β-抑制蛋白效应器及其组合物与使用方法
【专利摘要】本申请描述了充当例如β-抑制蛋白效应器的化合物和其在例如治疗慢性和急性心血管疾病方面的用途。
【专利说明】β-抑制蛋白效应器及其组合物与使用方法
【技术领域】
[0001]本申请涉及充当β-抑制蛋白效应器(效应物,effector)的化合物。这类化合物在治疗心血管疾病，例如急性心力衰竭或急性高血压危象方面可以提供显著的治疗益处。
【背景技术】
[0002]已经基于信号传导范式(信令模式,signaling paradigm)开发了祀向GPCR的药物，在所述信号传导范式中，激动剂(例如，血管紧张素II)对受体的刺激导致异源三聚体“G蛋白”的活化，然后“G蛋白”的活化导致第二信使/下游信号传导(例如，通过二酰基甘油、肌醇-三磷酸、钙等)和生理功能(例如，血压和体液稳态)的变化。存在对用于治疗与血压和体液稳态相关的病理学的靶向GPCR的其它药物的需要。
[0003]相关技术的上述描述不打算以任何方式承认本文中所述的文献中的任一者，包括未决的美国专利申请是现有技术。另外，本文对与所述的产品、方法和/或设备相关的任何缺点的描述并不打算限制实施方式或权利要求书。实际上，实施方式的各个方面可以包括所述的产品、方法和/或设备的某些特征，而不具有它们的所述缺点。
【发明内容】
[0004]本文中所述的实施例提供包含以下的组合物:a)包含序列Sar-Zz-Val-Aa-Xx-His-B b-Yy (SEQ ID NO:25)的肽或肽模拟物，其中 Zz 是Arg或Met ;其中 Aa 是 Tyr 或 D-Cys ;其中 Xx 是 Pro> lie、NMelle、cyHex> cyPen、AA01> AAO2 或 AAO3 ;其中 Bb 是 Pro、Cys、Pro-NH-1Pr> Pro-NH-新戍基、Pro-NH-Et 或 Pro-NH-Me,并且其中 Yy 是任何氨基酸残基、D-Ala、AA01、AA02、AA03或不存在；b)如下肽或肽模拟物:其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在a)中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如a)中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入I到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或c)与a)中所述的肽或肽模拟物至少85% —致的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含选自由SEQ ID NO: 1-24和29-60组成的组的序列。在一些实施方式中，当 Aa 是 Tyr 并且 Xx 是 Ile 时，Bb 不是 Pro、Pro-NH-1Pr、Pro-NH-新戍基、Pro-NH-Et或Pro-NH-Me。在一些实施方式中，Zz还可以是赖氨酸。
[0005]本文中所述的实施方式提供包含以下的组合物:包含序列Sar-Arg-Val-Tyr-Pro-His-Pro-Yy (SEQ ID NO:26)的肽或肽模拟物，其中Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸山)如下肽或肽模拟物:其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在a)中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如a)中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入I到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或c)与a)中所述的肽或肽模拟物至少85% —致的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含选自由SEQ ID NO:1,4-10和60组成的组的序列。
[0006]本文中所述的实施方式提供包含以下的组合物:a)包含序列Sar-Zz-Val-Tyr-cyHex-His-Bb-Yy (SEQ ID NO:27)的肽或肽模拟物，其中Zz是精氨酸、赖氨酸或甲硫氨酸；其中 Bb 是 Pro、Pro-NH-1-Pr、Pro-NH-新戍基、Pro-NH-Et 或 Pro-NH-Me ;其中 Yy 是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在；b)如下肽或肽模拟物:其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在a)中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如a)中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入I到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或0)与a)中所述的肽或肽模拟物至少85% —致的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，Bb 是 Pro-NH-1-Pr、Pro-NH-新戊基、Pro-NH-Et 或 Pro-NH-Me 并且 Yy不存在。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含选自由SEQ ID N0:2、ll-17、31-32、34-39、41-51和54-57组成的组的序列。
[0007]本文中所述的实施方式提供包含以下的组合物:a)选自由包含序列Sar-Arg-Val-Tyr-cyPen-His-Pro-Yy (SEQ ID NO:28)的肽或肽模拟物组成的组的肽或肽模拟物，其中Yy是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸；b)如下肽或肽模拟物:其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在a)中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如a)中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入I到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或c)与a)中所述的肽或肽模拟物至少85%—致的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含选自由SEQ ID NO:3、18-24和59组成的组的序列。
[0008]本文中所述的实施方式提供包含肽或肽模拟物的组合物，所述肽或肽模拟物包含a)包含序列 Sar-Arg-Val-Tyr-AAOl-His-Pro-Yy (SEQ ID NO:61)的肽或肽模拟物，其中 Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在；b)如下肽或肽模拟物:其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在a)中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如a)中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入I到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或0)与a)中所述的肽或肽模拟物至少85% —致的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含SEQ ID N0:33或SEQ ID NO:40。
