用于治疗咳嗽的pi3k抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及化合物或其可药用盐，用于治疗咳嗽，尤其是特发性慢性咳嗽、咳嗽变异性哮喘、与胸部肿瘤和肺癌有关的咳嗽、病毒性和病毒后咳嗽、上气道咳嗽综合征(UACS)和鼻后滴流咳嗽，和与下述病症有关的咳嗽：比如胃食管反流疾病(酸反流和非酸反流)、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺病(比如特发性肺纤维化(IPF))、充血性心脏病、结节病和感染(比如百日咳)。
【专利说明】用于治疗咳嗽的PI3K抑制剂 发明领域
[0001] 本发明涉及化合物及其可药用盐，其为磷酸肌醇3' 0H激酶家族（下文称为 卩131(，包括？131(〇、？131^、？131^和？131(6)和雷帕霉素的哺乳动物靶标（下文称 为mTOR，一种PI3K下游信号传导靶标）的活性或功能的抑制剂，用于治疗咳嗽、尤其是 特发性慢性咳嗽、咳嗽变异性哮喘、与胸部肿瘤或肺癌有关的咳嗽、病毒性和病毒后咳嗽 (post-viral cough)、上气道咳嗽综合征（UACS)或鼻后滴流咳嗽，及与下述病症有关的咳 嗽：比如胃食管反流疾病（酸反流和非酸反流）、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病（C0PD)、间 质性肺病（比如特发性肺纤维化（IPF))、充血性心脏病、结节病和感染（比如百日咳）。
[0002] 发明背景
[0003] 咳嗽是一种气道防御反射，其促进堆积分泌物的清除和保护气道和肺免于误吸、 吸入的微粒和刺激物的影响。然而，当与疾病有关时，咳嗽可能是一种显著影响患者生活方 式和健康的令人痛苦的症状[French，1998]。健康相关的生活质量明显下降是造成咳嗽成 为使患者寻求医疗关注的最常见症状的原因[Cherry，2008]，并且实际上是具有迄今未诊 断的IPF的患者寻求医疗救助的主要原因之一。
[0004] 咳嗽可以再分成持续少于3周的急性咳嗽、持续3至8周的亚急性咳嗽和持续 大于8周的慢性咳嗽。急性咳嗽最常与上呼吸道感染有关，尽管通常是自限性的，但是通 常使用处方药和非处方药（0TC)进行治疗，且具有有限成功[Smith，2010]。慢性咳嗽是 呼吸系统病症比如慢性阻塞性肺病（C0PD)、哮喘、上气道咳嗽综合征、特发性肺纤维化和 某些非呼吸系统病症比如胃食管反流疾病的常见症状。虽然如果基础疾病（underlying disease)被确诊且合适地治疗，显然咳嗽通常会消失，但是仍然有很多患者群体可能没有 发现任何特定的咳嗽原因，即使进行详细研究。实际上，已经报道了不具有可识别原因的 慢性干咳（non-productive cough)可占专科咳嗽门诊患者的40% [Irwin, 1981]。在那 些患者中，提高的咳嗽反射敏感性持续且它们的状况落入不能解释的（特发性）咳嗽的类 别[Irvin, 2010]，新近被定义为咳嗽超敏性综合征（cough hypersensitivity syndrome) [Morice,2011]〇
[0005] 引起不能解释的"过敏性"咳嗽的基本机制是未知的，但是综合发现表明"伤害感 受性"感觉神经元的敏化作为可能的基础参与呼吸反射[Kollarik, 2010]。咳嗽是由活化 位于颈静脉神经节和结状神经节中的迷走感觉神经元的神经未梢的刺激驱动的，所述迷走 感觉神经元的未梢支配气管、支气管和肺。伤害感受器的敏化可以由于反复暴露于天然存 在的刺激或由病理情况而诱发，如在炎症和损伤中观察到的，或长期暴露于刺激物、神经营 养因子或刺激神经性药物[Berger，2011]。大多数神经元类型所共有的这一过程特征在于 对刺激过度的功能性响应及体细胞（soma)、树突细胞和突触脊（synaptic spines)的形态 变化，并且最近也在迷走感觉神经元中观察到[Lieu, 2011]。已知磷酸化的PI3K参与神经 元形态发生。因此，磷酸化的PI3K活化mTOR复合体且增加体细胞尺寸[Kwon，2003]和树 突细胞分支[Jaworski，2005]。使用用于PTEN的无效突变小鼠的神经元观察到的PI3K磷 酸化的间接活化与mTOR活化和海马中树突细胞增多有关[Kwon等，2006]。诱发DRG伤害 感受器敏化的药剂如ephrinB活化PI3K信号传导，并因此PI3K抑制剂显示逆转小鼠中的 敏化和疼痛[Guan，2010]。
