含酚类化合物和抗氧化剂维生素和维生素衍生物的口腔护理组合物的制作方法

含酚类化合物和抗氧化剂维生素和维生素衍生物的口腔护理组合物的制作方法
【专利摘要】一种口腔护理组合物，包括抗菌酚类化合物和包括一种至多种的抗氧化剂维生素或维生素衍生物的维生素或维生素衍生物组分。在一个实施方案中维生素或维生素衍生物组分包括维生素E和维生素E醋酸酯和任选地一种或多种另外的维生素或维生素衍生物。在另一个实施方案中维生素或维生素衍生物组分包括抗氧化剂维生素或维生素衍生物和维生素B5源。口腔护理方法包括将如上所述口腔护理组合物应用于患者口腔表面。
【专利说明】含酚类化合物和抗氧化剂维生素和维生素衍生物的口腔护理组合物
[0001]本申请是申请日为2005年11月10日、申请号为200580047685.4、发明名称为“含酚类化合物和抗氧化剂维生素和维生素衍生物的口腔护理组合物”的发明专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉参考
[0003]本申请要求在前提交的美国临时专利申请序号第60/632,480的权益，其于2004年12月2日提交，通过参考将其内容结合至本文。
[0004]发明背景
[0005]许多酚类化合物具有抗菌和抗炎特性，并且己知在口腔护理组合物例如漱口剂和洁牙剂中适用作抗菌和/或抗炎剂。这样的酚类化合物的实例包括香芹酚，丁香酹(thoxyphenol) ,4-己雷琐辛(4-己基-1, 3_ 二羟基苯)，溴氯酹(2, 2 1 -亚甲基双(4-氯-6-溴苯酚))，麝香草酚(2-异丙基-5-甲酚)和三氯生(5-氯-2- (2,4- 二氯苯氧基)苯酹)。
[0006]另外，己经提议将抗氧化剂用作口腔护理组合物的成分，例如作为通过保护易于氧化的成分免于氧化降解而发挥作用的稳定剂，和/或作为提高口腔和/或全身健康的试剂。公开的作为口腔护理组合物组分并被描述为抗氧化剂的化合物包括抗坏血酸(维生素C), β -胡萝卜素,叶酸，α -硫辛酸(thioctic acid),番爺红素,叶黄素(叶黄质)，尼亚新(烟酰胺和/或烟酸)，视黄醇(维生素A)，核黄素(维生素B2)，芦丁，α -生育酚或维生素Ε，6-羟基2，5，7，8-四甲基色原烷-2-羧酸，泛醌(辅酶Qltl)。没有报道这样的抗氧化剂对含有酚类化合物的洁齿剂的抗炎特性有任何作用。
[0007]发明简述
[0008]现在提供一种包括至少一种抗菌的卤代二苯醚化合物和抗氧化剂组分的口腔护理组合物；其中(a)至少一种卤代二苯醚化合物以抗菌有效的总量存在；(b)抗氧化剂组分包括一种至多种维生素或维生素衍生物，总维生素或维生素衍生物的量可有效提高组合物的抗炎活性；和(C)抗氧化剂组分中至少一种维生素或维生素衍生物是抗坏血酸或其口腔可接受的盐或酯，或2-甲基-6-色原烷醇化合物。
[0009]发明详述
[0010]本文的“抗菌酚类化合物”是具有酚部分作为其部分分子结构的化合物，当其在口腔护理组合物中以口腔可接受的量存在时显示出抗菌活性。
[0011]本文的“维生素或维生素衍生物”是维生素和/或具有维生素样活性的化合物,包括天然的和合成的维生素以及维生素类似物、衍生物、前体、酯、盐、异构体、外消旋体、对映异构体、互变异构体等。本文的维生素“源”可以是维生素本身、维生素或当施用于口腔表面时在口腔表面和/或下层组织(underlying tissue)产生或释放维生素的维生素衍生物，或其它情况下呈现表征维生素的维生素活性的维生素衍生物。本文的“多种维生素或维生素衍生物复合物”指多种维生素或维生素衍生物。
[0012]除非上下文另外需要，术语“维生素E”在本文中一般地包括任何生育酚或tocotriene化合物,包括其任何对映异构体或外消旋体，任何这样的具有维生素E活性的化合物的混合物。
[0013]当在本文叙及“至少一种”为特定种类(例如抗菌酚类化合物种类或抗氧化剂维生素或维生素衍生物种类)一员的组分在组合物中的“总量”时，应该将其理解为所提及的量是指在该组合物中存在的该类全部成员单个量的总和。除非另外指明，本文成分的浓度