[0009]本文中所述的实施方式提供包含肽或肽模拟物的组合物，所述肽或肽模拟物包含a)包含序列 Sar-Arg-Val-Tyr-AA02-His-Pro-Yy (SEQ ID NO:62)的肽或肽模拟物，其中 Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在；b)如下肽或肽模拟物:其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在a)中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如a)中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入I到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或0)与a)中所述的肽或肽模拟物至少85% —致的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含SEQ ID NO: 29或30。
[0010]本文中所述的实施方式提供包含肽或肽模拟物的组合物，所述肽或肽模拟物包含a)包含序列 Sar-Arg-Val-D-Cys-1le-His-Cys-Yy(SEQ ID NO:63)的肽或肽模拟物，其中Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在；b)如下肽或肽模拟物:其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在a)中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如a)中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入I到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或c)与a)中所述的肽或肽模拟物至少85%—致的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，Yy是D-丙氨酸或不存在。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含SEQ ID N0:52或53。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含来自环状肽的SEQ ID NO:63。环状肽可以通过在两个半胱氨酸(D-Cys和Cys)残基之间形成的二硫键形成。
[0011]本文中所述的实施方式提供包含肽或肽模拟物的组合物，所述肽或肽模拟物包含a)包含序列 Sar-Arg-Val-Tyr-NMeIle-His-Pro-Yy (SEQ ID NO:64)的肽或肽模拟物，其中Yy是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在；b)如下肽或肽模拟物:其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在a)中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如a)中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入I到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或c)与a)中所述的肽或肽模拟物至少85% —致的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，Yy是D-丙氨酸。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含 SEQ ID NO:58o
[0012]在一些实施方式中，以分离或纯化的肽或肽模拟物形式提供本文中所述的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，肽或肽模拟物是环状的。在一些实施方式中，环状肽或肽模拟物通过二硫键形成。在一些实施方式中，肽或肽模拟物是二聚体的。在一些实施方式中，肽或肽模拟物是三聚体的。
[0013]本文中所述的实施方式提供治疗心血管病症的方法，所述方法包括向受试者或有需要的受试者给予治疗有效量的本文中所述的一种或多种组合物、肽、肽模拟物或药物组合物。在一些实施方式中，心血管病症是慢性高血压、高血压危象、急性充血性心力衰竭、心绞痛、急性心肌梗塞、左心室衰竭、脑血管功能不全、颅内出血、心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、原发性高血压、手术后高血压、高血压性心脏病、高血压性肾病、肾血管性高血压、恶性高血压、肾移植后患者稳定、扩张型心肌症、心肌炎、心脏移植后患者稳定、与支架置入后管理相关的病症、神经源性高血压、先兆子痫、腹主动脉瘤或具有血液动力学组分(hemodynamic component)的任何心血管病症。在一些实施方式中，心血管病症是急性心血管病症。在一些实施方式中，急性心血管病症是急性高血压危象、妊娠毒血症、急性心肌梗塞、急性充血性心力衰竭、急性缺血性心脏病、肺高血压、手术后高血压、偏头痛、视网膜病或手术后心脏/瓣膜手术。
[0014]本文中所述的实施方式提供治疗和/或预防与ATlR相关的病毒性传染病的方法，所述方法包括向受试者或有需要的受试者给予治疗有效量的本文中所述的一种或多种组合物、肽、肽模拟物或药物组合物。
[0015]本文中所述的实施方式提供治疗心血管病症的方法，所述方法包括向受试者或有需要的受试者给予治疗有效量的一种或多种包含Sar-Zz-Val-Aa-Xx-His-Bb-Yy (SEQ IDNO:25)的肽或肽模拟物,其中Zz是Arg或Met ;其中Aa是Tyr或D-Cys ;其中Xx是Pro、Ile、NMeIle、cyHex、cyPen、AA01、AA02 或 AA03 ;其中 Bb 是Pro、Cys、Pro-NH-1Pr、Pro_NH-新戊基、Pro-NH-Et或Pro-NH-Me ;其中Yy是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸、AA01、AA02、AA03或不存在。在一些实施方式中，当Aa是Tyr并且Xx 是 Ile 时，Bb 不是 Pro、Pro-NH-1Pr、Pro-NH-新戍基、Pro-NH-Et 或 Pro-NH-Me。在一些实施方式中，Zz还可以是赖氨酸。在一些实施方式中，一种或多种肽或肽模拟物包含SEQID NO:1-24 或 29-60。
[0016]本文中所述的实施方式提供治疗和/或预防与ATlR相关的病毒性传染病的方法，所述方法包括向受试者或有需要的受试者给予治疗有效量的一种或多种包含Sar-Zz-Val-Aa-Xx-His-Bb-Yy (SEQ ID NO:25)的肽或肽模拟物，其中 Zz 是 Arg 或 Met ;其中 Aa 是 Tyr 或 D-Cys ;其中 Xx 是 Pro、Ile、NMeIle、cyHex、cyPen、AA01、AA02 或 AAO3 ;其中Bb 是 Pro、Cys> Pro-NH-1Pr> Pro-NH-新戍基、Pro-NH-Et 或 Pro-NH-Me,其中 Yy 是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸、AA01、AA02、AA03或不存在。在一些实施方式中，当Aa是Tyr并且Xx是Ile时，Bb不是Pro、Pro-NH-1Pr、Pro-NH-新戊基、Pro-NH-Et或Pro-NH-Me。在一些实施方式中，Zz还可以是赖氨酸。在一些实施方式中，一种或多种肽或肽模拟物包含SEQ ID NO:1-24或29-60。
[0017]本文中所述的实施方式提供激动抑制蛋白的方法，所述方法包括向受试者或有需要的受试者给予有效量的本文中所述的一种或多种肽、肽模拟物、组合物或药物组合物。
