(s)-2-(1-(9h-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3h)-酮的多晶型物的制作方法
【专利摘要】本申请公开了(S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物、其组合物、其制备方法及其使用方法。
【专利说明】(S) (卜(9hh卩票呤基氨基）丙基）氟苯基喹 唑啉-4 (3H)-酮的多晶型物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年3月5日提交的美国临时专利申请序号61/606,870的权益， 在此将其公开内容通过引用全部并入本文中。
【技术领域】
[0003] 本申请提供了⑶-2-(1-(9Η-嘌呤-6-基氨基）丙基）-5-氟-3-苯基喹唑 啉-4 (3H)-酮的多晶型物，其组合物，其制备方法及其使用方法。
【背景技术】
[0004] 经由3' -磷酸化磷酸肌醇的细胞信号传输已经涉及多个细胞过程，例如，恶 性转化、生长因子信号传输、炎症和免疫。对于综述，参见Rameh等，J.Biol.Chem.， 274:8347-8350(1999)。负责产生这些磷酸化信号传输产物的酶是磷脂酰肌醇3-激酶（PI 3-激酶；PI3K)。PI3K最初鉴定为与病毒致癌蛋白以及在肌醇环的3' -羟基处磷酸化磷脂 酰肌醇（PI)及其磷酸化衍生物的生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性。参见Panayotou 等，Trends Cell Biol. 2:358-60(1992)。
[0005] 据信PI 3-激酶激活涉及多种细胞应答，包括细胞生长、分化和凋亡。参见Parker 等，Curr. Biol. ,5:577-99 (1995) ;Yao 等，Science, 267:2003-05 (1995)。PI 3-激酶还显 示出涉及白细胞激活的多个方面。参见，例如，Pages等，Nature，369:327-29 (1994) ;Rudd， Immunity，4:527-34(1996) ;Fraser 等，Science，251:313-16(1991)。
[0006] 几种化合物已经鉴定为PI 3-激酶抑制剂。例如，能够抑制人PI3K生物活性的化 合物，包括，（S)-2-(I-(9H-嘌呤-6-基氨基）丙基）-5-氟-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮及其 用途，公开于 U. S.专利 No. 6, 518, 277、U. S.专利 No. 6, 667, 300 和 U. S.专利 No. 7, 932, 260 中。在此将这些参考文献的每一篇以其全部内容通过引用并入本文中。
【发明内容】
[0007] 已经选择⑶-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基）丙基）-5-氟-3-苯基喹唑 啉-4(3H)_酮用于进一步的研发。因此，需要产生生物可利用的且稳定形式的这种化合 物。在一方面，本文提供了（S)-2-(l-(9H-嘌呤-6-基氨基）丙基）-5-氟-3-苯基喹唑 啉-4 (3H)-酮的多晶型物，具有以下分子结构的化合物：
[0008]
【权利要求】
1. 一种（S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基）丙基）-5-氟-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮的 多晶型物，其中所述多晶型物是具有X-射线粉末衍射图谱的多晶型物I，所述X-射线粉末 衍射图谱包括在约17. 7度2 0和约24. 9度2 0的特征峰。
2. 根据权利要求1所述的多晶型物，其中所述X-射线粉末衍射图谱进一步包括在约 14. 3度2 0、约17. 2度2 0、约20. 9度2 0和约23. 9度2 0的特征峰。
3. -种（S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基）丙基）-5-氟-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮的 多晶型物，其中所述多晶型物是具有基本上如图1A中所示的X-射线粉末衍射图谱的多晶 型物I。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的多晶型物，通过以下方法获得： a) 将（S) -2- (1- (9H-嘌呤-6-基氨基）丙基）-5-氟-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮与溶 剂混合，以形成混合物； b) 加热所述混合物，以形成溶液；和 c) 冷却加热过的溶液，以形成权利要求1-3中任一项所述的多晶型物。
5. 根据权利要求4所述的多晶型物，其中将所述混合物加热到至少50°C的温度。
6. 根据权利要求4或5所述的多晶型物，其中将加热过的溶液冷却到至少约30°C的温 度。
7. 根据权利要求4-6中任一项所述的多晶型物，其中所述溶剂包含水、有机溶剂，或其 混合物。
8. 根据权利要求1-7中任一项所述的多晶型物，其中所述多晶型物是无水的。