以重量表示。
[0014]本文将组合物“应用”于口腔表面的步骤包括导致该组合物与该表面接触的任何过程，包括冲洗、漱洗、喷雾、擦拭、摩擦、刷、涂抹、用牙线清洁(floss)、在该表面上放置薄膜或条带、植入以及咀嚼。
[0015]本文关于病症例如口腔组织炎症的术语“抑制”包括预防、抑制(suppression)、减少程度或严重性、或改善病症。
[0016]本发明的口腔护理组合物可以采用任何适于应用于口腔表面的物理形式。在各种例证性实施方案中，组合物可以是适于冲洗、漱洗或喷雾的液体溶液；洁齿剂例如粉末、牙膏或洁齿胶；牙周胶(periodontal gel);适于涂抹于牙齿表面的液体(例如液体增白剂)；口香糖；可溶解、可部分溶解或不溶解的膜或条带(例如增白带)；薄片(wafer);擦巾或小毛巾；植入物；牙线；等。组合物可以含有额外于上文述及的那些的活性和/或载体成分。
[0017]在某些实施方案中，组合物适合于应用于小型家畜，例如猫或狗的口腔表面。这样的组合物典型地是动物可食用或可咀嚼的，可采用例如猫或狗食物、零食(treat)或玩具的形式。
[0018]本发明部分地的来源于以 下发现，当向具有抗炎活性的抗菌酚类化合物，特别是具有这样的活性的卤代二苯醚化合物中加入抗氧化剂维生素或维生素衍生物时，抗炎活性被增强。例如，发现向抗菌酚类化合物三氯生中加入抗氧化剂维生素或维生素衍生物将三氯生在IL-1 β刺激的PGE2产生细胞培养试验(一种炎症模型)中的IC5tl值降低到令人惊奇的程度。在该试验中，发现抗坏血酸、维生素E醋酸酯和TR0L0X? (合成的α-生育酚类似物)尤其有效提高了三氯生的抗炎活性。抗坏血酸棕榈酸酯和维生素E呈现出不太显著的提高；不受理论所限，据信溶解性限制可能会减少它们在该试验中的效力。
[0019]因此，在本发明的一个实施方案中，提供了一种包括至少一种抗菌卤代二苯醚化合物和抗氧化剂组分的组合物。在该实施方案的组合物中，至少一种卤代二苯醚化合物以抗菌有效的总量存在，抗氧化剂组分包括一种至多种维生素或维生素衍生物，总的维生素或维生素衍生物的量有效改进组合物的抗炎活性。基于以上简述的发现，抗氧化剂组分中的至少一种维生素或维生素衍生物应该是抗坏血酸或其口腔可接受的盐或酯，或2-甲基-6-色原烷醇化合物(例如维生素Ε、维生素E醋酸酯或TR0L0X ? )。
[0020]至少一种抗菌卤代二苯醚衍生物可以是例如，三氯生、三氯生单磷酸盐或2，2' - 二羟基_5，5' - 二溴二苯醚。
[0021]根据本实施方案，至少一种卤代二苯醚化合物例如，三氯生在组合物中典型地以大约0.01%至大约10%重量的总量存在。浓度部分地取决于组合物的形式；例如在漱口剂或口腔漱洗剂中可以使用相对低的浓度，例如大约0.01%至大约0.5 %，而在牙膏或洁齿胶(gel dentifrice)中通常发现稍微较高的浓度,例如大约0.05%至大约5%令人满意。例证性地在牙膏或洁齿胶中至少一种卤代二苯醚化合物的总浓度可以是大约0.1%至大约2%，例如大约0.2%至大约1%或大约0.25%至大约0.5%。
[0022]本文有益的维生素和维生素衍生物例证性地可以选自以下类别:(a)维生素C源，包括抗坏血酸；(b) 2-甲基-6-色原烷醇化合物，包括TROLOX⑧、母生育酚(2-甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-6-色原烷醇)、α-生育酚((+)-2，5，7，8_四甲基_2_ (4，8，12-三甲基十三烷基)-6-色原烷醇)、β-生育酚((+)-2，5，8_三甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-6_色原烷醇)、Y-生育酚((+) _2，7，8-三甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-6-色原烷醇)、δ-生育酚((+)-8-甲基-2-(4，8，12-三甲基十三烷基)-6-色原烷醇)、α-生育三烯酚(2，5，7，8_四甲基-2-(4，8，12-三甲基-3，7，11-十三烃三烯基(tridecatrienyl))-6_ 色原烧醇)、β-生育三烯酌.