用于治疗代谢性疾病的药物组合的制作方法
【专利摘要】本发明涉及药物组合物，其包含式I化合物或其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与至少一种第二治疗剂2组合，其适于治疗或预防一或多种选自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良及高血糖症的病状。另外，本发明涉及预防或治疗代谢性疾病及相关病状的方法。
【专利说明】用于治疗代谢性疾病的药物组合 发明领域
[0001] 本发明涉及药物组合，其包含作为一种活性成分的式I的1型11-0 -羟基类固醇 脱氢酶抑制剂与至少一种额外的活性成分2的组合，所述活性成分2适于治疗或预防一或 多种选自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血糖异常、高血糖症、异常血脂症/ 1?脂血症的病状。
[0002] 此外，本发明涉及在有需要的患者中达成以下的方法：
[0003] -预防、减缓代谢性疾病发展、延迟或治疗代谢性疾病；
[0004] -改善血糖控制和/或减少空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋 白 HbAlc ;
[0005] -预防、减缓、延迟或逆转自葡萄糖耐受不良、空腹血糖异常、胰岛素抵抗和/或自 代谢综合征发展成2型糖尿病；
[0006]-预防、减缓选自糖尿病并发症的病状或病症的发展、延迟或治疗该病状或病症；
[0007] -减轻重量或防止重量增加或促进重量减轻；
[0008] _预防或治疗胰脏P细胞的退化和/或改善和/或恢复胰脏P细胞的功能性和 /或恢复胰脏胰岛素分泌的功能性；
[0009] -预防、减缓、延迟或治疗由肝脂异常堆积而引起的疾病或病状；
[0010] -维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵 抗；或
[0011] -预防、减缓动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症的发展、延迟或治疗这些疾病；
[0012] -预防、减缓青光眼及青光眼并发症的发展、延迟或治疗这些疾病；
[0013] -预防、减缓异常血脂症/高脂血症及异常血脂症/高脂血症并发症的发展、延迟 或治疗这些疾病；
[0014] -作为饮食及运动的辅助手段改善2型糖尿病患者的血糖控制；或
[0015] -改善2型糖尿病患者的血糖控制；
[0016] 该方法的特征在于组合或交替给予如下文所定义的式I的1型Il-P-羟基类固 醇脱氢酶抑制剂与至少一种如下文所定义的第二治疗剂2。
[0017] 此外，本发明涉及在有需要的患者中达成以下的方法：
[0018] -预防、减缓动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症的发展、延迟或治疗这些疾病； 或
[0019] -预防、减缓青光眼及青光眼并发症的发展、延迟或治疗这些疾病；或
[0020] -预防、减缓异常血脂症/高脂血症及异常血脂症/高脂血症并发症的发展、延迟 或治疗这些疾病；
[0021] 该方法的特征在于向有需要的患者给予如下文所定义的式I的1型11-0-羟基 类固醇脱氢酶抑制剂。
[0022] 另外，本发明涉及如下文所定义的式I的1型Il-P _羟基类固醇脱氢酶抑制剂在 制造用于上文及下文所述方法的药物中的用途。
[0023] 另外，本发明涉及如下文所定义的至少一种第二治疗剂2在制造用于如上文及下 文所述的方法的药物中的用途。
[0024] 本发明也涉及本发明药物组合物的用途，其用于制造用于上文及下文所述方法的 药剂。
[0025] 发明背景
[0026] 式 I 化合物（4a_R，9a_S) -I- (1H-苯并咪唑-5-羰基）-2, 3, 4, 4a，9, 9a_ 六 氢-IH-茚并[2, 1-b]吡啶-6-甲腈已公开于WO 11/057054中且具有以下结构：
[0027]
【权利要求】
1. 一种药物组合物，其包含具有w下结构的化合物
或其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐与至少一种第二治疗剂2的组合，其适于 治疗或预防一种或多种选自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良（IGT)、空腹血糖异常 (IFG)、动脉粥样硬化、青光眼及高血糖症的病状。