[0018]本文中所述的实施方式提供包含以下的组合物a)包含序列Sar-Zz-Val-Aa-Xx-His-Bb-Yy (SEQ ID NO:25)的肽或肽模拟物，其中 Aa 是 Tyr ;其中 Xx是 NMelle、脑氨酸、cyHex、cyPen、AA01> AAO2> AAO3 或 Ile ;其中 Bb 是 Pro、Pro-NH-1-Pr>Pro-NH-新戊基、Pro-NH-Et、Pro-NH-Me 或 Cys ;其中 Yy 是任何氨基酸残基、AAOU AA02、AA03或不存在；其中Zz是Arg或Met，条件为当Aa是Tyr并且Xx是Ile时，Bb不是Pro、Pro-NH-1Pr、Pro-NH-新戍基、Pro-NH-Et或Pro-NH-Me ；b)如下肽或肽模拟物:其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在a)中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如a)中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入I到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或c)与a)中所述的肽或肽模拟物至少85% —致的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，Zz还可以是赖氨酸。在一些实施方式中，Yy不存在。在一些实施方式中，Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。在一些实施方式中，Yy是D-丙氨酸。在一些实施方式中，Xx是脯氨酸并且Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方式中，Xx是CyHex并且Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方式中，Xx是cyPen并且Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方式中，Xx是N-甲基-异亮氨酸并且Yy是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方式中，Xx是N-甲基-异亮氨酸，Zz是精氨酸，Aa是酪氨酸，Bb是脯氨酸，并且Yy是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。
[0019]本文中所述的实施方式提供包含本文中所述的一种或多种化合物(即肽或肽模拟物)和药学上可接受的载体的药物组合物。所述化合物能够以任何形式采用，例如如以下进一步描述的固体或溶液(例如，水溶液)。例如，能够单独以冻干形式或与合适的添加剂一起获得并采用所述化合物。
[0020]还提供了用于治疗心血管病症的方法。这类方法包括向受试者或有需要的受试者给予治疗有效量的本文中所述的一种或多种化合物。
【具体实施方式】
[0021]除非另外定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语具有与所披露的实施方式所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。虽然可以在本发明实施方式的实践或测试中使用类似于或等效于本文中所述的那些方法和材料的方法和材料，但适合的方法和材料描述如下。本文中所提到的所有公开、专利申请、专利以及其它参考文献通过引用的方式将其全部并入本文中。在有冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。另外，所述材料、方法以及实例仅仅是说明性的，并不打算是限制性的。实施方式的其它特征和优点从以下详细说明和权利要求书将是清楚的。
[0022]出于促进对本文中所述的实施方式的理解的目的，将参考某些实施方式并且将使用具体的语言来描述所述实施方式。本文中所用的术语仅仅是出于描述【具体实施方式】的目的，并且并不打算限制本发明的范围。
[0023]在描述本发明蛋白质、核苷酸序列、肽等以及方法之前，应该理解这些实施方式不限于所述特定方法、方案、细胞系、载体以及试剂，因为这些是可以变化的。还应该理解，本文中所用的术语仅仅是出于描述特定实施方式的目的，并且并不打算限制本发明实施方式或权利要求书的范围。本文中所述的组合物可以在每一个残基处包括D氨基酸、L氨基酸、D和L氨基酸的外消旋骨架或其任何混合物。也就是说，除非上下文另外指明，否则在每一个位置，残基可以是D氨基酸残基或L-氨基酸残基并且每一个位置可以独立地是彼此位置的D或L。
[0024]如本文中所用，短语“有需要的”意指动物或哺乳动物已经被确定为或怀疑具有特定方法或治疗的需要。在一些实施方式中，确定可以通过任何诊断手段。在本文中所述的方法和治疗中的任一者中，动物或哺乳动物可以是对其有需要的。在一些实施方式中，动物或哺乳动物处于流行特定疾病、病症或病况的环境中或将进入所述环境中。
[0025]如本文中所用，术语“受试者”、“个体”或“患者”可互换地使用，意指任何动物，包括哺乳动物，例如，小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马；或灵长类动物，例如，人类。
[0026]除非上下文另外清楚地指明，否则如本文中所用，术语“一个(a) ”或“一种(an) ”意指“至少一个/种”或“一个或多个/ 一种或多种”。
[0027]如本文中所用，术语“约”意指数值是近似的并且微小变化不会显著影响所披露的实施方式的实践。当使用数字限制时，除非上下文另外指明，否则“约”意指数值可以变化±10%并且仍然在所披露的实施方式的范围内。当数值与术语“约”一起使用时，也披露了在没有术语“约”的情况下的数值并且数值可以在没有术语“约”的情况下使用。
[0028]如本文中所用，术语“动物”包括但不限于人类和非人类脊椎动物，例如，野生动物、家畜和农畜。
[0029]如本文中所用，术语“包含(comprising)”(和包含的任何形式，例如“包含(comprise) ”、“包含(comprises) ”和“包含(comprised) ”)、“具有(having) ”(和具有的任何形式，例如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including) ”(和包括的任何形式，例如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有”(和含有的任何形式，例如“含有(contains) ”和“含有(contain) ”是包括性或开放式的并且不排除其它未列出的要素或方法步骤。
[0030]如本文中所用，短语“从X到Y的整数”意指包括端点的任何整数。也就是说，当披露一个范围时，披露了所述范围中包括端点在内的每一个整数。例如，短语“从X到Y的整数”如同范围I到5—样披露了 1、2、3、4或5。
[0031]如本文中所用，术语“哺乳动物”意指啮齿动物(即，小鼠、大鼠或豚鼠)、猴、猫、狗、牛、马、猪或人类。在一些实施方式中，哺乳动物是人类。
[0032]如本文中所用，短语“治疗有效量”意指活性化合物或药剂引发研究人员、兽医、医师或其它临床医生所寻求的在组织、系统、动物、个体或人类中的生物或药物反应的量。治疗作用取决于有待治疗的病症或所希望的生物作用。因此，治疗作用可以是降低与所述病症相关的症状的严重程度和/或抑制(部分或完全)所述病症的进展或改善病症或副作用的治疗、治愈、预防或消除。引发治疗反应所需的量可以基于受试者的年龄、健康状况、体重和性别来确定。最佳的量还可以基于监测受试者对治疗的反应来确定。