(2, 5,8-三甲基-2-(4,8,12-三甲基-3，7，ll-tridecatrienyl)-6-色原烷醇)和维生素E (任何一种或任何两种或多种生育酚或生育三烯酚的混合物)；(c)类胡萝卜素，包括视黄醇(维生素A)、视黄醛、视黄酸、α -胡萝卜素、β -胡萝卜素、Y -胡萝卜素、δ -胡萝卜、叶黄素、番茄红素、番茄紫素、番茄黄色素、紫杉紫素、虾青素和玉米黄质；(d)维生素B源，包括硫胺(维生素B1K核黄素(维生素B2)、烟酰胺和烟酸(两者均称为尼亚新)、泛酸(维生素B5)、羟泛酸、吡哆醇(维生素B6)、吡哆醛、吡哆胺、叶酸、二氢叶酸、维生素B12和生物素；(e)生物类黄酮，包括芦丁、橙皮素、橙皮苷、圣草酚、槲皮素、槲皮万寿菊素和槲皮万寿菊苷；(f)醌型酶辅助因子，包括泛醌(辅酶Qltl)和吡咯喹啉醌(PQQ) ;(g) α-硫辛酸源；(h)维生素D源，包括钙化醇和胆钙化醇；以及(i)以上的口腔可接受的盐、酯(包括磷酸酯、乙酸酯和长链酯，例如，亚油酸酯和棕榈酸酯)、异构体、对映异构体、外消旋体和互变异构体。
[0023]本文有益的维生素和维生素衍生物的来源可以是天然的或合成的并且可以精制形式或粗制形式，例如以草本植物配制品(herbal preparation)的形式使用。
[0024]根据本实施方案的一个方面，抗氧化剂组分包括抗坏血酸和/或其口腔可接受的盐或酯。例证性的盐包括抗坏血酸的钠盐、钙盐和锌盐。例证性的酯是抗坏血酸棕榈酸酯。根据本实施方案的另一方面，抗氧化剂组分包括2-甲基-6-色原烷醇化合物。例证性地，2-甲基-6-色原烷醇化合物可以是TROLOX:?或其口腔可接受的盐，或维生素E或其口腔可接受的酯，例如维生素E醋酸酯。
[0025]根据本实施方案的又一个方面，抗氧化剂组分包括(a)抗坏血酸和/或其口腔可接受的盐或酯，和(b)2-甲基-6-色原烷醇，例如，如上所述。
[0026]抗氧化剂组分任选地进一步包括一种或多种不同于维生素C源或2-甲基-6-色原烷醇化合物的维生素或维生素衍生物。这样的维生素或维生素衍生物可以是例如，维生素B源，例如硫胺、核黄素、尼亚新、维生素B5、维生素B6或叶酸，类胡萝卜素例如，β-胡萝卜素、叶黄素或番茄红素，生物类黄酮，醌型酶辅助因子或α-硫辛酸源。
[0027]本实施方案的组合物中所包括的抗氧化剂组分的量典型地提供的总抗菌卤代二苯醚化合物(一种或多种)与总维生素或维生素衍生物(一种或多种)的重量比例为大约10: I至大约1: 100，例如大约5: I至大约1: 50，或大约2: I至大约1: 20，或大约1:1至大约1: 10。
[0028]抗炎活性的提高不是由提供具有一种或多种抗菌酚类化合物和一种或多种抗氧化剂维生素或维生素衍生物的口腔护理物能够获得的唯一优点。例如，将抗菌剂和抗氧化剂共同应用于口腔表面能够在口腔健康，尤其是在牙周区域提供互补的益处。而且，维生素或维生素衍生物组分的维生素或维生素样活性能够提供以上口腔和全身健康益处并不限于其抗氧化作用。在维生素E的情况下，发现需要包括酯化和未酯化形式的维生素。不受理论所限，据信具有酯化和未酯化的形式增强了作为抗氧剂的维生素的递送并因此增强了其效力。例如，维生素E可提供短暂的突发效应而维生素E醋酸酯提供长久的益处。
[0029]因此，在本发明的另一个实施方案中提供了一种口腔护理组合物，其包括至少一种抗菌有效量的抗菌酚类化合物，和包括维生素E和维生素E醋酸酯的维生素或维生素衍生物组分。在该实施方案的组合物中，至少一种酚类化合物和维生素或维生素衍生物组分以大约10: I至大约1: 100的总重量比存在。