2. 权利要求1的药物组合物，其中至少一种第二治疗剂2选自： 2. a)双脈类， 2. b)賴醜脈类， 2. C)美格替耐（meglitinides), 2. d)喔哇焼二丽类， 2. e) a-葡萄糖巧酶抑制剂， 2. f)膜岛素及膜岛素类似物， 2. g)二肤基肤酶IV抑制剂值PP IV抑制剂） 2.h)S化T2抑制剂， 2. i)PPARy/a 调节剂， 2. j)葡萄糖依赖性促膜岛素多肤激动剂， 2. k)目-3激动剂， 2. DGLP1及GLP1类似物， 2.m)PPARy 调节剂， 2. n)HMG-CoA还原酶抑制剂， 2. o)PPAR5 调节剂， 2. P) 11-目-轻基类固醇脱氨酶抑制剂，及 2. q)S化T1/2抑制剂。
3. 权利要求1的药物组合物，其特征在于该至少一种第二治疗剂2选自2. a)、2. g)及 2.h)。
4. 权利要求2的药物组合物，其特征在于该至少一种第二治疗剂2选自：二甲双 脈（metformin)化 al)、苯己双脈（phenformin)化 a2)、了双脈 〇3ufo;rmin)化 a3)、 氯賴丙脈（chlor-propamide) (2. bl)、己醜苯賴醜环己脈（acetohexamide) (2. b2)、 妥拉賴脈（tolazamide) (2. b3)、格列本脈（glibenclamide) (2. b4)、甲苯賴了脈 (to化utamideH2. b5)、格列美脈（glimepiride) (2. b6)、格列化嗦（glipizide) (2. b7)、 格列唾丽（gliquidoneH2. b8)、格列波脈（glibornurid) (2. b9)、格列本脈（glyburide) (2. blO)、格列齐特（gliclazide) (2. bll)、那格列奈（nateglinide) (2. cl)、瑞格列 奈（r巧aglinide) (2. c2)、米格列奈（mitiglinide) (2. c3)、化格列丽（pioglitazone) (2. dl)、罗格列丽（rosiglitazone) (2. d2)、曲格列丽（troglitazoneH2. d3)、环格列 丽（ciglitazone)(2. d4)、米格列醇（miglitolH2. el)、阿卡波糖（acarbose)(2. e2)、伏
格列波糖（vogli-boseH2. e3)、赖脯膜岛素（insulin lispro) (Humalog?) (2. fl)、 口冬膜岛素（insulin aspartat) (Nov'ot'apid卓}化 f2)、谷赖膜岛素（insulin glulisine) (Apidra够）（2.f3)、正规膜岛素（2.f4)、中效型膜岛素（如NPH-膜岛素） 及长效膜岛素（如缓释膜岛素（lente) (2.巧）及特慢膜岛素（ultralente insulin) (2. f6))、甘精膜岛素（insulin glargine) (LantUS驳）化 f7)、地特膜岛素（insulin detemir) (Levemi魄)）化 f8)、地格列汀（denagliptin) (2. gl)、卡格列汀 karmegliptin) (2. g2)、美格列汀（melogliptin) (2. g3)、西格列汀（sitagliptin) (2. g4)、维格列 汀（vildagliptinH2.巧）、沙格列汀（saxagliptinH2. g6)、利拉利汀（linagliptin) (2. g7)、度格列汀（dutogliptin) (2.妍）、吉格列汀（gemigliptin) (2.的）、阿格列汀 (alogliptin) (2. gl0)、6-(4-己基予基）-4-(目-D-化喃葡萄糖-1-基）-2-甲氧基-予膳 (2. hi)、2- (4-己基予基）-4-(目-D-化喃葡萄糖-1-基）-5-甲氧基-予膳化h2)、1-氯 基-2-(4-己基予基）-4-(目-D-化喃葡萄糖-1-基）-5-甲基-苯（2.h3)、2-(4-己基予 基）-4-(目-D-[]比喃葡萄糖-1-基）-5-轻基-予膳（2. h4)、2- (4-己基-予基）-4-(目-D- 口比 喃葡萄糖-1-基）-予膳（2. h5)、2- (4-环丙基-予基）-4-(目-D-化喃葡萄糖-1-基）-予 膳化h6)、1-氯-4-(目-D-[]比喃葡萄糖-1-基）-2- (4-己快基-予基）-苯化h7)、 