酮康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【专利摘要】本发明涉及一种酮康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，所述膨胀栓包括酮康唑与基质形成的含药基质、酮康唑与粘膜剂形成的含药粘膜层、膨胀载体；将油脂性基质与水溶性基质混合加入，既能保证降低酮康唑的全身吸收和使用的危险性，又能提高酮康唑的有效浓度和生物利用度，使酮康唑充分发挥疗效；吸收促进剂和壳聚糖的加入，可以促进人体对酮康唑的吸收；固体分散载体可以提高酮康唑的溶出度，进一步促进人体的吸收；含药粘膜层可吸附在阴道皮肤上，促进皮肤的吸收，进一步提高药物的生物利用度；本发明所提供的酮康唑阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，具有防止药液外流，人体吸收好，生物利用度高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。
【专利说明】酮康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法
【技术领域】
[0001]本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种酮康唑阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。
【背景技术】
[0002]酮康唑，为类白色结晶性粉末；无臭，无味，在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在水中几乎不溶；在空气中易发生氧化降解。酮康唑为咪唑类抗真菌药，对皮真菌、酵母菌(念珠菌属、糠秕孢子菌属、球拟酵母菌属、隐球菌属)、双相真菌和真菌纲有抑菌和杀菌作用；主要用于外阴阴道念珠菌病的治疗。现有技术对酮康唑栓剂的研究并不多，同时由于酮康唑本身不易溶于水，制成栓剂后，阴道给药被吸收的量少，生物利用度低；且普通酮康唑栓剂均使用油脂性基质，不仅使酮康唑产生全身吸收、增加使用风险，而且这种基质使酮康唑栓剂在腔道内融化后受阴道自洁作用的影响，容易排出体外、污染衣物，不易清洁；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。中国专利CN101147725A公开了一种用于阴道给药的酮康唑栓剂组合物，该栓剂由酮康唑与亲水性栓剂基质组成。该栓剂虽然降低了酮康唑的全身吸收和使用的危险性，但由于酮康唑几乎不溶于水，完全使用亲水性栓剂基质造成酮康唑的有效利用度低，而且也不能解决吸收少、生物利用度低等问题。
【发明内容】
[0003]为了解决上述技术问题，增加酮康唑的溶出度，保证在降低酮康唑的全身吸收和使用的危险性的情况下，提高酮康唑的有效浓度和生物利用度，在充分发挥疗效，本发明研究了一种酮康唑阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述酮康唑阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。
[0004]本发明具体技术方案如下:
[0005]本发明提供一种酮康唑阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括酮康唑、基质和可膨胀的膨胀载体；所述酮康唑与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为:
[0006]酮康唑20-60
[0007]基质100-240
[0008]膨胀载体90-400
[0009]所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油或胶体化合物中的一种或多种；
[0010]所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；
[0011]所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、油酸甲酯或可可豆脂中的一种或多种；[0012]所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；
[0013]所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；
[0014]所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种；
[0015]所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；
[0016]所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum 1、Massa Estarinum T、Massa Mfl3、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBDλ Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base 299、Wecobee W、Wecobee K、WecobeeS、Wecobee M、Wecobee ES、MassuppoK Massuppoll5、Suppocire 0S1、Suppocire OSIxSuppocire A、 Suppocire B、 Suppocire C、 Suppocire D、 Suppocire DM、 Suppocire H、Suppocire L、 Tegester Triglyceride Bases—9、 Tegester Triglyceride Bases—MA、Tegester Triglyceride Bases_57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山箭酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种；
[0017]所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油；
[0018]所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。
`[0019]本发明所述的英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中(L.拉赫曼，H.A.利伯曼，J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践，化学工业出版社，第二版:215-217)。
[0020]本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，所述的膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端(非含药基质)的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。
[0021]进一步，所述膨胀栓各成分的重量份数为:
[0022]酮康唑30-50
[0023]基质120-200
[0024]膨胀载体140-300
[0025]所述基质为合成脂肪酸酯和水溶性基质的混合物，所述合成脂肪酸酯与水溶性基质的重量份数比为1-3:1。
[0026]由于完全使用油脂类基质，不仅容易使酮康唑产生全身吸收、增加使用风险，而且这种基质使酮康唑栓剂在腔道内融化后受阴道自洁作用的影响，容易排出体外、污染衣物，不易清洁，且生物利用度低；完全使用亲水性基质时，又由于酮康唑在水中的难溶性，使酮康唑的有效浓度低，也进一步造成其生物利用度低；本发明将油脂性基质与水溶性基质以一定比例加入，既能保证降低酮康唑的全身吸收和使用的危险性，又能提高酮康唑的有效浓度和生物利用度，使酮康唑充分发挥疗效。
[0027]更进一步，所述合成脂肪酸酯为硬脂酸丙二醇酯，所述水溶性基质为泊洛沙姆，所
述膨胀栓各成分的重量份数为:
[0028]
【权利要求】
