注射用氟氯西林钠阿莫西林钠的制作方法
【专利摘要】本发明涉及注射用氟氯西林钠阿莫西林钠。具体地说，本发明涉及一种药物组合物，其中包括氟氯西林钠、阿莫西林钠。本发明药物组合物中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.5～1.5)。本发明组合物具有良好的性能。
【专利说明】注射用氟氯西林钠阿莫西林钠
【技术领域】
[0001]本发明属医药【技术领域】，涉及一种复方抗生素，特别是涉及一种由氟氯西林钠和阿莫西林钠组成的复方抗生素药物。本发明还涉及氟氯西林钠阿莫西林钠粉针剂药物组合物及其制备方法，进一步涉及其在制备治疗感染例如盆腔感染的药物中的新应用。
【背景技术】
[0002]市售氟氯西林钠阿莫西林钠每支含氟氯西林钠与阿莫西林钠分别以氟氯西林与阿莫西林计标示量之比通常为1:1，通常每瓶含氟氯西林与阿莫西林分别为250mg或者500mg，静脉注射使用时应采用0.9%氯化钠注射液稀释，并在4小时内用完。临床上适用于敏感菌引起的呼吸道感染、消化道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、口腔及耳鼻喉感染等。此外，典型的盆腔炎多发生于女性，近年来发生率居高不下且有增高趋势。其主要高危因素包括:宫腔内手术操作后感染；下生殖道感染，主要是下生殖道的性传播疾病；临床器官炎症直接蔓延。引起发病的常见病原体有:需氧菌、厌氧菌、性传播病原体、病毒感染等。临床上由于起病急、病情重，常来不及等待培养结果而需积极治疗，经典方法为联合用药，以青霉素联合甲硝唑最为常用，虽然有效，但不理想。同时由于症状缓解不彻底，患者对治疗的依从性差，造成疾病容易转为慢性或者反复发作。因此希望寻找更为有效的药物。
[0003]阿莫西林为半合成的广谱青霉素，属氨基青霉素类，对革兰氏阴性和阳性菌均有杀菌作用，其特点是广谱、不耐青霉素酶。氟氯西林为半合成的异恶唑类青霉素，其特点是不易被青霉素酶所破坏，对产青霉素酶的耐药金黄色葡萄球菌有杀菌作用，主要用于耐青霉素葡萄球菌感染，但革兰氏阴性菌对氟氯西林耐药。两者的抗菌作用机制与青霉素相同，均是通过与细菌青霉素结合蛋白(PBPs)结合，干扰细菌细胞壁的合成而起抗菌作用。
[0004]阿莫西林钠和氟氯西林钠联合后，可起到对葡萄球菌产酶菌株和某些革兰氏阴性菌敏感菌株的抗菌作用。
[0005]根据文献资料:静脉注射氟氯西林500mg后，绝对表观分布容积为16.792L,血清蛋白结合率为92-94%，消除半衰期为0.75-1.5小时。药物仅部分在肝内代谢，大部分(50-65%)以原形经肾随尿液排泄，血透析不能清除氟氯西林。静脉注射0.5g阿莫西林后，I分钟的血药浓度为83-112mg/L，消除半衰期约为1.08小时。血清蛋白结合率为17%，给药后6小时内尿中排出量为给药量的45%-68%，部分药物经胆汁排泄。
[0006]阿莫西林钠 氟氯西林钠复方制剂目前国内已有销售，均为无菌粉末直接分装制得，其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，由于原料性质所致，长期放置遇光、热等条件杂质逐渐增大，导致不稳定；具体表现在有关物质也就是杂质增大，含量降低，不能满足有效期的质量要求。
[0007]专利文献已经披露了阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物制剂制备，例如CN1939266A、CN100346787C、CN101015528A 等，其中专利文献 CN101474176A 披露了一种氟氯西林钠阿莫西林钠药物组合物，包括阿莫西林钠和氟氯西林钠，二者重量分数比为5-1:1-10，在无菌条件下直接分装制得。该方法只是简单的将二者混合分装，并没有对活性成分阿莫西林钠和氟氯西林钠进行相应的保护，导致产品长期存储的稳定性差，严重影响了临床疗效。
[0008]因此，本领域需要有新的方法以提供一种良好的阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物特别是其注射用粉针剂。
【发明内容】
[0009]本发明目的在于提供一种新的方法以为临床提供一种良好的阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物特别是其注射用粉针剂。本发明人经过长期艰苦地研究，出人意料地发现，具有本发明组方的阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物特别是其注射用粉针剂，具有诸多本领域技术人员期待的良好性质并可克服诸多现有技术的缺陷。本发明因此而得以完成。
[0010]在本发明中，提供了注射用氟氯西林钠阿莫西林钠，其亦可称为注射用阿莫西林钠氟氯西林钠，或者氟氯西林钠阿莫西林钠粉针剂或者阿莫西林钠氟氯西林钠粉针剂，其是以氟氯西林的钠盐以及阿莫西林的钠盐投料的，但是在任何情况下，确定二者的量或者相对量或者相对比例时，均以其有效酸即氟氯西林和阿莫西林二者计算，而不以它们的钠盐量计算。
[0011]本发明第一方面提供了一种药物组合物，其中包括氟氯西林钠、阿莫西林钠。
[0012]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为1:(0.5~1.5)。
[0013]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为1:(0.8~1.2)。
[0014]根据本发明第一方`面任一实施方案的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为1:(0.9~1.1)。
[0015]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为约1:1。
[0016]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中还包括氯化钠。
[0017]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的0.01~0.5倍。
[0018]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的0.025~0.25倍。
[0019]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的0.05~0.2倍。
[0020]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的0.05~0.15倍。
