治疗乳糖不耐受的方法

治疗乳糖不耐受的方法
【专利摘要】本文公开的是用于治疗乳糖不耐受的方法，包括化合物，所述化合物可以是对PPARγ受体具有特异性或调节PPARγ受体。
【专利说明】治疗乳糖不耐受的方法
[0001] 相关的申请
[0002] 本申请要求2012年4月18日提交的EP12425073. 9,和2012年7月18日提交的 U. S. S. N 61/672, 931的优先权，通过引用将前述两个专利文献的全部并入本文。

【背景技术】
[0003] 乳糖酶蛋白质是在小肠绒毛尖端表达的二糖（β -半乳糖苷酶），具有将乳糖水解 成半乳糖和葡萄糖的能力。不充足的乳糖酶-根皮苷水解酶类（LPH)活性是负责乳糖不耐 受/吸收不良，导致在乳糖摄入之后的腹泻，腹部的疼痛或胃气胀。原发性乳糖酶缺乏（或 乳糖酶不持久或低乳糖）是乳糖不耐受的主要原因，由于在小肠中相对或绝对的不存在乳 糖酶表达，存在于多种年龄儿童中和在不同种族群体中，约70%的世界的群体具有原发性 乳糖酶缺乏。乳糖缺陷百分比根据种族性而变化，并且涉及饮食中乳产品的使用，所述使用 达到至多北欧群体的20%，
[0004] 地中海欧洲（Mediterranean European)群体的40%，非洲群体的80%，和亚洲群 体的90%。用于乳糖不耐受的通常治疗是乳糖排除（导致营养病损）或扩展方案例如使用 乳糖缺乏乳或乳糖酶补充。
[0005] 已有报道2种特定的单多态性（SNP)核苷酸是与成人-类型低乳糖紧密相关的。 在乳糖酶基因上游位置_13910((：_ 1391(|)的C是100%地与在芬兰群体中乳糖酶非持久性相 关的，并且在位置_22018 (G_22CI18)的G是多于95%地与在芬兰群体中乳糖酶非持久性相关 的。在具有T_1391Q和A_ 22Q18的个体肠黏膜中LPH mRNA的SNP表达是高于在具有C_1391。和 G_2_的个体中所发现的，这暗示LPH基因的转录调节。但是，LPH基因的很多的调节保持 未知。因此，需要的是有效试剂，其适用于治疗乳糖不耐受和相关障碍。
[0006] 过氧化物酶体增生物激活的受体（PPARs)是细胞核激素受体超家族的成员，其是 配体-激活的转录因子，其调节基因表达。PPARs在高等生物细胞分化的调节，发展和代谢 中发挥作用。
[0007] 3类型的PPAR已被鉴定：在肝，肾，心和其它组织和器官中表达的α类型，例如在 脑中表达的β / δ类型，和以3种形式：γ I, γ 2,和γ 3表达的γ类型。PPAR γ受体已被 认为与刺激角质形成细胞分化相关，和已经作为潜在的药物靶标，所述靶标用于诸多疾病 状态，包括皮肤障碍例如银屑病和特应性皮炎。
[0008] 发明概述
[0009] 本文公开内容通常涉及在有需要的患者中治疗，改善或基本上预防乳糖不耐受的 方法，包括将组合物给予至有需要的患者，所述组合物包括PPAR调节剂,例如PPARa，δ或 Y，例如，PPARy调节剂、例如，激动剂（诸如例如本文公开的化合物）。本文也提供的是， 用于在有需要的患者中刺激乳糖基因表达的方法，包括将PPAR激动剂、例如，PPARa，δ或 PPARy激动剂给予至患者。
[0010] 本文也提供的是，用于在有需要的患者中，在乳糖摄入之后治疗腹泻，腹部的疼痛 和/或胃气胀（bloating)的方法，包括给予PPAR激动剂、例如PPAR a，PPAR δ，PPAR Y激 动剂。例如，本文提供的是，用于在摄入包括乳糖的组合物的患者中改善乳糖不耐受的方 法，包括在所述摄入之前，与所述摄入基本上同时，或在所述摄入之后给予PPAR激动剂。
[0011] 附图简述
[0012] 图IA描述了，在通过化合物34, ImM处理24小时之后，在同步化Caco2细胞中，在 qPCR中，评价的基因表达。在微阵列中观察到，12个上调的基因表达的证实。AQP12,0STa 和LZTSl的上调的表达没有被证实。结果是表达为与参照相比的倍数（fold)(参照设定为 值1)。