[0006] PI3K抑制剂可能能够抑制患有慢性咳嗽的受试者的迷走感觉神经元中出现的敏 化，从而产生治疗作用。
[0007] 由于持续性咳嗽通常使人虚弱和令人尴尬，显然需要有效的镇咳剂。大部分的可 用镇咳治疗在安慰剂对照临床研究中没有证实具有功效[Schroeder，2002 ;Smith，2006]。 虽然现在更好地了解了咳嗽的一些基础机制，但是在治疗这一病症中没有获得任何实质性 进展，且一些作者强调需要安全有效的镇咳治疗[Dicpinigaitis，2011 ;McGarvey，2010 ; Chung, 2008]〇
[0008] 可受益于治疗的特定患者群体包括：1)患有慢性咳嗽的IPF患者,其中在活跃区 (active zone)的成纤维细胞中[Lu, 2010]和肺的迷走神经伤害感受器中都可能出现过度 活跃的PI3K途径；2)特发性慢性咳嗽患者，特征为对环境和内源性刺激物的敏化状态；3) 慢性咳嗽变异性哮喘患者，其咳嗽和支气管高反应性可能是由炎性-介导的vala伤害感受 器的敏化引起的；和4)具有咳嗽的肺癌患者，其局部病理学组织状态以炎性介质、神经营 养因子和坏死产物的共混物为特征，其可在肺/支气管伤害感受器中驱动持续的PI3K升高 信号。
[0009] 仍然需要提供作为PI3K和mTOR的活性或功能的抑制剂的化合物，其可用于治疗 咳嗽。
[0010] 参考文献
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[0030] 发明简述
[0031] 本发明提供式⑴的化合物
[0032]
[0033] 其中
【权利要求】
1. 用于治疗咳嗽的式（I)化合物：
其中 X为-CH-且Y为4-哒嗪基；或 X为-N-且Y为4-吗啉基； 或其可药用盐。
2. 用于治疗咳嗽的化合物2, 4-二氟-N-{2-(甲氧基）-5-[4-(4-哒嗪基）-6-喹啉 基]-3-吡啶基}苯磺酰胺： 或其可药用盐。
3. 根据权利要求2用于应用的化合物，其中所述化合物为作为游离碱的2, 4-二 氟-N-{2-(甲氧基）-5-[4-(4-哒嗪基）-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺。
4. 根据前述权利要求中任一项用于应用的化合物，其中所述咳嗽为特发性慢性咳嗽、 咳嗽变异性哮喘、与胸部肿瘤或肺癌有关的咳嗽、病毒性或病毒后咳嗽、上气道咳嗽综合 征（UACS)或鼻后滴流咳嗽，或与下述病症有关的咳嗽：胃食管反流疾病（酸反流或非酸反 流）、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病（COPD)、间质性肺病、充血性心脏病、结节病或感染。
5. 化合物2, 4-二氟-N-{2-(甲氧基）-5-[4-(4-哒嗪基）-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯 磺酰胺：
或其可药用盐在制备用于治疗咳嗽的药物中的用途。
6. -种治疗咳嗽的方法，其包括向有需要的患者给药安全和有效量的化合物2, 4-二 氟-N-{2-(甲氧基）-5-[4-(4-哒嗪基）-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺：
或其可药用盐。
【文档编号】A61K31/501GK104093407SQ201380008083
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2013年2月4日 优先权日:2012年2月6日
【发明者】E·默洛皮施 申请人:葛兰素史克知识产权第二有限公司