[0030]在本文中有益的酚类化合物例证性地包括，经过确定口腔可接受性，被Dewhirst (1980)，Prostaglandins 20 (2)，209-222确认为具有抗炎活性的那些，但是不限于其中。抗菌酚类化合物的实例包括4-烯丙基儿茶酚，对羟基苯甲酸酯，包括对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，2-苄基苯酚，丁羟茴醚，丁羟甲苯，辣椒素，香芹酚，木焦油醇，丁香酚，愈创木酚，包括六氯酚和溴氯酚的卤代双酚，4-己雷琐辛，8-羟基喹啉和其盐，水杨酸酯，包括水杨酸薄荷酯、水杨酸甲酯和水杨酸苯酯，苯酚，焦儿茶酚，水杨苯胺，麝香草酚，三氯生和三氯生单磷酸盐。
[0031]在一个方面至少一种抗菌酚类化合物是卤代二苯醚，例如三氯生，三氯生单磷酸盐或2，2' - 二羟基-5，5' - 二溴二苯醚。
[0032]至少一种酚类化合物以大约0.01%至大约10%重量的总量存在。例证性地在本实施方案的牙膏或洁齿胶中至少一种酚类化合物的总浓度可以是大约0.05%至大约5%，例如大约0.1 %至大约 2 %，大约0.2%至大约I %或大约0.25 %至大约0.5%。
[0033]维生素或维生素衍生物组分包括维生素E，例如，α -生育酚形式，和维生素E醋酸酯，例如α-生育酚醋酸酯形式。维生素E和维生素E醋酸酯部分可以是任何适宜的重量比，例如大约20: I至大约1: 10，或大约15: I至大约1: 5，或大约5: I至大约I: I。例证性地在牙膏或洁齿胶中维生素E和维生素E醋酸酯的总浓度可以是大约0.05%至大约5%，例如大约0.1 %至大约2.5%或大约0.2%至大约1%。
[0034]根据本实施方案的一个方面，维生素或维生素衍生物组分可以进一步包括一种或多种不同于维生素E和维生素E醋酸酯的维生素或维生素衍生物。作为一个实例，该组合物任选进一步包括至少一种维生素C源例如抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钙、抗坏血酸锌或抗坏血酸棕榈酸酯。作为另一个实例，该组合物任选地进一步包括至少一种类胡萝卜素例如视黄醇、视黄酸或其口腔可接受的盐、维生素A棕榈酸酯、β -胡萝卜素、叶黄素或番茄红素。作为又一个实例，该组合物任选地进一步包括至少一种维生素B源例如硫胺、核黄素、尼亚新、维生素B5、维生素B6或者叶酸。作为又一个实例，该组合物任选进一步包括至少一种生物类黄酮例如芦丁或其衍生物，例如芦丁硫酸酯、钠盐。作为又一个实例，该组合物任选进一步包括至少一种醌型酶辅助因子例如泛醌或PQQ。作为又一个实例，该组合物进一步包括至少一种α-硫辛酸源。
[0035]根据本实施方案的另一个方面，维生素或维生素衍生物组分可以是多种维生素或维生素衍生物的复合物，除维生素E和维生素E醋酸酯外，额外包括选自以下至少两种类别的多种维生素或维生素衍生物:(a)维生素C源；(b)类胡萝卜素；(C)维生素B源；(d)生物类黄酮；(e)醌型酶辅助因子；(f) α-硫辛酸源；和(g)维生素D源。
[0036]根据本实施方案，例证性地并且不限于此，以下多种维生素或维生素衍生物复合物的实例是有益的，其中以酸的形式所列任何维生素可以任选地是全部或部分为口腔可接受的盐或酯的形式:
[0037]1.维生素E+维生素E醋酸酯；
[0038]2.维生素E+维生素E醋酸酯+抗坏血酸；
[0039]3.维生素E+维生素E醋酸酯+抗坏血酸棕榈酸酯；
[0040]4.维生素E+维生素E醋酸酯+ β -胡萝卜素；
[0041 ] 5.维生素E+维生素E醋酸酯+番茄红素；
[0042]6.维生素E+维生素E醋酸酯+抗坏血酸+ β -胡萝卜素；
[0043]7.维生素E+维生素E醋酸酯+抗坏血酸+ β -胡萝卜素+番茄红素；
[0044]8.维生素E+维生素E醋酸酯+泛酸；
[0045]9.维生素E+维生素E醋酸酯+抗坏血酸+泛酸；
[0046]10.维生素E+维生素E醋酸酯+维生素B6 ；
[0047]11.维生素E+维生 素E醋酸酯+抗坏血酸+维生素B6 ；
[0048]12.维生素E+维生素E醋酸酯+抗坏血酸+泛酸+维生素B6 ；
[0049]13.维生素E+维生素E醋酸酯+抗坏血酸+ β -胡萝卜素+番茄红素+泛酸+维生素B6+叶酸；
