水溶性多聚糖与紫杉烷类化合物的共价聚化合物，其制备方法及医药用途
【专利摘要】本发明涉及水溶性多聚糖紫杉烷共价聚合物，其制备方法及其用途。本发明方法采用选择性保护和选择性去保护方法以及多种可降解的结构单元，将紫杉烷类化合物通过共价键连接到水溶性多聚糖上，得到可保留紫杉烷类化合物生物活性而且结构相对单一的共价聚合物。这类新型共价聚合物水溶性好，可以取代当前临床紫杉烷类制剂而无需使用有毒副作用的助溶剂。
【专利说明】水溶性多聚糖与紫杉烷类化合物的共价聚化合物，其制备
方法及医药用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类水溶性多聚糖紫杉烷共聚化合物，其制备方法及其医药用途。本发明还涉及水溶性多聚糖紫杉烷的中间体化合物，所述化合物或共聚化合物具有抗肿瘤活性。
【背景技术】
[0002]临床使用紫杉烧类抗癌剂包括紫杉醇(Paclitaxel, Taxol)和多烯紫杉醇(又名多西他赛，Docetaxel, Docetere)。
[0003]
【权利要求】
1.一种通式(I)水溶性多聚糖紫杉烷共价聚合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
2.根据权利要求1所述的紫杉烷共价聚合物，其特征在于，所述可降解结构单元的通式如下表所示: 表1.可降解结构单元通式
3.选自如下结构的共价聚合物:
4.一种通式(II)的含有可降解基团的功能化紫杉烷衍生物，其特征在于
5.根据权利要求4所述的功能化紫杉烷衍生物，其特征在于，所述衍生物选自如下结构:
6.一类功能化的带有功能化基团的水溶性多聚糖，其结构组成如下述通式V所示:
7.根据权利要求6所述的功能化的水溶性多糖，其特征在于，所述功能化的水溶性多糖选自如下结构:
8.—种权利要求1-5任一项的共价聚合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: (1)用羟基保护试剂保护紫杉烷类化合物的2'位醇羟基； (2)随后，用羟基保护试剂保护紫杉烷类化合的7位或/和10位醇羟基； (3)任选地，脱去步骤(1)中的羟基保护试剂；将带有功能团的间隔基连接到紫杉烷类化合物的2'位置上； (4)任选地，脱7位或/和10位醇羟基上的保护基，得到功能化的紫杉烷衍生物； (5)任选地，将水溶性的多聚糖与带有功能团的间隔基连接，得到功能化的水溶性的多聚糖(其中水溶性多聚糖进行功能化的目的是为了能连接上脂溶性的紫杉烷类化合物)； (6)在催化剂或偶联剂的作用下，将步骤(4)功能化的紫杉烷衍生物与水溶性多聚糖或步骤(5 )获得功能化的水溶性多聚糖反应，获得本发明的共价聚合物。
9.一种权利要求1-5任一项的共价聚合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: (1)用羟基保护试剂保护紫杉烷类化合物的2'位醇羟基；(2)随后，将带有功能团的间隔基接到紫杉烷类化合物的7位或/和10位醇羟基上； (3)选择性脱去步骤(1)中的羟基保护试剂，得到功能化的紫杉烷衍生物，(4)任选地，将水溶性的多聚糖与带有功能团的间隔基连接，得到功能化的的水溶性的多聚糖(其中水溶性多聚糖进行功能化的目的是为了能连接上脂溶性的紫杉烷类化合物)； (5)在催化剂或偶联剂的作用下，将步骤(3)得到的功能化的紫杉烷衍生物与水溶性多聚糖或步骤(4)获得的功能化的水溶性多聚糖反应，获得本发明的共价聚合物。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1-6任一项的式(I)共价聚合物、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，及其药学上可接受的常规药物赋形剂或辅剂。优选地，所述药物组合物通常含有0.1-95%重量的本发明化合物或共价聚合物。
11.一种药物制剂，其为人用药剂或兽用药剂，其特征在于，所述制剂包含权利要求1-6任一项的式(I)共价聚合物、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，及其药学上可接受的常规药物赋形剂或辅剂。优选地，药物制剂可以是液体剂型或固体剂型。所述液体剂型可以是真溶液、胶体类、微粒剂型、混悬剂型；所述固体剂型可以为片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针等。更优选地，所述药物制剂可以普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂或各种微粒给药系统。
12.权利要求1-6任一项的式(I)共价聚合物、式(II)或式(III)化合物，及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药 物中的应用。优选地，所述肿瘤选自:乳腺癌、肺癌、口腔癌、肝癌、肠癌、胃癌、血液癌，膀胱癌、胰腺癌、子宫癌、皮肤癌。更优选地，所述化合物的剂量是相当于紫杉醇或多西他赛的治疗剂量0.5~500毫克/公斤。
【文档编号】A61K47/48GK103641925SQ201310616253
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年11月27日 优先权日:2012年11月27日
【发明者】王晖, 周莉亚, 王岳南, 胡威, 郝春瑞, 吴代友, 王乐平, 王学华, 胡小鹏, 程前应, 王学平, 周有全, 吴结旺, 胡晓弟, 王金焰, 郭东升, 王业东, 储金花, 程海军 申请人:王晖