[0021]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的约0.1倍。
[0022]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述氯化钠是以无菌氯化钠添加到所述组合物中的。
[0023]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是以无菌原辅料经无菌混合工艺制得的无菌粉末。
[0024]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是无菌粉末组合物。
[0025]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是无菌粉末组合物，其中水分含量低于10%,例如低于5%,通常低于4%。
[0026]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是注射用制剂。
[0027]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂。
[0028]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂，每瓶中包含氟氯西林0.1~2g，例如0.2~lg，例如约0.25g、约0.5g、约0.75g、约
1.0g。
[0029]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是通过包括以下步骤的方法制备得到的:在无菌条件下将经粉碎至可通过60目筛(例如可通过80目筛)的无菌氟氯西林钠、无菌阿莫西林钠、和任选的无菌氯化钠混合均匀，即得。
[0030]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是通过包括以下步骤的方法制备得到的: [0031]i)提供经粉碎至可通过60目筛(例如可通过80目筛)的以下原料物料:无菌氟氯西林钠、无菌阿莫西林钠、和任选的无菌氯化钠；
[0032]ii)将氟氯西林钠与氯化钠充分混合均匀；
[0033]iii)接着将步骤ii)所得混合物料与阿莫西林钠充分混合，即得。
[0034]根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述制备方法中，还包括将所得终混物料进一步分装于西林瓶中，加塞密封，以制成注射用无菌粉针剂的步骤。
[0035]本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述药物组合物的方法，其包括以下步骤:在无菌条件下将经粉碎至可通过60目筛(例如可通过80目筛)的无菌氟氯西林钠、无菌阿莫西林钠、和任选的无菌氯化钠混合均匀，即得。
[0036]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其包括以下步骤:
[0037]i)提供经粉碎至可通过60目筛(例如可通过80目筛)的以下原料物料:无菌氟氯西林钠、无菌阿莫西林钠、和任选的无菌氯化钠；
[0038]ii)将氟氯西林钠与氯化钠充分混合均匀；
[0039]iii)接着将步骤ii)所得混合物料与阿莫西林钠充分混合，即得。
[0040]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中还包括将所得终混物料进一步分装于西林瓶中，加塞密封，以制成注射用无菌粉针剂的步骤。
[0041]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为1:(0.5~1.5)。
[0042]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为1:(0.8~1.2)。
[0043]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为1:(0.9~1.1)。
[0044]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为约1:1。[0045]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中药物组合物中还包括氯化钠。
[0046]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的0.01~0.5倍。
[0047]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的 0.025 ~0.25 倍。
[0048]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的0.05~0.2倍。
[0049]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的0.05~0.15倍。
[0050]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的约0.1倍。
[0051]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物是注射用制剂。
[0052]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂。
[0053]根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂，每瓶中包含氟氯西林0.1~2g，例如0.2~lg，例如约0.25g、约0.5g、约 0.75g、约 LOgo
[0054]本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
`[0055]本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
[0056]在本发明中，所用的两种原料药以及辅料氯化钠均是以无菌的形式添加到本发明药物组合物中的。无菌原料和辅料的获得是本领域技术人员容易实现的，例如通过从无菌有机溶剂中结晶，例如通过射线照射灭菌，例如通过热压蒸汽灭菌等等方式容易地获得，这些无菌原辅料还可以容易地从市场上购得，在本发明中，如未另外说明，制备本发明药物组合物所用的无菌原料和辅料均是通过市场购得并且具备国家食品药品监督管理局批准生产销售的无菌原料和辅料。