[0033]如本文中所用，术语“治疗(treat) ”、“治疗的(treated) ”或“在治疗(treating) ”可以是指治疗性治疗和/或防治性或预防性措施，其中目的是为了预防或减缓(减轻)不希望的生理病况、病症或疾病，或获得有益的或所希望的临床结果。出于本文中所述的实施方式的目的，有益的或所希望的临床结果包括但不限于症状减轻；病况、病症或疾病的程度减弱；病况、病症或疾病的稳定(即不恶化)状态；病况、病症或疾病的发作延迟或病况、病症或疾病的进展减慢；病况、病症或疾病状态改善或缓解(无论部分或整体)，无论可检测或不可检测；至少一种可测量生理参数(不一定是患者可辩别的)改善；或病况、病症或疾病增强或改善。治疗还可以包括引发临床显著反应而无过度副作用。治疗还包括相比于未接受治疗时的预计存活期延长的存活期。由此，“心血管病症的治疗”或“治疗心血管病症”意指预防、减轻或改善与心血管病症相关的原发性现象或继发性症状中的任一者的活动。
[0034]本申请描述化合物β_抑制蛋白效应器。在不受任何特定理论所束缚的情况下，本文中所述的化合物充当通过ATl血管紧张素受体的β_抑制蛋白/GRK介导的信号转导的激动剂。因此，这些化合物调节信号传导路径，所述信号传导路径在治疗但不限于例如急性心力衰竭和急性高血压危象等心血管疾病方面提供显著的治疗益处。
[0035]根据一些实施方式，本文中所述的化合物包含下式:Sar-Zz-Val-Aa-Xx-His-Bb-Yy (SEQ ID NO:25)，其中 Aa 是酪氨酸或 D-半胱氨酸；其中 Xx是脯氨酸、cyHex> cyPen、AA01> AAO2> AAO3> NMeIle 或 Ile ;其中 Bb 是 Pro、Pro-NH-1-Pr、Pro-NH-新戊基、Pro-NH-Et, Pro-NH-Me 或 Cys ;其中 Yy 是任何氨基酸残基、AAOl、AA02、AA03或不存在；其中Zz是Arg或Met。在一些实施方式中，Zz还可以是赖氨酸。在一些实施方式中，Xx是脯氨酸。在一些实施方式中，Xx是cyHex。在一些实施方式中,Xx是cyPen。在一些实施方式中，Xx是AAOI。在一些实施方式中，Xx是AA02。在一些实施方式中，Xx是AA03。在一些实施方式中，Xx是AA01、AA02或AA03。在一些实施方式中，Xx是cyHex或CyPen。在一些实施方式中，XX是脯氨酸、异亮氨酸或N-甲基-异亮氨酸。在一些实施方式中，Xx是CyHex、脯氨酸、异亮氨酸或N-甲基-异亮氨酸。在一些实施方式中，Xx是脯氨酸或N-甲基-异亮氨酸。在一些实施方式中，Xx是AAOl或AA02。在一些实施方式中，Xx是AAOl或AA03。在一些实施方式中，Xx是AA02或AA03。在一些实施方式中，Yy是任何天然产生的真核或原核氨基酸残基。在一些实施方式中，Yy是组氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、精氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、赖氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、吡咯赖氨酸、丝氨酸、牛磺酸或酪氨酸。在一些实施方式中，Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。在一些实施方式中，Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方式中，Yy是甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。在一些实施方式中，Yy是甘氨酸。在一些实施方式中，Yy是丙氨酸。在一些实施方式中，Yy是精氨酸。在一些实施方式中，Yy是天冬酰胺。在一些实施方式中，Yy是天冬氨酸。在一些实施方式中，Yy是半胱氨酸。在一些实施方式中，Yy是谷氨酰胺。在一些实施方式中，Yy是谷氨酸。在一些实施方式中，Yy是异亮氨酸。在一些实施方式中，Yy是赖氨酸。在一些实施方式中，Yy是甲硫氨酸。在一些实施方式中，Yy是苯丙氨酸。在一些实施方式中，Yy是脯氨酸。在一些实施方式中，Yy是丝氨酸。在一些实施方式中，Yy是苏氨酸。在一些实施方式中，Yy是色氨酸。在一些实施方式中，Yy是酪氨酸。在一些实施方式中，Yy是缬氨酸。在一些实施方式中，Yy不是苯丙氨酸。在一些实施方式中，Yy是D形式的氨基酸。在一些实施方式中,Yy是D-Ala。在一些实施方式中，当 Aa 是 Tyr 并且 Xx 是 Ile 时,Bb 不是 Pro、Pro-NH-1Pr、Pro_NH-新戍基、Pro-NH-Et或 Pro-NH-Me。
[0036]根据一些实施方式，化合物包含下式:Sar-Zz-Val-Aa-Xx-His-Bb-Yy(SEQID NO:25)，其中 Aa 是 Tyr ;其中 Xx 是脯氨酸、cyHex、cyPen、AA01、AA02、AA03、NMeIle 或 Ile ;其中 Bb 是 Pro、Pro-NH-1-Pr、Pro_NH-新戍基、Pro-NH-Et、Pro-NH-Me 或 Cys ;其中 Yy 是任何氨基酸残基、AA01、AA02、AA03或不存在；并且其中Zz是Arg或Met。在一些实施方式中，当 Aa 是 Tyr 并且 Xx 是 Ile 时，Bb 不是 Pro、Pro-NH-1Pr、Pro-NH-新戍基、Pro-NH-Et 或Pro-NH-Me? 在一些实施方式中，Aa 是 Tyr, Zz 是 Arg ;Xx 是脯氨酸、cyHex、cyPen、AAO1、AA02、AA03、NMeIle 或 lie ;其中 Bb 是 Pro、Pro-NH-1-Pr、Pro-NH-新戊基、Pro-NH-Et、Pro-NH-Me或Cys ;其中Yy是任何氨基酸残基、AA01、AA02或AA03，条件为当Aa是Tyr并且Xx 是 Ile 时，Bb 不是 Pro、Pro-NH-1Pr、Pro-NH-新戍基、Pro-NH-Et 或 Pro-NH-Me。在一些实施方式中，Aa 是 Tyr ；Zz 是 Arg,并且 Xx 是 Pro,其中 Bb 是 Pro、Pro-NH-1-Pr、Pro_NH-新戊基、Pro-NH-Et、Pro-NH-Me 或 Cys ;其中 Yy 是任何氨基酸残基、D-Ala、AAO1、AA02 或 AA03。在一些实施方式中，Aa是Tyr ;Zz是Arg ;Xx是P1 ;Bb是P1 ;并且Yy是任何氨基酸残基、AAOUAAO2或AA03。在一些实施方式中，Aa是Tyr, Zz是Arg,Xx是Pro,Bb是Pro,并且Yy是 Ala、Ile、Leu、Val、Thr、Ser、Met 或 Phe。在一些实施方式中，Aa 是 Tyr 并且 Zz 是 Met。在一些实施方式中，Aa是Tyr, Zz是Met,并且Xx是cyHex。在一些实施方式中,Aa是Tyr,Zz是Met,并且Xx是Pro。在一些实施方式中，Aa是Tyr, Zz是Met, Xx是Pro,并且Yy是L-Ala或D-Ala。在一些实施方式中，Aa是Tyr并且Zz是Lys。
[0037]在一些实施方式中，化合物包含选自由SEQ ID NO:1~24和29_60组成的组的序列。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:1。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:2。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:3。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:4。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:5。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:6。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:7。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:8。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ IDN0.:9。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:10。