[0013] 图IB描述，在通过化合物34, ImM处理24小时之后，在同步化Caco2细胞中，在 qPCR中，评价的基因表达。在微阵列中观察到，12个上调的基因表达的证实。AQP12,0STa 和LZTSl的上调的表达没有被证实。结果是表达为相对表达。
[0014] 图2A描述，在通过化合物34, ImM处理24小时之后，在同步化Caco2细胞中，在 qPCR中，评价的基因表达。在微阵列中观察到，所有15个上调的基因表达的证实。结果是 表达为与参照相比的倍数（参照设定为值1)。
[0015] 图2B描述，在通过化合物34ImM处理24小时之后，在同步化Caco2细胞中，在qPCR 中，评价的基因表达。在微阵列中观察到所有15个上调的基因表达的证实。结果是表达为 相对表达。
[0016] 图3描述基因表达表达为刺激2的倍数，其是与刺激1微阵列结果相关的（r = 0. 754, p = 0. 0046) 〇
[0017] 图4显示，乳糖酶mRNA表达是由PPAR导致的。Caco-2细胞是被多种PPAR γ和 PPARa激动剂刺激。采用GraphPad软件，使用非参数Mann-Whitney检验，分析统计学的不 同。
[0018] 图5 :鉴定人乳糖酶基因启动子（3000pb)的同向重复单位。DRl为粗体，并且DR2 为粗体和以"AG"开始。也指明的是TATA盒，和小写字母表示第一外显子的开始。
[0019] 发明详述
[0020] 现在将更具体地描述特征和公开内容的其它细节。在进一步说明书的本发明之 前，在说明书，实施例和所附权利要求中采用的某些术语被汇集于此。应根据其他公开内容 阅读这些定义，和所述定义应被本领域技术人员所理解。除非另有说明，本文使用的所有技 术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含意。
[0021] 定义
[0022] "治疗"包括任何作用，例如，减轻，减少，调节，或消除，其导致病况，疾病，障碍等 的改善。
[0023] 如本文使用的术语"烯基"意指不饱和的直链或支链烃，其具有至少一个碳-碳 双键，例如2-12, 2-10,或2-6个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别分别意指C2-C12 烯基，C2-Cltl烯基，和C2-C6烯基。示例性烯基基团包括，但是不限于，乙烯基，烯丙基，丁烯 基，戊烯基，己烯基，丁二烯基，戊二烯基，己二烯基，2-乙基己烯基，2-丙基-2-丁烯基， 4-(2-甲基-3- 丁烯）-戊烯基等
[0024] 如本文使用的术语"烷氧基"意指连结至氧的烷基基团（-0-烷基_)。示例性烷氧 基基团包括，但是不限于，具有1-12,1-8,或1-6个碳原子的烷基，烯基或炔基的基团，其在 本文中分别意指C 1-C12烷氧基，C1-C8烷氧基，和C1-C 6烷氧基。示例性烷氧基基团包括，但 是不限于甲氧基，乙氧基等。同样地，示例性"烯氧基"基团包括，但是不限于乙烯基氧基， 稀丙氧基，丁稀氧基等。
[0025] 如本文使用的术语"烷基"意指饱和的直链或支链烃，例如1-12,1-10,或1-6个碳 原子的直链或支链基团，其在本文中分别意指C 1-C12烷基，C1-Cltl烷基，和C1-C 6烷基。示例性 烷基基团包括，但是不限于，甲基，乙基，丙基、异丙基，2-甲基-1-丙基，2-甲基-2-丙基， 2-甲基-1-丁基，3-甲基-1-丁基，2-甲基-3-丁基，2,2_二甲基-1-丙基，2-甲基-1-戊 基，3-甲基-1-戊基，4-甲基-1-戊基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊 基，2,2 - _甲基-1-丁基，3, 3- _甲基-1-丁基，2-乙基丁基，丁基、异丁基，叔-丁基， 戊基、异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，等。在某些实施方案中，烷基意指C 1-C6烷基。在某 些实施方案中，环烧基意指C3-C6环烧基。