[0050]14.维生素E+维生素E醋酸酯+芦丁 ；
[0051]15.维生素E+维生素E醋酸酯+泛醌；
[0052]16.维生素E+维生素E醋酸酯+ α -硫辛酸；
[0053]17.维生素E+维生素E醋酸酯+钙化醇；
[0054]18.维生素E+维生素E醋酸酯+抗坏血酸+ β -胡萝卜素+番茄红素+泛酸+维生素B6+叶酸+芦丁 +泛醌+ α -硫辛酸。
[0055]本实施方案的组合物中所包括的维生素或维生素衍生物组分的量例证性地提供的总抗菌酚类化合物与总维生素或维生素衍生物组分的重量比为大约5:I至大约I: 50，例如大约2: I至大约1: 20，或大约1:1至大约1: 10。
[0056]在本发明又一个实施方案中，提供一种口腔护理组合物，包括至少一种抗菌有效量的抗菌卤代二苯醚化合物，和维生素或维生素衍生物组分，其包括(a) —种或多种选自抗坏血酸，其口腔可接受的盐和酯，和2-甲基-6-色原烷醇化合物的抗氧化剂维生素或维生素衍生物，和(b)至少一种维生素B5源。在本实施方案的上下文中，将会理解“一种或多种抗氧化维生素或维生素衍生物”不同于维生素B5源而是另加的。维生素B5源在组合物中可以或可以不起抗氧化剂的作用。在该实施方案的组合物中，至少一种卤代二苯醚化合物和维生素或维生素衍生物组分以大约10: I至大约1: 100的总重量比存在。
[0057]至少一种抗菌卤代二苯醚化合物可以适宜地选自三氯生，三氯生单磷酸盐和2，2' - 二羟基_5，5' - 二溴二苯醚。
[0058]至少一种卤代二苯醚化合物也以大约0.01%至大约10%重量的总量存在。例证性地，牙膏或洁齿胶中至少一种卤代二苯醚化合物的总浓度为大约0.05%至大约5%，例如大约0.1 %至大约2 %，大约0.2%至大约I %或大约0.25 %至大约0.5%。[0059]在本实施方案的一个方面，维生素或维生素衍生物组分包括天然的或合成维生素E源，例如α -生育酚或维生素E醋酸酯，例如，α -生育酚醋酸酯。任选地维生素E和维生素E醋酸酯均存在，例如以大约20: I至大约1: 10，或大约15: I至大约1: 5，或大约5: I至大约1:1的重量比存在。例证性地，牙膏或洁齿胶中不同于维生素B5源的抗氧化剂维生素或维生素衍生物例如维生素E源的总浓度为大约0.05%至大约5%，例如大约0.1%至大约2.5%或大约0.2%至大约1%。
[0060]根据本实施方案，维生素或维生素衍生物组分包括至少一种天然的或合成的维生素B5源，例如泛酸或其口腔可接受的盐或酯，或羟泛酸。至少一种维生素B5源例证性地存在的总量使得维生素B5源与不同于维生素B5源的抗氧化剂维生素或维生素衍生物的重量比为大约1: 100至大约1: 1，例如大约1: 50至1: 5。牙膏或洁齿胶的维生素匕源总浓度例证性地为大约0.005%至大约1%，例如大约0.01%至大约0.5%或大约0.02%至大约0.2%。 [0061]根据本实施方案的另一个方面，维生素或维生素衍生物组分可以是多种维生素或维生素衍生物复合物，包括维生素匕源(例如，泛酸或其口腔可接受的盐或酯)和选自以下至少两种类别的多种维生素或维生素衍生物:(a)维生素E源；(b)维生素C源；(c)类胡萝
卜素；(d)不同于维生素B5的维生素B源；(e)生物类黄酮；(f)醌型酶辅助因子；(g) α -硫辛酸源；(h)维生素D源；其中多种维生素或维生素衍生物中至少一种是抗氧化剂。
[0062]根据该实施方案，例证性地并且不限于此，以下多种维生素或维生素衍生物复合物的实例是有益的，其中以酸的形式所列任何维生素可以任选地是全部或部分为口腔可接受的盐或酯的形式:
[0063]1.维生素E+泛酸；
[0064]2.维生素E+抗坏血酸+泛酸；
[0065]3.抗坏血酸+泛酸；
[0066]4.维生素E+泛酸+ β -胡萝卜素；
[0067]5.维生素E+泛酸+番茄红素；
[0068]6.维生素E+抗坏血酸+泛酸+ β -胡萝卜素；
[0069]7.维生素E+抗坏血酸+泛酸+ β -胡萝卜素+番茄红素；