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.=Il0在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:12。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:13ο在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:14。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.: 15。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ IDN0.:16。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:17。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:18ο在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:19。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:20ο在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:21。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.: 22。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ IDN0.:23。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:24。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:29ο在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:30。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:31ο在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:32。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.: 33。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ IDN0.:34。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:35。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:36ο在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:37。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:38ο在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:39。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:40。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ IDN0.:41。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:42。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:43ο在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:44。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:45ο在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:46。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:47。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ IDN0.:48。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:49。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:50o在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:51。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:52ο在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:53。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.: 54。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ IDN0.:55。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:56。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:57ο在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:58。在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:59ο在一些实施方式中，化合物不包含SEQ ID N0.:60。在一些实施方式中，化合物在同一组合物中不包含以上一种以上的组合。
[0038]在一些实施方式中，Xx是脯氨酸并且Yy是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。在一些实施方式中，Xx是cyHex并且Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方式中，Xx是cyPen并且Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。在一些实施方式中，Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方式中，Yy是甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。
[0039]在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含Sar-Zz-Val-Aa-Xx-His-Bb-Yy (SEQ IDNO:25)，其中 Zz 是 Arg 或 Met ;其中 Aa 是 Tyr 或 D-Cys ;其中 Xx 是 Pro、lie、cyHex、cyPen、AAO1、AA02 或 AA03 ;其中 Bb 是 Pro、Cys、Pro-NH-1Pr、Pro-NH-新戊基、Pro-NH-Et 或Pro-NH-Me ;其中Yy是任何氨基酸残基、AAOl、AA02、AA03或不存在。在一些实施方式中，Zz还可以是赖氨酸。在一些实施方式中，Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。在一些实施方式中，Yy是AA01、AA02或AA03。在一些实施方式中，Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方式中，Yy不存在。在一些实施方式中，Xx是cyHex。在一些实施方式中,Xx是cyPen。在一些实施方式中，Xx是脯氨酸、N-甲基-异亮氨酸或异亮氨酸，条件为当Aa是Tyr并且Xx是Ile 时，Bb 不是 Pro、Pro-NH-1Pr> Pro-NH-新戍基、Pro-NH-Et 或 Pro-NH-Me。在一些实施方式中，Xx是AAOl。在一些实施方式中，Xx是AA02。在一些实施方式中，Xx是AA03。在一些实施方式中，Bb是Pro-NH-1Pr、Pro-NH-新戊基、Pro-NH-Et或Pro-NH-Me。在一些实施方式中，Bb是Pro或Cys。在一些实施方式中，Xx是脯氨酸并且Yy是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方式中，Xx是cyHex并且Yy是AA01、AA02、AA03、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸或不存在。在一些实施方式中，Xx是cyHex并且Yy是AA01、AA02或AA03。在一些实施方式中，Xx是cyHex并且Yy不存在。在一些实施方式中，Xx是cyPen并且Yy是AA01、AA02、AA03、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸或不存在。在一些实施方式中，Xx是cyPen并且Yy是AAOl、AA02或AA03。在一些实施方式中，Xx是cyPen并且Yy不存在。在一些实施方式中，当Aa是Tyr并且Xx是Ile时，Bb 不是 Pro、Pro-NH-1Pr> Pro-NH-新戍基、Pro-NH-Et 或 Pro-NH-Me。
[0040]在一些实施方式中，Xx是AAOl并且Yy是AA01、AA02、AA03、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸或不存在。在一些实施方式中，Xx是AAOl并且Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方式中，Xx是AA02并且Yy是AA01、AA02、AA03、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸或不存在。在一些实施方式中，Xx是AA02并且Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方式中，Xx是AA03并且Yy是AA01、AA02、AA03、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸或不存在。在一些实施方式中，Xx是AA03并且Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方式中，Xx是Ile并且Yy是AA01、AA02、AA03、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸或不存在。在一些实施方式中，Xx是Ile并且Yy是D-丙氨酸或不存在，条件为当 Aa 是 Tyr 并且 Xx 是 Ile 时，Bb 不是 Pro、Pro-NH-1Pr、Pro_NH-新戍基、Pro-NH-Et 或Pro-NH-Me。在一些实施方式中，当Xx是Ile时，Bb是L-半胱氨酸或D-半胱氨酸。
[0041]根据一些实施方式,化合物包含下式:Sar-Arg-Val-Tyr-Pro-His-Pro-Yy(SEQ IDNO:26)，其中Yy是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。在一些实施方式中，Yy是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方式中，Yy是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方式中，Yy是D-丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。在一些实施方式中，化合物包含选自由SEQ ID NO:1、4-10和60组成的组的序列。
[0042]根据一些实施方式，化合物包含下式:Sar-Zz-Val-Tyr-cyHex-His-Bb-Yy(SEQID NO:27)，其中ZZ是精氨酸、赖氨酸或甲硫氨酸；Bb是Pro、Pro-NH-1-Pr、Pro-NH-新戊基、Pro-NH-Et或Pro-NH-Me ；Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在。在一些实施方式中，Bb是Pro-NH-1-Pr、Pro-NH-新戍基、Pro-NH-Et或 Pro-NH-Me。在一些实施方式中，Bb 是 Pro-NH-1-Pr、Pro-NH-新戊基、Pro-NH-Et 或Pro-NH-Me并且Yy不存在。在一些实施方式中，Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。在一些实施方式中，Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方式中，Yy是甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。在一些实施方式中，化合物包含选自由SEQ ID NO:2和11-17组成的组的序列。
[0043]根据一些实施方式,提供包含下式的化合物:Sar-Arg-Val-Tyr-cyPen-HiS-Pro-Yy (SEQ ID NO:28)，其中Yy是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。在一些实施方式中，Yy是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。在一些实施方式中，Yy是甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。在一些实施方式中，化合物包含选自由SEQ ID NO =3,18-24和59组成的组的序列。
[0044]在一些实施方式中，提供包含下式的化合物:Sar-Arg-Val-Tyr-AAO1-His-Pro-Yy(SEQ ID NO:61)，其中Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在。在一些实施方式中，Yy不存在。在一些实施方式中，Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。在一些实施方式中，化合物包含SEQ ID N0:33或40。
[0045]在一些实施方式中，提供包含下式的化合物:Sar-Arg-Val-Tyr-AA02_His-Pro-Yy(SEQ ID NO:62)，其中Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在。在一些实施方式中，Yy不存在。在一些实施方式中，Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。在一些实施方式中，化合物包含SEQ ID N0:29或30。
[0046]在一些实施方式中，提供包含下式的化合物:Sar-Arg-Val-D-Cys-1le-His-Cys_Yy(SEQ ID NO:63)，其中Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在。在一些实施方式中，Yy不存在。在一些实施方式中，Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。在一些实施方式中，Yy是D-丙氨酸。在一些实施方式中，化合物包含SEQ ID N0:52或53。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含SEQ IDNO:52或53。在一些实施方式中，包含SEQ ID NO:63的肽或肽模拟物形成环状肽。环状肽可以通过在两个半胱氨酸(D-Cys和Cys)残基之间形成的二硫键形成。