[0026] 烷基，烯基和炔基基团可以，在某些实施方案中，是任选地被至少一个基团取代或 间隔，所述基团选自烧醜基，烧氧基，烧基，稀基，块基，醜氣基，脉基，氣基，芳基，芳基烧基， 叠氮基，氨基甲酸酯，氨基甲酸根，氨基甲酸盐，碳酸、碳酸根、碳酸酯、碳酸盐、羧基，氰基， 环烷基，酯，醚，甲酰基肩素肩代烷基，杂芳基，杂环基，轻基，亚氨基，酮，硝基，磷酸、磷酸 根、磷酸酯、磷酸盐、膦酸酯、膦酸根、膦酸盐、次膦酸、次膦酸酯、次膦酸根、次膦酸盐、硫酸、 硫酸根、硫酸酯、硫酸盐、硫化物、硫醚、磺酰氨基，磺酰基和硫代羰基。
[0027] 如本文使用的术语"炔基"意指不饱和的直链或支链烃，其具有至少一个碳-碳三 键，例如直2-12, 2-8,或2-6个碳原子的链或支链基团，其在本文中分别意指C2-C12炔基， C2-C8炔基，和C2-C6炔基。示例性炔基基团包括，但是不限于，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔 基，己块基，甲基丙块基，4-甲基-1- 丁块基，4-丙基_2_戊块基，和4- 丁基-2-己块基等
[0028] 如本文使用的术语"芳基"意指意指单_，二_，或其它多-碳环，芳族的环系统。在 某些实施方案中，芳基意指单环和/或双环的，5至6元环。芳族的环可以是在一个或多个 环位置采用取代基被取代的，所述取代基选自烷酰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，酰氨基，脒 基，氨基，芳基，芳基烷基，叠氮基，氨基甲酸酯，氨基甲酸根，氨基甲酸盐，碳酸、碳酸根、碳 酸酯、碳酸盐、羧基，氰基，环烷基，酯，醚，甲酰基，齒素，齒代烷基，杂芳基，杂环基，羟基，亚 氨基，酮，硝基磷酸、磷酸根、磷酸酯、磷酸盐、膦酸酯、膦酸根、膦酸盐、次膦酸、次膦酸酯、次 膦酸根、次膦酸盐、硫酸、硫酸根、硫酸酯、硫酸盐、硫化物、硫醚、磺酰氨基，磺酰基和硫代羰 基。术语"芳基"也包括具有2个或更多个环状环的多环环系统，其中两种邻近环共有的2 个或更多个碳（所述环是"稠合的环"），其中至少1个所述环是芳族的，例如，所述其它环 状环可以是环烷基，环烯基，环炔基，和/或芳基。示例性芳基基团包括，但是不限于，苯基， 甲苯基，蒽基，芴基，茚基，环戊并环庚五烯基（azulenyl)，和萘基，以及苯并-稠合的碳环 部分例如5,6, 7,8-四氢萘基。
[0029] 如本文使用的术语"羧基"意指残基-COOH或它的相应的盐，例如-COONa等。
[0030] 如本文使用的术语"环烷基"意指3-12, 3-8,4-8,或4-6个碳的单价饱和的或不饱 和的环的，双环的，或桥连的双环的烃基团，例如，本文提及为"C4_ 8环烷基，"，前述烃基团衍 生自环烷烃。示例性环烷基基团包括，但是不限于，环己烷，环己烯，环戊烷，环戊烯，环丁烷 和环丙烧。环烧基基团可以是被以下基团取代：烧醜基，烧氧基，烧基，稀基，块基，醜氣基， 脒基，氨基，芳基，芳基烷基，叠氮基，氨基甲酸酯，氨基甲酸根，氨基甲酸盐，碳酸、碳酸根、 碳酸酯、碳酸盐、羧基，氰基，环烷基，酯，醚，甲酰基，卤素，卤代烷基，杂芳基，杂环基，羟基， 亚氨基，酮，硝基磷酸、磷酸根、磷酸酯、磷酸盐、膦酸酯、膦酸根、膦酸盐、次膦酸、次膦酸酯、 次膦酸根、次膦酸盐、硫酸、硫酸根、硫酸酯、硫酸盐、硫化物、硫醚、磺酰氨基，磺酰基和硫代 羰基。环烷基基团可以稠合至其它环烷基，芳基，或杂环基基团。在某些实施方案中，环烷 基意指C 3-C6烷基。
[0031] 如本文使用的术语"卤"或"卤素"或"Hal "意指F，Cl，Br，或I。
[0032] 如本文使用的术语"卤代烷基"意指被一个或多个卤素原子取代的烷基基团。
