更昔洛韦脂质体组合药物及其大工业化生产工艺和用途
【专利摘要】本发明更昔洛韦脂质体组合药物及其大工业化制备和用途，其特征是，公开本发明的更昔洛韦脂质体组合药的各组份原料摩尔数比；其特征是，本发明还提供所述组质体组合药物的大工业化制备方法；其特征是，按药剂学允许的剂量，制成更昔洛韦脂质体组合药物的冻干针剂，或口服制剂、或喷雾剂、或栓剂；所述的更昔洛韦脂质体组合药物，其特征是，其用途为用于抗病毒。
【专利说明】更昔洛韦脂质体组合药物及其大工业化生产工艺和用途
[0001] 本申请为享受国内优先权申请。在先申请国为中国，在先申请的专利申请号为 201010240184. 0,申请日为2010年07月29日，名称为《溶解超滤一喷雾干燥-分子分散 包衣一水化制粒一冷冻干燥生产脂质体组合药物》；本申请又为分案申请，在先申请国为中 国，在先申请的专利申请号为201110212139. 9,申请日为2011年07月28日，名称为《前列 地尔等脂质体组合药物及其大工业化生产工艺和用途》，该专利享受国内优先权的在先申 请的专利申请号为201010240184. 0,申请日为2010年07月29日，名称为《溶解超滤一喷 雾干燥_分子分散包衣一水化制粒一冷冻干燥生产脂质体组合药物》，2013年07月12日， 发文序号为2013070900958420的《第一次审查意见通知书》中，审查员提出分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及一种大工业化生产脂质体组合药物制备方法，其特征是，发明主题是 用溶解超滤-喷雾干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥法，以统一的配方、工艺、设 备既可大工业化生产脂质体药物注射剂，又可大工业化生产脂质体药物口服制剂。
【背景技术】
[0003]我国制药技术，原料药制备技术和国际先进水平差距仅5年以内，有的已达到或 超过国际先进水平，制剂技术要落后国际先进水平20年。现大量的是生产二代普通制剂， 而三代缓释、控释剂，尤其是四代脂质体等靶向制剂目前仅处于实验室研究阶段。原因有：
[0004] 1、现有生产、科研制备脂质体药物技术注射剂与口服制剂配方、工艺、设备不统 一，既浪费资源、能源，投资大，又质量不高，污染环境。
[0005]2、现有技术中可能使脂质体药物工业化生产的方法有：高压匀质法、超声波法、有 机溶剂干燥法、喷雾干燥法、流化床包衣法、单相溶液冷冻干燥法。高压匀质法及超声波法 粒径可控，但是高能破碎，对原料药有破坏；后四种方法对粒径不可控且粒径分布不集中， 有机溶剂残留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐败等质量问题；
[0006]3、现有脂质体制备方法使脂质体药物载体的包封率不能达100%，各批次波动、变 化大；泄漏率大，失去脂质体药物意义；
[0007]4、生产过程折腾多，耗能费时，设备投资大，处方、工艺不稳靠、不成熟，导致制剂 质量不可控、不稳定、重现性差；
[0008]5、灭菌、除热原方法不当，全程无菌、无热原操作难以保障，对脂质体药物缺乏高 度无菌观念，致使脂质体药物在细菌侵蚀下腐败，包封率递降，泄漏率递增，有效期极短，几 乎失去药用价值；
[0009] 6、注射剂不溶解性粒子数及粒径超标；
[0010] 7、原料药、磷脂及辅料、溶剂选材大多没有国家药品质量标准，有专利也批不了新 药证书及生产批文，注册难度很大，时间很长；
[0011] 8、脱离中国实情，从开发到得到脂质体新药生产批文，花费近10年时间，耗资 2000万元以上，再好的药品发明专利，绝大多企业不敢投资开发。可见，在国家进行医疗改 革及国家基本药物制度时期，从已经进入国家基本药物二代制剂中选销量大产品提升到第 四代的脂质体制剂，进行制剂技术创新，消除其副作用及不良反应，这样药品销量大，投资 回收时间短。达到安全、有效、优质、经济这一基本原则。
【发明内容】
[0012] 本发明目的是克服上述现有技术的缺陷。本发明的主题是：用溶解超滤-喷雾干 燥-分子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥法，以统一的配方、工艺、设备既可大工业化生产 脂质体药物注射剂，又可大工业化生产脂质体药物口服制剂。提供溶解超滤-喷雾干燥-分 子分散包衣-水化制粒-冷冻干燥工业化生产脂质体组合药物的规范配方及规范制备方 法。形成二代药物制剂创新提升到四代靶向制剂。