1.一种酮康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓包括酮康唑、基质和可膨胀的膨胀载体；所述酮康唑与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为: 酮康唑 20-60 基质 100-240 膨胀载体90-400 所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油或胶体化合物中的一种或多种； 所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种； 所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、油酸甲酯或可可豆脂中的一种或多种； 所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇； 所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种； 所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种； 所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种； 所述甘油酯包括甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山嵛酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种； 所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油； 所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的酮康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀栓各成分的重量份数为: 酮康唑 30-50 基质 120-200 膨胀载体140-300 所述基质为合成脂肪酸酯和水溶性基质的混合物，所述合成脂肪酸酯与水溶性基质的重量份数比为1-3:1。
3.如权利要求2所述的酮康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述合成脂肪酸酯为硬脂酸丙二醇酯，所述水溶性基质为泊洛沙姆，所述膨胀栓各成分的重量份数为:
_!康 tt40
硬脂酸丙.:！？酯80
泊洛沙姆70
膨胀载体210?
4.如权利要求1所述的酮康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为5-20份的吸收促进剂，所述吸收促进剂包括单硬脂酸山梨坦、月桂氮卓酮、丙二醇、甘油、聚乙二醇、薄荷油、松节油、氨基酸中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的酮康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为5-20份的固体分散载体，所述固体分散载体包括海藻酸丙二醇酯、乳酸十四烷基酯或磷脂酰乙醇胺中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的酮康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质还包括重量份为5-25份的壳聚糖。
7.如权利要求6所述的酮康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药基质外部还附有一层含药粘膜层，所述含药粘膜层包括重量份为2-5份的酮康唑和重量份为6-18份的粘膜剂，所述粘膜剂包括乙酰枸橼酸三丁酯、乙酰枸橼酸三乙酯中的一种或多种。
8.如权利要求7所述的酮康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述含药粘膜层呈不连续的片状分布。
9.如权利要求1-8任一所述的酮康唑阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体为棉条；所述含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。
10.如权利要求8所述的酮康唑阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: 1)含药基质的制备: a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物； b.取固体分散载体和壳聚糖，加入2-6倍量的水,充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入酮康唑，混合均匀，制得第一混合物； c.将第一混合物与吸收促进剂混合均匀，制得第二混合物； d.将c步骤的第二混合物与a步骤的熔融物，混合均匀，制得含药基质； 2)将含药基质倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成含药基质栓芯； 3)含药粘膜剂的制备: 将酮康唑与粘膜剂混合均匀，制得含药粘膜剂； 4)将步骤3)中的含药粘膜剂以不连续的喷雾形式喷附在步骤2)中制得的含药基质栓芯上，在基质栓芯上形成一层含药粘膜层，制得所述的酮康唑阴道膨胀栓。
11.如权利要求1-8或10任一所述的酮康唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下至少一种方法: I)膨胀值测定方法如下: a.沿所述酮康唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H; b.所述酮康唑阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ； c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
12.如权利要求11所述的酮康唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法: I)膨胀值测定方法如下: a.先沿所述酮康唑阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi ； b.所述酮康唑阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h ;再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi ； c.计算所述膨胀值时，按照I式计算；
13.如权利要求12所述的酮康唑阴道膨胀栓的检测方法，其特征在于，所述膨胀载体为棉条，所述检测包括如下至少一种方法: 1)膨胀值测定方法: 取所述酮康唑阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri ;将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位,滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值ri,计算每粒的膨胀值Pi,三粒栓的膨胀值均应大于1.5 ； 2)重量差异测定方法: 取所述酮康唑阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质和含药粘膜层(不得损失棉条)，将棉条置于50-80°C的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60_70°C的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105°C干燥2小时，取出，室温放置I小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质和含药粘膜层的总重量与相对于总粒数的平均的含药基质和含药粘膜层总重量，并对二者进行比较，超出平均总重量±10%的不得多于2粒，并不得有I粒超出限度I倍。
【文档编号】A61K31/496GK103768005SQ201310750763
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日
【发明者】邱学良, 邱明世 申请人:哈尔滨欧替药业有限公司, 邱明世