其它急性疾病或创伤在特征上包括分解代谢增强伴随合成代谢活动减弱，引发易于损失瘦身体组织的病症。只要分解代谢过程不中断，那么紊乱的营养利用将继续下去。损失瘦体重的影响包括伤口扩展和愈合机制受损。由于营养不良和蛋白缺乏加上固定，脊髓损伤的患者处于高度的患褥疮的风险中。慢性伤口可以由任意种病症引起，包括糖尿病、循环问题、固定等等。使疾病复杂化(例如在糖尿病中)的是出现神经病，其增加足溃疡的风险。虽然有许多这些病症的处理和治疗，但是都不理想。由于已显示雄激素受体(AR)信号转导途径增加瘦肌肉量、肌肉强度和肌肉蛋白合成，并且由于性腺功能减退症伴随这些病症，所以靶向AR信号转导途径的分子可以用于治疗这些疾病和/或病症。发明概述在一个实施方案中，本发明提供由式(I)的结构表示的化合物:
权利要求
1.式(I)的化合物、其异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗个体的骨相关病症、增加个体的骨量、或促进个体的骨形成的药物中的用途
2.权利要求I的用途，其中所述个体患有骨质疏松、骨质减少、骨吸收增加、骨折、骨脆弱、骨矿物质密度(BMD)下降或它们的任意组合。
3.权利要求I的用途，其中所述化合物提高所述个体的骨强度。
4.权利要求I的用途，其中所述化合物促进或增强成骨细胞发生。
5.权利要求I的用途，其中所述化合物抑制破骨细胞增殖。
6.式(I)的化合物、其异构体或药学上可接受的盐在制备用于激素治疗的药物中的用途
7.式(I)的化合物、其异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗人类个体的糖尿病、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的药物中的用途
8.式(I)的化合物、其异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗人类个体的葡萄糖耐受不良、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的药物中的用途
9.式(I)的化合物、其异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗人类个体的高胰岛素血症、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的药物中的用途
10.式(I)的化合物、其异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗胰岛素抵抗、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的药物中的用途
11.式(I)的化合物、其异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗与糖尿病相关的疾病、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的药物中的用途
12.式(I)的化合物、其异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗人类个体的脂肪肝症、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的药物中的用途
13.式(I)的化合物、其异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗人类个体的心血管疾病、减轻其严重性、降低其发病率、延缓其发作、或减少其发病的药物中的用途
14.式(I)的化合物、其异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗个体的眼疾病或病症的药物中的用途
15.权利要求14的用途，其中所述眼疾病或病症包括干燥综合征或干眼病。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物、其异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗个体的骨相关病症、增加个体的骨量、或促进个体的骨形成的药物中的用途。
文档编号A61P5/00GK103251579SQ20131016264
公开日2013年8月21日 申请日期2007年8月24日 优先权日2006年8月24日
发明者J·T·多尔顿, D·D·米勒 申请人:田纳西大学研究基金会