[0047]本文中所用的一些缩写的定义给出如下。根据本领域的技术人员的习惯用法来使用本文中未明确定义的任何缩写。
[0048]
【权利要求】
1.一种肽或肽模拟物，其包含包含序列
Sar-Zz-Val-Aa-Xx-His-Bb-Yy (SEQ ID N0:25)，其中:
Zz 是 Arg 或 Met ；
Aa 是 Tyr 或 D-Cys ；
Xx 是 Pro> NMelle、lie、cyHex、cyPen、AA01> AAO2 或 AAO3 ； Bb 是 Pro、Cys、Pro-NH-1Pr、Pro-NH-新戍基、Pro-NH-Et 或 Pro-NH-Me ； Yy是任何氨基酸残基、D-Ala、AAOl、AA02、AA03或不存在； 条件为当Aa是Tyr并且Xx是Ile时，Bb不是Pro、Pro-NH-1Pr、Pro-NH-新戍基、Pro-NH-Et 或 Pro-NH-Me。
2.根据权利要求1所述的肽或肽模拟物，其中Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。
3.根据权利要求1所述的肽或肽模拟物，其中Yy是AA01、AA02或AA03。
4.根据权利要求1所述的肽或肽模拟物，其中Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。
5.根据权利要求1所述的肽或肽模拟物，其中Yy不存在。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的肽或肽模拟物，其中Xx是cyHex。
7.根据权利要求1到5中任一项所述的肽或肽模拟物，其中Xx是cyPen。
8.根据权利要求1到5中任一项所述的肽或肽模拟物，其中Xx是脯氨酸、N-甲基-异亮氨酸或异亮氨酸。
9.根据权利要求1到5中任一项所述的肽或肽模拟物，其中Xx是AAOl。
10.根据权利要求1到5中任一项所述的肽或肽模拟物，其中Xx是AA02。
11.根据权利要求1到5中任一项所述的肽或肽模拟物，其中Xx是AA03。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的肽或肽模拟物，其中Bb是Pro-NH-1Pr、Pro-NH-新戊基、Pro-NH-Et 或 Pro-NH-Me。
13.根据权利要求1到11中任一项所述的肽或肽模拟物，其中Bb是Pro或Cys。
14.根据权利要求1、2、12或13中任一项所述的肽或肽模拟物，其中Xx是脯氨酸并且Yy是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。
15.根据权利要求1、2、12或13中任一项所述的肽或肽模拟物，其中Xx是cyHex并且￥7是4401、4402、4403、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸或不存在。
16.根据权利要求15所述的肽或肽模拟物，其中Yy是AA01、AA02或AA03。
17.根据权利要求15所述的肽或肽模拟物，其中Yy不存在。
18.根据权利要求1、2、12或13中任一项所述的肽或肽模拟物，其中Xx是cyPen并且￥7是4401、4402、4403、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸或不存在。
19.根据权利要求18所述的肽或肽模拟物，其中Yy是AA01、AA02或AA03。
20.根据权利要求18所述的肽或肽模拟物，其中Yy不存在。
21.根据权利要求1、2、12或13中任一项所述的肽或肽模拟物，其中Xx是AAOl并且￥7是4401、4402、4403、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸或不存在。
22.根据权利要求21所述的肽或肽模拟物，其中Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。
23.根据权利要求1、2、12或13中任一项所述的肽或肽模拟物，其中Xx是AA02并且￥7是4401、4402、4403、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸或不存在。
24.根据权利要求23所述的肽或肽模拟物，其中Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。
25.根据权利要求1、2、12或13中任一项所述的肽或肽模拟物，其中Xx是AA03并且￥7是4401、4402、4403、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸或不存在。
26.根据权利要求25所述的肽或肽模拟物，其中Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸或苯丙氨酸。
27.根据权利要求1、2、12或13中任一项所述的肽或肽模拟物，其中Xx是Ile或^eIle并且Yy是AA01、AA02、AA03、丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸或不存在。
28.根据权利要求27所述的肽或肽模拟物，其中Yy是D-丙氨酸或不存在。
29.根据权利要求27或28所述的肽或肽模拟物，其中Bb是半胱氨酸。
30.根据权利要求1到29中任一项所述的肽或肽模拟物，其中Zz是精氨酸。
31.根据权利要求1到29中任一项所述的肽或肽模拟物，其中Zz是甲硫氨酸。
32.根据权利要求1到31中任一项所述的肽或肽模拟物，其中Aa是酪氨酸。
33.根据权利要求1到31中任一项所述的肽或肽模拟物，其中Aa是D-半胱氨酸。
34.根据权利要求1所述的肽或肽模拟物，其中所述肽或肽模拟物包含选自由SEQIDNO:1-24和29-60组成的组的序列。
35.一种肽或肽模拟物，其包含序列
Sar-Arg-Val-Tyr-Pro-His-Pro-Yy(SEQ ID NO:26), 其中Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸；
36.根据权利要求35所述的肽或肽模拟物，其中所述肽或肽模拟物包含选自由SEQIDNO:1,4-10和60组成的组的序列。
37.一种肽或肽模拟物，其包含序列
Sar-Zz-Val-Tyr-cyHex-His-Bb-Yy (SEQ ID N0:27)，其中: ZZ是赖氨酸、精氨酸或甲硫氨酸， Bb 是 Pro、Pro-NH-1-Pr、Pro-NH-新戊基、Pro-NH-Et 或 Pro-NH-Me ；以及 Yy是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在；
38.根据权利要求38所述的肽或肽模拟物，其中Bb是Pro-NH-1-Pr、Pro-NH-新戊基、Pro-NH-Et 或 Pro-NH-Me 并且 Yy 不存在。
39.根据权利要求37所述的肽或肽模拟物，其中所述肽或肽模拟物包含选自由SEQIDNO:2、11-17、31-32、34-39、41-50 以及 54-57 组成的组的序列。
40.一种肽或肽模拟物，其包含序列
Sar-Arg-Val-Tyr-cyPen-His-Pro-Yy(SEQ ID NO:28), 其中Yy是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸；
41.根据权利要求40所述的肽或肽模拟物，其中所述肽或肽模拟物包含选自由SEQIDNO:3、18-24和59组成的组的序列。
42.一种肽或肽模拟物，其包含序列
Sar-Arg-Val-Tyr-AAOl-His-Pro-Yy(SEQ ID NO:61), 其中Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在；