[0013] 本发明是通过以下技术方案实现的：
[0014] 本发明工业化生产脂质体组合药物的规范的各组份原料摩尔数比如下：
【权利要求】
1. 一种更昔洛韦脂质体组合药物，其特征是，更昔洛韦脂质体组合药物纳米粒径冻干 针剂，或更昔洛韦脂质体组合药物无菌肠溶口服制剂；更昔洛韦脂质体组合药物纳米粒径 冻干针剂和更昔洛韦脂质体组合药物无菌肠溶口服制剂的各组分原料的摩尔数的配比如 下：
磷脂原料的平均分子量都定义以800D计算，磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与多烯磷脂 酰胆碱的组合物，摩尔数比为1一5 :0. 5的组合物； 磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽； 磷脂分散剂，或称磷脂膜分散剂，或称磷脂膜分子态稀释剂，又是抗氧剂，是二巯丙 醇； 脂质体载药体分散剂，又为赋形剂，为木糖醇；木糖醇除了上述摩尔数配比的量，作为 更昔洛韦脂脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂用外，还要按以下规定增加量作为更昔洛韦 脂脂质体组合药物无菌肠溶口服制剂用：1〇%的木糖醇溶液是磷酸盐缓冲液作溶剂，木糖 醇量和磷酸盐溶液量都应依大于150nm粒径的脂质体药物量而定，是新增加的、超过上述 配方中的量的10%木糖醇溶液，把大于150nm粒径的脂质药物分散于灭菌、除热原合格的 10%新制备的木糖醇溶液中，测定脂质体药物分散体药液中大于150nm的粒径脂质体药物 总磷脂原料的含量，并用灭菌除热原合格新制备的10%木糖醇溶液调整药液体积，达到控 制药液中总磷脂含量在40-80mg/ml ;详见制备方法的第（7)步； 表面活性剂是去氢胆酸钠； 更昔洛韦脂质体组合药物的规范制备方法： (1)将更昔洛韦脂质体组合药物纳米粒径冻干针剂木糖醇配料量，在注射用磷酸盐缓 冲液中溶解成木糖醇的10%的重量百分比溶液，将此溶液在121°c蒸汽灭菌20分钟，当溶液 温度为20- 25°C时，用截留分子量1000D的超滤膜的超滤柱超滤，除溶液中的热原及热原 分子片段，取超滤得到的溶液；再在室温下，等分超滤得到的溶液，分为A、B溶液，将A、B溶 液分别用5% - 8%的分析纯氢氧化钠溶液调pH值8. 5,将A、B溶液分别经0. 05 ii m以下孔 径的膜滤过，除去不溶性粒子、高价金属离子、金属离子的沉淀物，再将A、B溶液分别用8% 的分析纯的盐酸溶液调pH值为5. 0-8. 0 ; (2) 将A溶液在制备药用注射剂级的喷雾干燥机中，按喷雾干燥常法，A溶液由设备 顶部的喷雾喷咀中与洁净度100级压缩空气，由压缩机来，室温，混合喷出，与设备底部进 入的温度150°C-190°C 100级洁净空气，由引风机引来，高温，气液逆流混合，喷雾干燥成 120-150目左右多孔粒子干粉；干燥完毕，干燥物料存放在此设备底部备用； (3) 分别加入脂溶性的原料药更昔洛韦、磷脂、磷脂分散剂二巯丙醇到乙醇中搅拌溶解 完全，制成比重在I. 0至1. 2的溶液，经过截留分子量1000D的膜超滤，再经0. 05 y m以下 孔径膜滤过，除去热原、细菌、不溶性粒子； (4) 将第（2)步制备的A溶液的组合物干燥颗粒，放到沸腾包衣机中，按沸腾包衣及沸 腾干燥常法操作，先将第（3)步制备的磷脂乙醇溶液等体积分三份；在设备底部改为引入 无水、无菌、无油、无〇. 001 U m以上粒径的粒子的室温纯氮气流，在40°C-65°C温度下，对 第（2)步制得的木糖干燥物粒子进行沸腾流化状态下包衣：先将第一份的三分之一体积的 磷脂乙醇溶液，由泵输送到设备中部的包衣喷咀中与经压缩的洁净级别为100级纯氮气混 合，呈喷雾状喷到机中沸腾高度为400mm - 450mm物料木糖醇流的最密集处，在沸腾物料粒 子表面包衣，沸腾下的物料同时高度均匀地混和及分散，并极快地使溶剂挥发，形成多孔固 体包衣薄层，第一个三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸腾干燥15分钟，再将第一 步制备的B溶液也等分三份，将第一份B溶液的体积的三分之一溶液在无水、无菌、无油、 无0. 