[0033] 如本文使用的术语"苯基"意指6_元碳环芳族的环。苯基基团也可以是稠合至环 己烷或环戊烷环。苯基可以是被一个或多个取代基取代，所述取代基包括烷酰基，烷氧基， 烧基，稀基，块基，醜氣基，脉基，氣基，芳基，芳基烧基，置氣基，氣基甲酸醋，氣基甲酸根，氣 基甲酸盐，碳酸、碳酸根、碳酸酯、碳酸盐、羧基，氰基，环烷基，酯，醚，甲酰基，卤素，卤代烷 基，杂芳基，杂环基，羟基，亚氨基，酮，硝基，磷酸、磷酸根、磷酸酯、磷酸盐、膦酸酯、膦酸根、 膦酸盐、次膦酸、次膦酸酯、次膦酸根、次膦酸盐、硫酸、硫酸根、硫酸酯、硫酸盐、硫化物、硫 醚、磺酰氨基，磺酰基和硫代羰基。
[0034] 如本文使用的术语"药学上可接受的载体"或"药学上可接受的赋形剂"意指任何 和所有溶剂、分散介质，包衣、等渗的和吸收延迟试剂等，其是与药物施用相容的。将这类介 质和试剂用于药学活性物质是本领域熟知的。组合物也可以含有其它活性化合物，所述其 它活性化合物提供补充的，附加的，或增强治疗功能。
[0035] 如本文使用的术语"药物组合物"意指组合物包含至少一个如本文公开的化合物， 所述化合物与一个或多个药学上可接受的载体一同配制。
[0036] "个体，" "患者，"或"受试者"可以互换使用，并且包括任何动物，包括哺乳动物、 优选地包括小鼠，大鼠，其它啮齿类，兔子，狗，猫，猪，牛，绵羊，马，或灵长目动物，和最优选 地包括人类。本发明的化合物可以被施用于哺乳动物、例如人，但是也可以被施用于其它哺 乳动物例如需要兽医的治疗的动物，例如，家畜（例如，狗，猫等），耕作动物（例如，牛，母 牛，绵羊，猪，马等）和实验动物（例如，大鼠，小鼠，豚鼠等）。所述在本发明方法中治疗的 哺乳动物理想地是哺乳动物，其中调节的PPAR受体是被需要的。"调节"包括拮抗（例如， 抑制），激动，部分拮抗和/或部分激动。
[0037] 在本说明书中，术语"治疗有效量"意指主题化合物的量，所述量将引发组织，系 统，动物或人的生物学或医药上的反应，所述反应是由研究人员，兽医，医学博士，医生或其 它临床医师寻求的。本发明的化合物以治疗有效量被施用以治疗疾病。或者，治疗有效量 的化合物是实现所需的治疗和/或预防性作用所需要的量，例如导致预防或减少与疾病相 关的症状的量，所述疾病与PPAR受体相关。
[0038] 如本文使用的术语〃药学上可接受的盐〃意指酸性或碱性基团的盐，所述基团 可以存在于用于本发明组合物的化合物中。本质是碱性的包括在本发明组合物中的化合 物，能够与多种无机的和有机酸形成多种的盐。可以用于制备这类碱性化合物的药学上可 接受的酸加成盐的酸，是那些形成非毒性酸加成盐的酸，即，含有药理学可接受的阴离子的 盐，包括而不限于苹果酸盐，草酸盐，氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸 氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐、异烟酸盐，乙酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，柠檬酸酯，酒石酸盐，油酸 盐，单宁酸盐，泛酸盐，酒石酸氢盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，富马酸盐， 葡萄糖酸盐，葡糖醛酸盐，糖质酸盐，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯 磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐（即，I，1' -亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐））。包 括氨基部分的包括在本发明组合物中的化合物，可以与除了上文提及的酸的多种氨基酸形 成药学上可接受的盐。本质是酸性的包括在本发明组合物中的化合物，能够与不同药学可 接受的阳离子形成碱盐。这类盐的实施例包括碱金属或碱土金属盐和，具体地包括，钙，镁， 钠，锂，锌，钾，和铁盐。