[0070]8.维生素E+泛酸+维生素B6 ；
[0071 ] 9.抗坏血酸+泛酸+维生素B6 ；
[0072]10.维生素E+抗坏血酸+泛酸+维生素B6 ；
[0073]11.维生素E+抗坏血酸+泛酸+ β -胡萝卜素+番茄红素+维生素B6+叶酸；
[0074]12.维生素E+泛酸+芦丁 ；
[0075]13.维生素E+泛酸+泛醌；
[0076]14.维生素E+泛酸+ α -硫辛酸；
[0077]15.维生素E+泛酸+钙化固醇；
[0078]16.维生素E+抗坏血酸+泛酸+ β -胡萝卜素+番茄红素+维生素B6十叶酸+芦丁 +泛醌+ α-硫辛酸。
[0079]在任何以上例证性多维生素或维生素衍生物复合物中羟泛酸(又名泛醇，例如DL-泛醇)可以任选地完全或部分地替代泛酸或其盐或酯。[0080]在本实施方案组合物中所包括的维生素或维生素衍生物组分的量例证性地提供的总抗菌卤代二苯醚化合物与总维生素或维生素衍生物组分重量比为大约5:I至大约I: 50，例如大约2: I至大约1: 20，或大约1:1至大约1: 10的量。
[0081]例证性地，以上所述任何实施方案的组合物是漱口剂或漱洗剂，口腔喷雾，洁牙剂，口腔条，液体增白剂或口香糖。冲洗剂包括适合于借助于装置例如高压喷水器冲洗的液体。洁齿剂包括但不限于牙膏，凝胶和粉末。本文的"液体增白剂”包括半液体组合物例如凝胶以及可流动的液体，只要能够通过用毛刷或其他适宜装置涂抹将该组合物应用至牙齿表面。在本文上下文中“涂抹”指将组合物的薄层应用至牙齿表面。在一个实施方案中，该组合物是牙膏或洁齿胶。
[0082]本发明的组合物除如上定义的至少一种抗菌酚类(例如卤代二苯醚)化合物和维生素或维生素衍生物或抗氧化剂组分之外，还可以包括一种或多种活性剂(“活性物”)。
[0083]有益的活性物是那些解决(addressing)，非限制性地，牙齿外观和结构改变、治疗和预防牙斑、牙垢、龋齿、牙龋洞、脓肿、发炎和/或牙龈出血、牙龈炎、口腔感染和/或通常的炎症性病症、牙敏感症、口臭等等的活性物。因此，本发明的组合物可以含有一种或多种活性物例如增白剂、氟离子源、至少一种抗菌酚类(例如卤代二苯醚)化合物以外还可含有的抗菌剂、脱敏剂、防牙垢(牙垢控制)剂、亚锡离子源、锌离子源、催涎剂、口气清新剂、抗牙斑剂、除存在的任何抗炎酹类化合物以外额外的抗炎剂、牙周剂(periodontal agents)、除至少一种维生素或维生素衍生物以外额外的止痛剂和营养素。应该选择活性物以使其互相相容并且与组合物的其它成分相容。
[0084]当组合物如本文所述重复使用时，本文有益的活性剂在组合物中通常以所选择的安全和有效的量存在，即其用量足以提供需要的益处，例如治疗、预防、营养或化妆效果，而没有过度的副作用例如毒性，刺激或过敏反应，与合理的利益/风险比相称。这样的安全和有效的量通常在适合的管理机构批准的范围内，但不是必须的。具体情况的安全和有效量取决于许多因素，包括需要的特定益处或所治疗或寻求预防的病症、特定的使用或被施用患者、组合物、使用的频率和持续时间等等。活性剂典型地以组合物重量的大约0.01%至大约80%，例如大约0.05%至大约60%，大约0.1 %至大约50%，或大约0.5%至大约40%的总量存在。
[0085]一种或多种活性剂，包括本文的抗菌剂和/或维生素或维生素衍生物组分可以任选地在组合物中以包囊形式存在。例如，包含一种或多种活性剂的小球适合于在刷涂或咀嚼过程中破裂以将活性剂(一种或多种)释放至口腔表面。另外地，本发明的组合物可以包括任何在口腔护理产品中存在或需要的常规组分。例如，组合物可以包括增白剂，例如过氧化合物、二氧化氯、亚氯酸盐和次氯酸盐、聚合物-过氧化物复合物、聚乙烯吡咯烷酮-过氧化氢(PVP-H2O2)复合物；氟离子源(单氟磷酸盐和氟硅酸盐)、抗菌剂。活性剂例如抗菌剂可包括，包括例如那些在Gaffar等人的美国专利第5，776，435号中列出的那些，将其内容引入本文作为参考。该组合物可以进一步包括牙齿抗敏剂、催涎药(唾液刺激剂)、口气清新剂、抗牙斑或牙斑破裂剂。