[0057]在本发明药物组合物的一个实施方案中，主药是由氟氯西林和阿莫西林按1:1比例组成的复合剂。其中阿莫西林是一种常用的耐酸、高效杀灭革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的广谱抗生素；而氟氯西林钠则是一种可竞争性抑制内酰胺酶的抗生素，主要杀灭产生内酰胺酶的金黄色葡萄球菌和其他革兰氏阳性菌。两者结合增强了杀菌力，扩大了抗菌谱。
[0058]对于不能口服而要求血液中迅速达到有效浓度的患者，注射剂是一种较好的选择；本发明人在开发本品口服制剂的基础上，进一步开发其复方粉针制剂，以供临床选择使用。
[0059]药物吸湿并影响药物稳定性是诸多药物制剂生产过程中需要特别考虑的。本发明人已经发现，本发明人购入并作为本发明药物组合物无菌原料的氟氯西林钠和阿莫西林钠的临界相对湿度(CRH，%)分别为64%和66%(两个数据均为20批以上批次原料获得的平均值)，显示它们具有相对较好的抗吸湿性能(CRH越高则越不易吸湿，具有越好的抗吸湿性)，而氯化钠的CRH为72%，显示具有更好的抗吸湿性能。CRH越高，抗吸湿性能越好，更有利于药物稳定性。然而令人遗憾的是，氟氯西林钠和阿莫西林钠的临界相对湿度二者混合后的混合物CRH大大降低，降到55%以下，这对于药物的稳定性是不利的，因此临床上需要将其以蜡封的方式密封包装于玻璃瓶中。本发明已经出人意料地发现，向二种活性药物中添加适量氯化钠时有助于提供混合物的CRH ;还进一步发现添加适量氯化钠的混合物在长期贮藏过程中杂质增加的速度明显比不加氯化钠的效果好。
[0060]此外，本发明组合物是以两种原料以无菌混合粉末的形式直接分装到玻璃瓶中的，在将两种无菌粉末充分混合之后，在分装设备中将混合粉末用螺旋分装机分装于西林瓶的过程中，本发明人出人意料地发现，混合均匀的粉末在分装之初二种活性成分的重量比与投料比基本相同，但是在分装末期二种活性成分的重量比与投料比出现差异，显示氟氯西林钠偏高而阿莫西林钠偏低的问题，这种问题会造成每个瓶子中两种药物的含量均匀度不合格，尽管这种现象尚无任何理论可以解释，但本发明人推测可能是由于二种原料的流动性等粉体性能差异，阿莫西林钠流动更快而在分装机械抖动过程中更快地流到待分装物料的下部，从而造成待分装物料的上部氟氯西林钠偏高而阿莫西林钠偏低。本发明人出人意料地发现，向两种原料中添加适量氯化钠可以非常有利地克服上述问题。
[0061]本发明已经发现具有本发明配方的组合物具有优良的性能。
【具体实施方式】
[0062]下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。`
[0063]本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
[0064]在本发明下文制备组合物时，每批料投料中包括的氟氯西林钠以氟氯西林计为5kg，其它物料按比例添加。
[0065]试验例1:物料的吸湿性测定
[0066]本发明人在长期多批次的生产过程中，测定从市场购入并作为本发明药物组合物无菌原料的氟氯西林钠和阿莫西林钠的临界相对湿度(CRH，％)，分别为64%和66%(两个数据均为20批以上批次原料获得的平均值)。临界相对湿度测定方法是本领域技术人员公知的，下面也提供了示意性的测试方法。CRH值越高表明药物越不易吸湿，物料的生产、贮藏、运输越容易。
[0067]此外，将按氟氯西林钠和阿莫西林钠以重量比1:1(分别按氟氯西林和阿莫西林计，下同)混合均匀的氟氯西林钠和阿莫西林钠粉末置于敞口的称过重量并编号的称量瓶中，均匀平铺于瓶底，厚约I~2_，准确称量，分置于25°C恒温饱和的系列相对湿度的密闭容器中，定时称量，考察其吸湿性。结果见表1。以相对湿度为横坐标，以24小时的重量变化为纵坐标作图，将吸湿曲线后段吸湿段直线部分延长与横坐标相交，交点指示的相对湿度即为粉末物料的临界相对湿度(CRH，%)。
[0068]表1:氟氯西林钠-阿莫西林钠混合粉末的吸湿性结果
[0069]
【权利要求】
1.一种药物组合物，其中包括氟氯西林钠、阿莫西林钠。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为1: (0.5~1.5)。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为1: (0.8~1.2)。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为约1:1。
5.根据权利要求1的药物组合物，其中还包括氯化钠；其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的0.01~0.5倍。
6.根据权利要求1的药物组合物，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的0.025~0.25 倍。
7.根据权利要求1的药物组合物，其中所述氯化钠是以无菌氯化钠添加到所述组合物中的。
8.根据权利要求1的药物组合物，其是以无菌原辅料经无菌混合工艺制得的无菌粉末；进一步地，该药物组合物是无菌粉末组合物。
9.根据权利要求1的药物组合物，其是注射用制剂形式；进一步地，其是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂；进一步地，其是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂，每瓶中包含氟氯西林0.1 ~2g,例如 0.2 ~1g,例如约 0.25g、约 0.5g、约 0.75g、约 1.0g0
10.制备权利要求1-9任一项所述药物组合物的方法，其包括以下步骤: 在无菌条件下将经粉碎至可通过60目筛(例如可通过80目筛)的无菌氟氯西林钠、无菌阿莫西林钠、和任选的无菌氯化钠混合均匀，即得； 或者，其包括以下步骤: i)提供经粉碎至可通过60目筛(例如可通过80目筛)的以下原料物料:无菌氟氯西林钠、无菌阿莫西林钠、和任选的无菌氯化钠； ii)将氟氯西林钠与氯化钠充分混合均匀； iii)接着将步骤ii)所得混合物料与阿莫西林钠充分混合，即得。
【文档编号】A61K31/431GK103622956SQ201310687972
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年12月16日 优先权日:2013年12月16日
【发明者】王立强 申请人:北京元延医药科技有限公司