9. 根据权利要求1-8中任一项所述的多晶型物，其中所述多晶型物是基本上纯的多晶 型物。
10. 与权利要求1-9中任一项所述的多晶型物生物等价的（S)-2-(l-(9H-嘌呤-6-基 氨基）丙基）-5-氟-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮的多晶型物。
11. 一种包含权利要求1-10中任一项所述的多晶型物的组合物，其中所述组合物基本 上不含（S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基）丙基）-5-氟-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮的多晶 型物I以外的其他多晶型物。
12. -种制备权利要求1-9中任一项所述的多晶型物的方法，包括： a) 将（S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基）丙基）-5-氟-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮与溶 剂混合，以形成混合物； b) 加热所述混合物，以形成溶液；和 c) 冷却加热过的溶液，以形成权利要求1-9中任一项所述的多晶型物。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中将所述混合物加热到至少约50°C的温度。
14. 根据权利要求12或13所述的方法，其中将所述液体冷却到至少约30°C的温度。
15. 根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其进一步包括： 分离作为固体的多晶型物； 洗涤分离的固体；和 干燥洗涤过的分离固体。
16. 根据权利要求12-15中任一项所述的方法，其中所述溶剂包含水、有机溶剂，或其 混合物。
17. -种（S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基）丙基）-5-氟-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮的 多晶型物，其中所述多晶型物是具有X-射线粉末衍射图谱的多晶型物II，所述X-射线粉末 衍射图谱包括在约18. 6度2 0的特征峰。
18. 根据权利要求17所述的多晶型物，其中所述X-射线粉末衍射图谱进一步包括在约 24. 3度2 0和约14. 0度2 0的特征峰。
19. 一种（S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基）丙基）-5-氟-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮的 多晶型物，其中所述多晶型物是具有基本上如图2A中所示的X-射线粉末衍射图谱的多晶 型物II。
20. 根据权利要求17-19中任一项所述的多晶型物，通过以下方法获得： a) 研磨所述多晶型物I ;和 b) 在溶剂中搅拌磨碎的多晶型物I，以形成权利要求17-19中任一项所述的多晶型物。
21. 根据权利要求20所述的多晶型物，其中通过进一步将搅拌的混合物加热获得所述 多晶型物，以形成权利要求17-19中任一项所述的多晶型物。
22. 根据权利要求20所述的多晶型物，其中在约10°C至25°C的温度下，将磨碎的多晶 型物I在溶剂中搅拌。
23. 根据权利要求20-22中任一项所述的多晶型物，其中使用研钵和杵棒、高剪切湿磨 机、高剪切干混机、喷射磨机、球磨机，或其组合，来进行研磨。
24. 根据权利要求20-23中任一项所述的多晶型物，其中所述溶剂包含有机溶剂。
25. 根据权利要求17-19中任一项所述的多晶型物，通过在约500psi至5000psi的压 力下压制（S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基）丙基）-5-氟-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮的多 晶型物，以将至少部分所述多晶型物I转化成权利要求17-19中任一项所述的多晶型物，从 而获得权利要求17-19中任一项所述的多晶型物。
26. 根据权利要求17-25中任一项所述的多晶型物，其中所述多晶型物是无水的。
27. 根据权利要求17-26中任一项所述的多晶型物，其中所述多晶型物是基本上纯的 多晶型物。
28. 与权利要求17-27中任一项所述的多晶型物生物等价的⑶-2- (1- (9H-嘌 呤-6-基氨基）丙基）-5-氟-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮的多晶型物。
29. -种包含权利要求17-28中任一项所述的多晶型物的组合物，其中所述组合物基 本上不含（S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基）丙基）-5-氟-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮的多 晶型物II以外的其他多晶型物。
30. -种制备权利要求17-19中任一项所述的多晶型物的方法，包括： a) 研磨所述多晶型物I ;和 b) 在溶剂中搅拌磨碎的多晶型物I，以形成权利要求17-19中任一项所述的多晶型物。