[0086]在本发明组合物中任选包括的有益的载体是稀释剂、磨料、碳酸氢盐、pH调节剂、表面活性剂、泡沫调节剂、增稠剂、粘度调节剂、湿润剂、甜味剂、香料和着色剂。可以任选地存在一种载体材料或多于一种的相同或不同种类的载体材料。水是优选的稀释剂，在某些组合物例如漱口剂和增白液中可伴有另外的溶剂，例如醇，例如，乙醇。
[0087]该组合物可以包含磨料、pH调节剂、表面活性剂、泡沫调节剂、增稠剂、粘度调节剂、湿润剂、甜味剂、香料、着色剂。
[0088]本发明进一步提供了口腔护理的方法，包括将如本文所述的组合物应用至患者口腔表面的步骤。在一个实施方案中，该组合物是牙膏或洁齿胶，应用步骤包括用洁牙剂刷涂该表面，例如牙齿的表面和其相邻的牙周表面。
[0089]根据发明的实施方案，更进一步提供抑制患者口腔组织炎症的方法。本实施方案的方法包括将本发明的组合物应用至邻近该组织的口腔表面。在另一个实施方案中提供了促进患者口腔健康的方法。本实施方案的方法包括将本发明的组合物应用至患者的口腔表面。
[0090]本发明方法的实施可以促进口腔健康的任何方面或多个方面。作为一个实例，这样的方法可以促进牙周和/或齿龈健康，例如通过减少细菌感染和/或炎症。作为另一个实例，这样的方法可以提供口气清新的益处，例如通过抗氧化剂活性。作为又一个实例，这样的方法可以提高牙齿固位，例如通过减少或预防龋齿和防止将牙齿保留在原位的骨基质的破坏。作为又一个实例，这样的方法可以提供抗牙斑益处。作为又一个实例，这样的方法可以帮助患者对抗口腔癌和癌症前期病症的防御机制。作为又一个实例，这样的方法可以减少自由基，包括由于接触烟草烟雾或污染空气而出现的自由基对口腔组织的损害。
[0091]众所周知提高口腔进康，特别是改善与减少的细菌感染和/或炎症有联系的牙周和/或齿龈健康可以产生全身性或整体的健康益处。如本文提供的通过口腔表面递送维生素可以进一步通过补充与食物一起摄取的维生素来提高一般健康。
[0092]在实施本发明的 方法之后由于口腔健康的改善而好转的全身性病症是心血管疾病，包括动脉粥样硬化、冠心病(CHD)和中风；糖尿病；呼吸道感染、包括细菌性肺炎；早产低出生体重；胃溃疡；菌血症；感染性心内膜炎；假体装置感染；慢性阻塞性肺病(COPD)；行为和社会心理障碍；和脑脓肿。
[0093]该方法的实施由如本文所述的单次应用组成，或可以包括重复这样的应用。在一个实施方案中，在家和/或在专业或临床环境进行的程序或方案中，定期地重复如本文所述的方法，例如每天两次或一次，或每周两次或一次，每月两次或一次。
[0094]在任何以上所述方法中的患者可以是人或非人哺乳动物，例如狗，猫，马或外来品种哺乳动物。在某些实施方案中患者是小型家畜，例如猫或狗，可将食物，零食或玩具形式的组合物给予动物咀嚼。
[0095]通过参考以下非限制性实施例可以进一步理解本发明。
实施例
[0096]实施例1
[0097]制备具有如表1所示成分的牙膏组合物。比较组合物IZ是按常规制备的含有硅石磨料、PVME/MA(GANTREZ? )防牙垢剂、氟化钠及其他常规成分的基于甘油/山梨糖醇的牙膏。三氯生以0.3%的量存在。本发明的组合物IA基本上相同，除了在最终的混合步骤加入如表1所指出的维生素E醋酸酯和DL-泛醇。
[0098]表1:牙膏组合物(重量百分数)[
【权利要求】
1.一种口腔护理组合物，包括 抗菌的卤代二苯醚化合物和抗氧化剂组分，其中抗氧化剂组分包括: (a)—种或多种维生素或具有维生素样活性的化合物，该化合物选自抗坏血酸，其盐或酯，和2-甲基-6-色原烷醇；和 (b)—种或多种维生素或具有维生素样活性的化合物，该化合物选自维生素B源、类胡萝卜素、生物类黄酮、醌型酶辅助因子和α-硫辛酸源； 其中总的所述维生素或具有维生素样活性的化合物的量可有效提高所述组合物的抗炎活性； 其中所述卤代二苯醚化合物和维生素或具有维生素样活性的化合物以1:1至1:10的总重量比存在； 其中卤代二苯醚化合物是三氯生； 其中卤代二苯醚化合物以组合物重量的0.01%至10%的量存在； 其中抗氧化剂组分包括至少一种2-甲基-6-色原烷醇化合物；和 其中至少一种2-甲基-6-色原烷醇化合物选自6-羟基-2，5，7，8-四甲基色原烷-2-羧酸及其口腔可接受的盐、维生素E及口腔可接受的维生素E酯。
