用于治疗低磷血性疾病的fgfr抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明一般涉及3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其药学上可接受盐或溶剂合物或者含3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯基)-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其药学上可接受盐或溶剂合物的药物组合物，用于治疗X连锁低磷血症性佝偻病(XLH)、常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病(ADHR)、常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病(ARHR)、肿瘤源性骨软化症、肾移植后低磷血症、表皮痣综合征、骨骼系统发育不良或多发性骨纤维营养不良。
【专利说明】用于治疗低磷血性疾病的FGFR抑制剂
【技术领域】
[0001] 本发明一般涉及3-(2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯基）-1-{6-[4-(4-乙基-哌 嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧啶-4-基} -1-甲基-尿素或其药学上可接受盐或溶剂合物或者 含3- (2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯基）-1- {6- [4- (4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧 啶-4-基} -1-甲基-尿素或其药学上可接受盐或溶剂合物的药物组合物，其用于治疗成纤 维细胞生长因子受体介导的疾病。
[0002] 发明背景
[0003] 成纤维细胞生长因子（FGF)家族和其信号转导受体与多种生物活性（增殖、生存、 凋亡、分化、运动）相关，所述活性控制从蠕虫到人类的生物体生长和维持的关键过程（发 育、血管生成和代谢）。已鉴定22种不同FGF，都共有保守的120-氨基酸核心结构域，序 列同一性为15-65%。FGF23是磷酸盐体内平衡的关键、骨来源调节物，其在肾中的功能是 调节维生素 D生物合成和磷酸盐的肾吸收。在肾近端小管上皮细胞中，FGF23信号转导控 制维生素 D代谢酶CYP27B1和CYP24A1的表达，引起生物合成减少和活性维生素 D代谢物 1，25-二羟维生素 D3(l，25[0H]2D3)的周转提高。另外，FGF23削弱肾近端小管细胞刷状缘 膜中钠-磷酸盐共转运蛋白NPT2A和NPT2C的表达，其调节尿磷酸盐的再吸收。
[0004] FGF23水平过高或功能增强导致血磷酸盐过少以及1，25 (OH) 2D3 (维生素 D)生物 合成受损，并且与数种遗传性低磷酸盐血症相关，其中骨骼异常是骨矿化受损的结果，包括 X连锁低磷血症性佝偻病（XLH)、常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病（ADHR)和常染色 体隐性遗传性低磷血症性佝偻病（ARHR)。另外，很少情况下鉴定出肿瘤的FGF23分泌导致 血磷酸盐过少，引起肿瘤源性骨软化症（TIO)。还常在肾移植术后患者中观察到FGF23水平 升高导致严重血磷酸盐过少。FGF23在若干其它低磷酸盐血症性综合征如表皮痣综合征、骨 豁系统发育不良（osteoglophonic dysplasia)和多发性骨纤维营养不良中起作用，所述综 合征与FGF23水平增加相关。XLH和其它FGF23介导的低磷酸盐血症如ADHR和ARHR通常 在幼儿期有身材矮小和腿弯曲畸形的临床表现。
[0005] 这些疾病的现有治疗方法主要限于膳食维生素 D和磷酸盐补充。尽管治疗改善 患者的生长和佝偻病，矫正通常有限且导致青春期后高度受损。根据疾病严重度，但由于 FGF23信号转导的持续性-构成连续反作用力-给予高剂量磷酸盐和维生素 D通常是XLH 及其它FGF23相关低磷酸盐血症的药物治疗所需的，其需要密切监测和剂量调整以规避毒 性风险如腹痛和腹泻或继发性甲状旁腺机能亢进、血钙过多和异位性钙化。
[0006] 因此，需要可靠和有效药物用于治疗上述毁容疾病，并且通过阻断FGFR信号转导 来直接靶向病理FGF23信号转导可提供相较现有治疗标准的有利治疗方法。
【发明内容】
[0007] 目前意外发现式I所示化合物3-(2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯 基）-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1_甲基-尿素（如 W02006/000420的实施例145所述）在临床上特别活跃且能用于治疗其它成纤维细胞生长 因子受体介导的疾病，所述化合物是高度选择性FGFR抑制剂，也称为BGJ389。
[0008]
【权利要求】