001 y m以上粒径的粒子的100级纯氮气流中，按上述操作包衣，包衣后，沸腾干燥20 分钟，这样进行了第一次包衣-干燥操作；重复上述包衣-干燥操作，分别进行第二、第三次 两种溶液的第二份、第三份的三分之一体积的溶液按上述操作，进行磷脂液与B溶液的交 替包衣-干燥操作；最外层包衣层是木糖醇微孔干燥物层，第三次包衣后，得到的包衣干燥 物料中残留水份彡1. 〇%，残留的二巯丙醇彡〇. 2% ; (5) 在配料罐中加入与第一步用的注射用磷酸盐溶液等体积的注射用水，在罐内充氮 气与罐外压持平，100转/分钟搅拌速度下，加热至60±5°C;调搅拌转速为500-700转/分 钟，在罐内充氮气下，在30分钟至60分钟内把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中； 加完包衣干燥物后，在罐内充氮气环境下，保持温度60 ± 5 °C，并在100转/分钟搅拌下保持 60-120分钟；再在100转/分钟搅拌下，把罐内药液冷却到30-40°C ;再在100转/分钟搅 拌下，分别加入抗氧剂谷胱甘肽及去氢胆酸钠溶解完全，并调整药液PH值5. 0-8. 0 ; (6) 在保持药液温度在30±5°C范围内，在0. 1-0. 2Mpa氮气压下，用0. 15iim膜滤过第 (5)步制得的药液，取滤过的药液，得到粒径小于150nm的脂质体药液；按药剂学允许该药 品的剂量分装脂质体药液到西林瓶中，并半加塞，在冷冻干燥机组的冷冻干燥箱中常法冷 冻干燥；至药品固体残留水分为小于2%，二巯丙醇残留量为小于0.2%，真空压塞，乳盖，检 验合格后进库；制成脂质体载药体的纳米粒径的冻干针剂；此冻干针剂还可配成无菌喷雾 剂； (7)在100级无菌级别下，将第（6)步滤过的滤膜上截留的大于150nm的脂质药物颗粒 洗到按第1步操作、灭菌、除热原新制备的10%木糖醇溶液中；这新制备定义：1〇%的木糖醇 溶液是磷酸盐缓冲液作溶剂，木糖醇量和磷酸盐液量都应依大于150nm粒径的脂质体药物 量而定，是新增加的、超过配方中的量的10%木糖醇溶液，测定药液中总磷脂原料的含量， 并用灭菌除热原合格新制备的10%木糖醇溶液调整药液体积，达到控制药液中总磷脂含量 在40-80mg/ml ;把这药液加入到另一配料灌中，冲氮气下，100转/分钟搅拌速度，30-60分 钟内加热到50±5°C，保持这温度范围搅拌60-120分钟；再保持冲氮气下，100转/分钟转 速，冷却药液至20-25°C，把药液分装到316L的不锈钢托盘中，放到另一台冻干机组的冷冻 干燥箱中，常法冷冻干燥，至药物固体中水分含量小于2% ;二巯丙醇残留量为小于0. 2% ;得 到脂质体药物固体，把脂质体药物固体在100级无菌级别下，粉碎至80-100目，按药剂学 允许的剂量，常法制成该药的无菌肠溶口服制剂，无菌拴剂。
2. 依权利要求1所述的更昔洛韦质体组合药物的规范制备方法，其特征是，制造步骤 中：第（1)步是溶解超滤；第（2)步是喷雾干燥；第（3)步部是分子分散和超滤；第（4)步是 分子分散包衣；第（5)步是水化造粒加抗氧剂；第（6)步是冷冻干燥制冻干针剂；第（7)步 是冷冻干燥制口服制剂；总结为：溶解超滤-喷雾干燥_分子分散包衣-水化制粒-冷冻干 燥的分子分散法的工业化制备脂质体药物的方法。
3. 依权利要求1所述的更昔洛韦脂质体组合药物，其特征是，按药剂学允许的剂量，制 成更昔洛韦脂质体组合药物的冻干针剂，或再按常法配制成喷雾剂。
4. 依权利要求1所述的更昔洛韦脂质体组合药物，其特征是，更昔洛韦脂质体组合药 物，是药剂学允许的更昔洛韦脂质体组合药物的无菌肠溶口服制剂，或更昔洛韦脂质体组 合药物无菌栓剂。
5. 依权利要求1所述的更昔洛韦脂质体组合药物，其特征是，其用途为用于抗病毒。
6. 依权利要求1所述的一种更昔洛韦脂质体组合药物，其特征是，其工业化制造所用 的设备是溶解罐-超滤柱-喷雾干燥机-沸腾包衣机-冷冻干燥机的组合。
【文档编号】A61K9/12GK104323998SQ201310522276
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2011年7月28日 优先权日:2010年7月29日
【发明者】蔡海德, 王秀丽, 刘会梅, 张连印 申请人:湖南康都制药有限公司