[0039] 公开内容的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，并且，因此，作为立 体异构体，例如几何异构体，对映异构体或非对映异构体而存在。术语"立体异构体"当在本 文中使用时，由所有几何异构体，对映异构体或非对映异构体组成。这些化合物可以通过符 号"R"或"S，"被命名，这取决于可产生立体异构的碳原子周围的取代基构型。本发明包括 这些化合物的多种立体异构体和其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。 对映异构体或非对映异构体的混合物可以在命名法中被命名"（±) "，但是技术人员技术人 员将认识，结构可以隐含地表示手性中心。
[0040] 本发明化合物的单独的立体异构体可以是从含有不对称的或可产生立体异构的 中心的市售的原料合成地制备，或如下制备：通过制备外消旋混合物，接着进行本领域普通 技术人员熟知的拆分方法。这些拆分的方法是通过如下被举例说明：（1)使对映异构体的 混合物与手性助剂结合、通过重结晶或色谱法分离所得的混合物非对映异构体，和从助剂 释放光学纯的产物，（2)采用光学活性拆分试剂形成盐，或（3)采用手性色谱柱直接分离所 述光学的对映异构体混合物。立体异构体的混合物也可以通过熟知的方法被拆分为它们的 成分立体异构体，所述熟知的方法例如手性-相气相色谱，手性-相高效液相色谱法，将化 合物结晶为手性盐络合物，或在手性溶剂中结晶化合物。立体异构体也可以通过熟知的不 对称的合成方法，从立体异构-纯的中间体，试剂，和催化剂而得到。
[0041] 几何异构体也可以存在于本发明化合物中。符号=表示键，其可以是如本文所描 述的单键，双键或三键。本发明包括多种几何异构体和其混合物，所述几何异构体由碳-碳 双键周围的取代基的排列或碳环状环周围的取代基的排列而广生。取代基周围的碳 -碳双 键被命名为"Z"或"E"构型，其中按照IUPAC标准使用术语"Z"和"E"。除非另有说明，描 述双键的结构包括"E"和"Z"异构体两者。
[0042] 碳-碳双键周围的取代基可以交替地被称为"顺式"或"反式"，其中"顺式"表示 取代基在双键同侧，和"反式"表示取代基在双键的对侧。碳环状环周围的取代基的排列被 命名为"顺式"或"反式"。术语"顺式"表示取代基在所述环的平面的同侧，和术语"反式" 表示取代基在所述环的平面的对侧。化合物的混合物（其中取代基被排列在所述环的平面 相同侧和对侧）被命名"顺式/反式"。
[0043] 本文公开的化合物可以存在于之中溶剂化的以及不溶剂化的形式，所述溶剂化的 形式采用药学上可接受的溶剂例如水，乙醇等溶剂化，和本发明意欲包括溶剂化以及不溶 剂化的形式。在一个实施方案中，化合物是无定形的。在一个实施方案中，化合物是多晶型。 在另一个实施方案中，化合物是晶型。
[0044] 发明也包括同位素标记的本发明化合物，其是与本文描述的那些化合物相同的， 除了一个或多个原子被具有不同于通常在自然中发现的原子质量或质量数的原子质量或 质量数的原子所代替。可以并入入本发明化合物的同位素的实施例，包括氢，碳，氮，氧，磷， 氟和氯的同位素、分别例如 2H, 3H, 13C，14C，15N, 180, 170, 31P，32P，35S，18F 和 36Cl。
[0045] 某些同位素-标记的公开的化合物（例如，那些采用3H和14C标记的）适用于化合 物和/或底物组织分布测试。氚化的（即， 3H)和碳_14(即，14C)同位素是具体地优选的， 因为它们易于制备和可检测性。另外，采用较重同位素例如氘（即， 2H)取代，可以提供由更 大代谢稳定性（例如，增加的体内半衰期或减少剂量需要）产生的某些治疗优势，和因此在 某些情况下可以是优选的。通常通过按照类似于在所述例如，本文实施例中公开的那些方 法的方法，通过采用同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂，可以制备同位素标记的 本发明化合物。