1. 3-(2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯基）-l-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨 基]-嘧啶-4-基}-1_甲基-尿素或其药学上可接受盐、N-氧化物或溶剂合物用于治疗X 连锁低磷血症性佝偻病（XLH)、常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病（ADHR)、常染色体 隐性遗传性低磷血症性佝偻病（ARHR)、肿瘤源性骨软化症、肾移植后低磷血症、表皮痣综合 征、骨骼系统发育不良或多发性骨纤维营养不良的应用。 2. 3- (2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯基）-1- {6- [4- (4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨 基]-嘧啶-4-基}-1-甲基-尿素或其药学上可接受盐、N-氧化物或溶剂合物用于治疗X 连锁低磷血症性佝偻病（XLH)、常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病（ADHR)或常染色体 隐性遗传性低磷血症性佝偻病（ARHR)的应用。 3. 3- (2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯基）-1- {6- [4- (4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨 基]-嘧啶-4-基} -1-甲基-尿素或其药学上可接受盐或溶剂合物用于使皮质骨体积或厚 度相较对照或者治疗开始前的皮质骨体积或厚度而增加的应用。 4. 3- (2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯基）-1- {6- [4- (4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨 基]-嘧啶-4-基}-1_甲基-尿素或其药学上可接受盐、N-氧化物或溶剂合物用于抑制骨 中的FGF23表达或抑制骨中的FGF23活性的应用。
5. 如权利要求1-4中任一项所述的3-(2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯 基）-1- {6- [4- (4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧啶-4-基} -1-甲基-尿素的应用， 所述3-(2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯基）-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨 基]-嘧啶-4-基} -1-甲基-尿素处于单磷酸盐形式。
6. 如权利要求1-4中任一项所述的3-(2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯 基）-1- {6- [4- (4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧啶-4-基} -1-甲基-尿素的应用， 所述3-(2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯基）-1-{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨 基]-嘧啶-4-基} -1-甲基-尿素处于游离碱形式。
7. 如前述权利要求中任一项所述的3-(2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯 基）-1- {6- [4- (4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧啶-4-基} -1-甲基-尿素的应用， 其特征在于，所述剂量是l_50mg。
8. 如权利要求7所述的3- (2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯基）-1- {6- [4- (4-乙基-哌 嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧啶-4-基} -1-甲基-尿素的应用，其特征在于，所述待治疗疾 病是X连锁低磷血症性佝偻病（XLH)、常染色体显性遗传性低磷血症性佝偻病（ADHR)或常 染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病（ARHR)。
9. 如权利要求1-8中任一项所述的3-(2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯 基）-1-{6-[4_(4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1_甲基-尿素或其 药学上可接受盐、N-氧化物或溶剂合物的应用，所述3-(2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯 基）-1- {6-[4- (4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧啶-4-基} -1-甲基-尿素或其药 学上可接受盐、N-氧化物或溶剂合物与另一 FGFR抑制剂、磷酸盐、钙、骨桥蛋白（OPN)、甲状 旁腺素或其类似物（PTH)、和/或维生素 D或维生素 D类似物联合，优选与磷酸盐、钙和/或 维生素 D或维生素 D类似物，特别是维生素 D或维生素 D类似物联合。
10. -种药物组合物，所述组合物包括如权利要求1-8中任一项中定义应用的 3- (2, 6-二氯-3, 5-二甲氧基-苯基）-1- {6- [4- (4-乙基-哌嗪-1-基）-苯基氨基]-嘧 啶-4-基} -1-甲基-尿素或其药学上可接受盐、N-氧化物或溶剂合物。
【文档编号】A61P19/08GK104321058SQ201380015597
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2013年3月29日 优先权日:2012年3月30日
【发明者】M·内塞尔, V·瓜格纳诺, D·格罗斯波塔, S·沃勒 申请人:诺华股份有限公司