2.权利要求1的组合物，为牙膏或洁齿胶形式。
3.权利要求1的组合物，其中卤代二苯醚化合物以0.05%至5%重量的总量存在。
4.权利要求1的组合物，其中抗氧化剂组分包括抗坏血酸和/或其口腔可接受的盐或酯。
5.权利要求1的组合物，其中抗氧化剂组分包括抗坏血酸和/或其口腔可接受的盐或酯，和至少一种2-甲基-6-色原烷醇化合物。
6.权利要求5的组合物，其中至少一种2-甲基-6-色原烧醇化合物选自6-轻基-2，5，7，8-四甲基色原烷-2-羧酸及其口腔可接受的盐，维生素E及口腔可接受的维生素E酯。
7.一种口腔护理组合物，包括抗菌有效量的抗菌卤代二苯醚化合物，和维生素或具有维生素样活性的化合物组分，其包括(a) —种或多种选自抗坏血酸，其口腔可接受的盐和酯，和2-甲基-6-色原烷醇化合物的抗氧化剂维生素或具有维生素样活性的化合物，和(b)至少一种维生素B5源；其中所述卤代二苯醚化合物和维生素或具有维生素样活性的化合物以1:1至1:10的总重量比存在；所述卤代二苯醚化合物是三氯生；并且其中总的所述维生素或具有维生素样活性的化合物的量可有效提高所述组合物的抗炎活性。
8.一种组合物，该组合物包括抗菌卤代二苯醚化合物和抗氧化剂组分；其中(a)卤代二苯醚化合物以抗菌有效的总量存在；(b)抗氧化剂组分包括一种至多种的维生素或具有维生素样活性的化合物，总维生素或维生素衍生物的量可有效提高组合物的抗炎活性；和(C)抗氧化剂组分中至少一种维生素或具有维生素样活性的化合物选自抗坏血酸或其口腔可接受的盐或酯，和2-甲基-6-色原烷醇化合物；和(d)抗氧化剂组分中至少一种维生素或具有维生素样活性的化合物选自维生素B源、类胡萝卜素、生物类黄酮、醌型酶辅助因子和α-硫辛酸源；并且其中所述卤代二苯醚化合物和维生素或具有维生素样活性的化合物以1:1至1:10的总重量比存在；所述卤代二苯醚化合物是三氯生，该组合物用于口腔护理方法的用途，该方法包括将组合物应用于患者口腔表面。
9.一种组合物，该组合物包括抗菌卤代二苯醚化合物和抗氧化剂组分；其中(a)卤代二苯醚化合物以抗菌有效的总量存在；(b)抗氧化剂组分包括一种至多种的维生素或具有维生素样活性的化合物，总维生素或维生素衍生物的量可有效提高组合物的抗炎活性；和(C)抗氧化剂组分中至少一种维生素或具有维生素样活性的化合物选自抗坏血酸或其口腔可接受的盐或酯，和2-甲基-6-色原烷醇化合物；和(d)抗氧化剂组分中至少一种维生素或具有维生素样活性的化合物选自维生素B源、类胡萝卜素、生物类黄酮、醌型酶辅助因子和α-硫辛酸源；并且其中所述卤代二苯醚化合物和维生素或具有维生素样活性的化合物以1:1至1:10的总重量比存在；所述卤代二苯醚化合物是三氯生，该组合物用于抑制患者口腔组织炎症的方法，该方法包括将组合物应用于临近该组织的口腔表面。
10.一种组合物，该组合物包括抗菌有效总量的抗菌卤代二苯醚化合物，和维生素或具有维生素样活性的化合物组分，其包括(a) —种或多种选自抗坏血酸，其口腔可接受的盐和酯，和2-甲基-6-色原烷醇化合物的抗氧化剂维生素或具有维生素样活性的化合物，和(b)至少一种维生素B5源；其中所述卤代二苯醚化合物和维生素或具有维生素样活性的化合物以1:1至1:10的总重量比存在；所述卤代二苯醚化合物是三氯生，该组合物用于促进患者口腔健康的方法，该方法包括将组合物应用于患者口腔表面。
【文档编号】A61K8/33GK103462817SQ201310351176
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2005年11月10日 优先权日:2004年12月2日
【发明者】D.S.谢尔, K.帕纳利根, L.弗鲁吉, H.M.特里维迪, 徐韬 申请人:高露洁-棕榄公司