43.根据权利要求42所述的肽或肽模拟物，其中Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。
44.根据权利要求42所述的肽或肽模拟物，其中所述肽或肽模拟物包含SEQID NO:33或 SEQ ID NO:40o
45.一种肽或肽模拟物，其包含序列
Sar-Arg-Val-Tyr-AA02-His-Pro-Yy(SEQ ID NO:62)， 其中Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在；
46.根据权利要求45所述的肽或肽模拟物，其中Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。
47.根据权利要求45所述的肽或肽模拟物，其中所述肽或肽模拟物包含SEQID NO:29或30。
48.一种肽或肽模拟物，其包含序列
Sar-Arg-Val-D-Cys-1le-His-Cys-Yy(SEQ ID NO:63), 其中Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸或不存在；
49.根据权利要求48所述的肽或肽模拟物，其中Yy是D-丙氨酸或不存在。
50.一种肽或肽模拟物，其包含序列
Sar-Arg-Val-Tyr-NMeIle-Hi s-Pro-Yy(SEQ ID NO:64)， 其中Yy是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸。
51.根据权利要求50所述的肽或肽模拟物，其中Yy是D-丙氨酸。
52.根据权利要求50所述的肽或肽模拟物，其中所述肽或肽模拟物包含SEQID NO:
58。
53.一种组合物，其包含: a)根据权利要求1到52中任一项所述的肽或肽模拟物； b)如下肽或肽模拟物:其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在a)中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如a)中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入I到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或 c)与a)中所述的肽或肽模拟物至少85%—致的肽或肽模拟物。
54.根据权利要求1到52中任一项所述的肽或肽模拟物或根据权利要求53所述的组合物，其中所述肽或肽模拟物是环状的。
55.根据权利要求1到52中任一项所述的肽或肽模拟物或根据权利要求53所述的组合物，其中所述肽或肽模拟物是二聚体的。
56.根据权利要求1到52中任一项所述的肽或肽模拟物或根据权利要求53所述的组合物，其中所述肽或肽模拟物是三聚体的。
57.一种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求1到55中任一项所述的肽或肽模拟物和药学上可接受的载体。
58.根据权利要求57所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体是纯无菌水、磷酸盐缓冲盐水或葡萄糖水溶液。
59.一种治疗心血管病症的方法，其包括向受试者或对其有需要的受试者给予治疗有效量的一种或多种根据权利要求1到57中任一项所述的肽、肽模拟物或组合物。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述心血管病症是慢性高血压、高血压危象、急性充血性心力衰竭、心绞痛、急性心肌梗塞、左心室衰竭、脑血管功能不全、颅内出血、心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、原发性高血压、手术后高血压、高血压性心脏病、高血压性肾病、肾血管性高血压、恶性高血压、肾移植后患者稳定、扩张型心肌症、心肌炎、心脏移植后患者稳定、与支架置入后管理相关的病症、神经源性高血压、先兆子痫、腹主动脉瘤或具有血液动力学组分的任何心血管病症。
61.根据权利要求59所述的方法，其中所述心血管病症是急性心血管病症。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述急性心血管病症是急性高血压危象、妊娠毒血症、急性心肌梗塞、急性充血性心力衰竭、急性缺血性心脏病、肺高血压、手术后高血压、偏头痛、视网膜病或手术后心脏/瓣膜手术。
63.—种治疗与ATlR相关的病毒性传染病的方法,其包括:向受试者或对其有需要的受试者给予治疗有效量的一种或多种根据权利要求1到57中任一项所述的肽、肽模拟物或组合物。
64.一种治疗心血管病症的方法，其包括:向受试者或对其有需要的受试者给予治疗有效量的一种或多种包含Sar-Zz-Val-Aa-Xx-His-Bb-Yy (SEQ ID NO:25)的肽或肽模拟物，其中:
Zz 是 Arg 或 Met ；
Aa 是 Tyr 或 D-Cys ；
Xx 是 Pro> NMelle、lie、cyHex> cyPen、AA01> AAO2 或 AAO3 ； Bb 是 Pro、Cys、Pro-NH-1Pr> Pro-NH-新戍基、Pro-NH-Et 或 Pro-NH-Me ；以及 Yy是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸、AA01、AA02、AA03或不存在， 条件为当Aa是Tyr并且Xx是Ile时，Bb不是Pro、Pro-NH-1Pr、Pro-NH-新戍基、Pro-NH-Et 或 Pro-NH-Me。
65.根据权利要求64所述的方法,其中所述一种或多种肽或肽模拟物选自由SEQIDNO:1-24和29-60组成的组。
66.根据权利要求64所述的方法，其中所述心血管病症是慢性高血压、高血压危象、急性充血性心力衰竭、心绞痛、急性心肌梗塞、左心室衰竭、脑血管功能不全、颅内出血、心力衰竭、急性失代偿性心力衰竭、原发性高血压、手术后高血压、高血压性心脏病、高血压性肾病、肾血管性高血压、恶性高血压、肾移植后患者稳定、扩张型心肌症、心肌炎、心脏移植后患者稳定、与支架置入后管理相关的病症、神经源性高血压、先兆子痫、腹主动脉瘤或具有血液动力学组分的任何心血管病症。
67.根据权利要求64所述的方法，其中所述心血管病症是急性心血管病症。
68.—种治疗与ATlR相关的病毒性传染病的方法,其包括:向受试者或对其有需要的受试者给予治疗有效量的一种或多种包含Sar-Zz-Val-Aa-Xx-His-Bb-Yy (SEQ ID NO:25)的肽或肽模拟物，其中:
Zz 是 Arg 或 Met ；
Aa 是 Tyr 或 D-Cys ；
Xx 是 Pro> NMelle、lie、cyHex> cyPen、AA01> AAO2 或 AAO3 ； Bb 是 Pro、Cys、Pro-NH-1Pr、Pro-NH-新戍基、Pro-NH-Et> Pro-NH-Me ；以及 Yy是丙氨酸、D-丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸、组氨酸、AA01、AA02、AA03或不存在， 条件为当Aa是Tyr并且Xx是Ile时，Bb不是Pro、Pro-NH-1Pr、Pro-NH-新戍基、Pro-NH-Et 或 Pro-NH-Me。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述一种或多种肽或肽模拟物选自由SEQIDNO:1-24和29-60组成的组。
70.一种激动β_抑制蛋白的方法，其包括:向受试者或对其有需要的受试者给予有效量的根据权利要求1到58中任一项所述的一种或多种肽、肽模拟物或组合物的一种或多种组合物。
【文档编号】A61K38/08GK104168907SQ201380014614
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2013年1月30日 优先权日:2012年1月31日
【发明者】丹尼斯·山下, 陈小涛 申请人:特维娜有限公司