[0046] 术语"前药"意指化合物，所述化合物是在体内转化的，产生公开的化合物或所述 化合物的药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物。转化可以通过多种原理而发生，所述原理 例如通过在血中水解。例如,如果本发明化合物或所述化合物的药学上可接受的盐,水合物 或溶剂化物包含羧酸官能团，前药可以含有酯，通过采用基团代替酸基团的氢原子，形成所 述酯，所述基团例如（C 1-C8)烷基，（C2-C12)烷酰基氧基甲基，具有4至9个碳原子的1-(烷 酰氧基）乙基，具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基）-乙基，具有3至6个碳原 子的烧氧基撰基氧基甲基，具有4至7个碳原子的1_(烧氧基撰基氧基）乙基，具有5至8 个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基）乙基，具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基）氨 基甲基，具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基）氨基）乙基，3-酞基，4-2 (5H)-呋喃酮 基（crotonolactonyl)，γ - 丁内酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基（C2-C 3)烷基（例如 β-二甲基氨基乙基），氨基甲酰基-(C1-C2)烧基，N，N_二（C1-C 2)烧基氨基甲酰基-(C1-C2) 烷基和哌啶基_，1-哌啶基_，吡咯烷基，1-吡咯烷基-或吗啉代（C 2-C3)烷基。
[0047] 同样地，如果本发明化合物包含醇官能团，可以通过采用基团代替醇基团的氢原 子，形成前药，所述基团例如（C 1-C6)烷酰基氧基甲基，M(C1-C6)烷酰氧基）乙基，1-甲 基((C 1-C6)烧醜氧基）乙基（C1-C6)烧氧基撰基氧基甲基，N-(C 1-C6)烧氧基撰基氨基甲 基，琥珀酰基，（C1-C6)烷酰基，α -氨基（C1-C4)烷酰基，芳基酰基和α -氨基酰基，或α -氨 基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基基团独立选自天然存在的L-氨基酸，P(O) (OH) 2,-P(O) (O(C1-C6)烷基）2或糖基（由移除半缩醛形式的碳水化合物的羟基基团而产生 的残基）。
[0048] 如果本发明化合物并入胺官能团，通过采用基团代替胺基团中的氢原子，可以形 成前药，所述基团例如R-羰基，RO-羰基，NRR'-羰基，其中R和R'各自独立地是（C1-Cltl) 烷基，（C3-C7)环烷基，苄基，或R-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然 α-氨基酰基，一C (OH) C (O)OY1 其中 Y1 是 H，（C1-C6)烷基或苄基，-C (0Υ2) Y3 其中 Y2 是（C1-C4) 烷基和Y3是（C1-C 6)烷基，羧基（C1-C6)烷基，氨基（C1-C 4)烷基或单-N-或二-IN-(C1-C6) 烷基氨基烷基，一C(Y 4)Y5其中Y4是H或甲基和Y5是单-N-或二-Ν，Ν- (C1-C6)烷基氨 基，吗啉代，哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
[0049] PPAR 调节剂
[0050] 公开内容至少部分地，提供了，具有PPAR调节活性，例如，PPAR γ调节活性的化合 物。这类化合物可以，例如，是由下文描述的式表示的。本文也考虑的是组合物，所述组合 物包括由公开的式表示的化合物和例如，药学上或美容（cosmetically)可接受的载体或 赋形剂。
[0051] 例如，在一个实施方案中，考虑的PPAR调节化合物（例如具有PPAR活性的化合 物）可以是由以下表示的：
[0052]

【权利要求】
1. 用于在有需要的患者中治疗和/或改善乳糖不耐受或乳糖酶缺陷的方法，包括将 PPAR激动剂化合物给予至所述患者。