31. 根据权利要求30所述的方法，进一步包括加热搅拌过的混合物，以形成权利要求 17-19中任一项所述的多晶型物。
32. 根据权利要求30所述的方法，其中在约1(TC至25°C的温度下，将磨碎的多晶型物 I在溶剂中搅拌。
33. 根据权利要求30-32中任一项所述的方法，其中使用研钵和杵棒、高剪切湿磨机、 高剪切干混机、喷射磨机、球磨机，或其组合，来进行研磨。
34. 根据权利要求30-33中任一项所述的方法，其中所述溶剂包含有机溶剂。
35. -种制备权利要求17-19中任一项所述的多晶型物的方法，包括： 在约500psi至5000psi的压力下压制⑶-2-(l-(9H-嘌呤-6-基氨基）丙 基）-5_氟-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮的多晶型物I，以形成权利要求17-19中任一项所述 的多晶型物。
36. -种包含（S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基）丙基）-5-氟-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮 的多晶型物I和多晶型物II的组合物，其中： 所述多晶型物I具有X-射线粉末衍射图谱，所述X-射线粉末衍射图谱包括在约17. 7 度2 0和约24. 9度2 0的特征峰；和 所述多晶型物II具有X-射线粉末衍射图谱，所述X-射线粉末衍射图谱包括在约18. 6 度2 0的特征峰。
37. 根据权利要求36所述的组合物，其中： 所述的多晶型物I的X-射线粉末衍射图谱进一步包括在约14. 3度2 0、约17. 2度 2 0、约20. 9度2 0和约23. 9度2 0的一个或多个特征峰；和 所述的多晶型物II的X-射线粉末衍射图谱进一步包括在约24. 3度2 0和约14. 0度 2 0的特征峰。
38. 根据权利要求36或37所述的组合物，其中多晶型物I与多晶型物II的重量比为 90:1 至 99:1。
39. -种包含（S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基）丙基）-5-氟-3-苯基喹唑啉-4 (3H)-酮 的多晶型物I和多晶型物II的组合物，其中所述多晶型物I具有基本上如图1A中所示的 X-射线粉末衍射图谱，其中所述多晶型物II具有基本上如图2A中所示的X-射线粉末衍射 图谱，其中所述组合物基本上不含（S)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基）丙基）-5-氟-3-苯基 喹唑啉-4(3H)-酮的多晶型物I和多晶型物II以外的其他多晶型物。
40. 一种包含权利要求1-10和17-28中任一项所述的多晶型物和一种或多种药物学上 可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
41. 一种包含权利要求1-10和17-28中任一项所述的多晶型物和包装的药盒。
42. -种包含权利要求11、29和36-39中任一项所述的组合物和一种或多种药物学上 可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
43. 根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂。
44. 一种治疗需要癌症治疗的病人的方法，包括将包含利要求1-10和17-28中任一项 所述的多晶型物和一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物给药于病人。
45. -种治疗癌症病人的方法，包括将权利要求11、29和36-39中任一项所述的组合 物，或权利要求42或43所述的药物组合物和一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂 给药于病人。
46. 根据权利要求44或45所述的方法，其中所述癌症是血液系统恶性疾病。
47. 根据权利要求44或45所述的方法，其中所述癌症选自由急性淋巴细胞性白血 病（ALL)、急性骨髓性白血病（AML)、慢性淋巴细胞性白血病（CLL)、小淋巴细胞性白血病 (SLL)、骨髓增生异常综合症（MDS)、骨髓增殖性疾病（MPD)、慢性骨髓性白血病（CML)、多发 性骨髓瘤（MM)、非霍奇金淋巴瘤（iNHL)、难治的iNHL、非霍奇金淋巴瘤（NHL)、套细胞淋巴 瘤（MCL)、滤泡性淋巴瘤、Waldestrom' s巨球蛋白血症（WM)、T-细胞淋巴瘤、B-细胞淋巴 瘤和弥散性大B-细胞淋巴瘤（DLBCL)组成的组。
48.根据权利要求44或45所述的方法，其中所述癌症选自由慢性淋巴细胞性白血病 (CLL)、非霍奇金淋巴瘤（iNHL)和难治的iNHL组成的组。
【文档编号】A61K31/52GK104334560SQ201380011784
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年3月5日 优先权日:2012年3月5日
【发明者】欧内斯特·卡拉, 迈克尔·戈伯, 施兵, 凯科·苏吉诺, 董·特伦, 王芳, 杰瑞·B.·埃瓦茨 申请人:吉利德卡利斯托加有限责任公司