2. 用于在有需要的患者中刺激乳糖酶基因表达的方法，包括将PPAR Y激动剂给予至 所述患者。
3. 用于在有需要的患者中，在乳糖摄入之后治疗腹泻，腹部的疼痛和/或胃气胀的方 法，包括给予PPAR激动剂。
4. 用于在摄入包括乳糖的组合物的患者中改善乳糖不耐受的方法，包括在所述摄入之 前，与所述摄入基本上同时，或在所述摄入之后，给予PPAR激动剂。
5. 权利要求1-4任何一项的方法，其中PPAR激动剂是由式I表示的：
和其药学上可接受的盐，立体异构体，和/或前药，其中： R1和R2，各自独立地选自H和Cp6烷基；或R1和R 2与它们键合的氮原子一同形成具有 5或6个原子的芳族的或脂族的环，所述环可以是任选地被取代的； Y 和 Z 各自独立地选自 H，OH，COOH，-OR3, -CH (OR3) COOH ;和 R3选自H，苯基，苄基，乙烯基，烯丙基，CV6烷基或被一个，两个，三个或更多个卤素取代 的Cp6烷基。
6. 权利要求1-4任何一项的方法，其中PPAR激动剂选自：（±)-2-羟基-3-(3'-氨基 苯基）丙酸；（±)_2_甲氧基_2_(4' -氨基苯基）乙酸；（±)-2_乙氧基_2_(3' -氨基苯 基）乙酸；（±)-2_乙氧基-2-(4'_氨基苯基）乙酸；（±)-2_甲氧基-3-(4'_氨基苯基） 丙酸；（±) -2-乙氧基-3- (4' -氨基苯基）丙酸；（±) -2-乙氧基-3- (3 ' -氨基苯基）丙酸， (R，S) -2-甲氧基-3- (4-氨基苯基）丙酸，5-氨基水杨酰基-异羟肟酸（化合物5) ;3_二甲 基氨基水杨酸；2-甲氧基-4-氨基苯甲酸；2-甲氧基-5-氨基苯甲酸；5-甲基氨基水杨酸； 4_甲基氨基水杨酸；4-乙酰基氨基水杨酸；2-乙氧基-4-氨基苯甲酸；2-乙氧基-5-氨基 苯甲酸；4-二甲基氨基水杨酸；2-乙氧基-4-氨基苯甲酰基异羟肟酸；6-羟基喹啉-5-羧 酸；2-(2-丙基）氧基-4-氨基苯甲酸；4-(1-哌嗪基）水杨酸；(R，S) 5-氧杂-喹啉-6-羧 酸；6-甲氧基喹啉-5-羧酸；6-甲氧基-1，2, 3,4-四氢喹啉-5-羧酸；5-二异丙基氨基水 杨酸；和4-二异丙基氨基水杨酸或其药学上可接受的盐。
7. 权利要求1-6任何一项的方法，其中PPAR激动剂是（-)2-R-甲氧基-3-(4-氨基苯 基）丙酸。
8. 权利要求1-4任何一项的方法，其中PPAR激动剂是由式I'表示的化合物：
其中X是C1-C3亚烷基，任选地被1个，2个或3个取代基取代，所述取代基选自齒素或 轻基； R1选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C 2-C6烯基，和C2-C6炔基； R2选自氢和C1-C6烷基； 每次出现的R3独立选自氢，C1-C6烷氧基，C1-C 6烷基，氰基，C3-C6环烷基，卤素，羟基，和 硝基； R4选自氢和C1-C6烷基； R5为氢C1-C6烷基；或其药学上可接受的盐或N-氧化物；和赋形剂。
9. 权利要求8的方法，其中化合物是N-乙酰基-(R) - (-) -3- (4-氨基苯基）-2-甲氧基 丙酸。
10. 权利要求1-4任何一项的方法，其中PPAR激动剂选自美沙拉秦，柳氮磺吡陡，吡格 列酮，和罗格列酮。
11. 食品产品，包括乳成分和PPAR激动剂。
12. 权利要求11的食品产品，其中乳成分是乳清，乳，干酪或奶油。 13. PPAR激动剂化合物在治疗和/或改善乳糖不耐受或乳糖酶缺陷中的用途。 14. PPAR Y激动剂化合物在刺激乳糖酶基因表达的方法中的用途。 15. PPAR激动剂化合物在乳糖摄入之后治疗腹泻，腹部的疼痛和/或胃气胀的方法中 的用途。
【文档编号】A61P3/00GK104284655SQ201380020479
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年4月12日 优先权日:2012年4月18日
【发明者】S·巴洛尼, S·贝林维亚, F·维蒂 申请人:诺格拉制药有限公司