1-氯-4-(目-D-[]比喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(佩-四氨巧喃-3-基氧基）-予基]-苯 化h8)、l-氯-4-(目-D-化喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(做-四氨巧喃-3-基氧基）-予 基]-苯化h9)、l-甲基-2-[4-(佩-四氨巧喃-3-基氧基）-予基]-4-(目-D-化喃葡萄 糖-1-基）-苯（2. hlO)、1-甲基-2- [4-(做-四氨巧喃-3-基氧基）-予基]-4-(目-D- 口比 喃葡萄糖-1-基）-苯化hll)、达格列净（dapagliflozinH2. hl2)、阿格列净 (atigliflozin) (2. hl3)、瑞格列净（remogliflozin) (2. hl4)、舍格列净（sergliflozin) (2. hl5)、坎格列净（canagliflozin) (2. hl6)、替格列扎（tesaglitazar) (2. il)、莫格列扎 (muraglitazar) (2. i2)、KRP297(2. i3)、普兰林肤（pramlintideH2. jl)、阿米林（amylin) (2. j2)、利巧贝隆（ritobegron) (2. kl)、YM178 (2. k2)、索拉贝隆（sol油egron) (2. k3)、他 利贝隆（talibegron) (2. k4)、N-5984 化 k5)、GRC-1087 (2. k6)、雷法贝隆（raf油egron) (2. k7)、FMP825(2. k8)、艾塞那肤（exenatide)(2. 11)、利拉鲁肤（liraglutide) (2. 12)、他司鲁肤（taspoglutideH2. 13)、美培列生（metaglidasenH2. ml)、辛伐他汀 (simvastatin)化 nl)、洛伐他汀（lovastatin)化 n2)、普伐他汀（provastatin) (2. n3)、 GW501516 (2. ol)、GW0742 (2. 〇2)、L165041 (2. 〇3)、LY465608 (2. 〇4)、1^-796449 (2. 〇5)、 做-6- (2-轻基-2-甲基丙基）-3-(做-1- (4- (1-甲基-2-氧代（0X0) -1, 2-二氨化 巧-4-基）苯基）己基）-6-苯基-1,3-**恶嗦（oxazinan)-2-丽（2.pl)、3-{(S)-l-[4-(l-环 丙基-2-氧代-1, 2-二氨-化巧-4-基）-苯基]-己基}-做-6-(2-轻基-2-甲基-丙 基）-6-苯基-山引恶嗦-2-丽（2.扣）及^(4211(2. ql)。
5. 权利要求1的药物组合物，其特征在于该至少一种第二治疗剂2是（2. al)、（2. dl)、 (2. g7)及（2. h9)。
6. 前述权利要求任一项的药物组合物，其特征在于该组合物适于组合或同时或依序使 用该式I化合物及该至少一种第二治疗剂2。
7. 前述权利要求任一项的药物组合物，其特征在于该式I化合物及该至少一种第二治 疗剂2是W单一剂型存在。
8. 前述权利要求任一项的药物组合物，其特征在于该式I化合物及该至少一种第二治 疗剂2各自W单独的剂型存在。
9. 式I的化合物或其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐，其在有需要的患者中用 于： -预防、减缓选自W下的代谢性病症发展、延迟或治疗该些病症；1型糖尿病、2型糖尿 病、葡萄糖耐受不良、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、服胖症及代谢综合征； 或 -改善血糖控制和/或减少空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白 HbAlc ;或 -预防、减缓、延迟或逆转自葡萄糖耐受不良、空腹血糖异常、膜岛素抵抗和/或自代谢 综合征发展成2型糖尿病；或 -预防、减缓选自糖尿病并发症的病状或病症的发展、延迟或治疗该些病状或病症：例 如白内障和微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、动脉粥样硬 化、也肌梗塞、中风及外周动脉闭塞性疾病；或 -减轻重量，或防止重量增加，或促进重量减轻；或 -预防、减缓、延迟或治疗膜脏目细胞的退化和/或膜脏目细胞的功能性衰退和/或 改善和/或恢复膜脏目细胞的功能性和/或恢复膜脏膜岛素分泌的功能性；或 -预防、减缓、延迟或治疗由肝脂异常堆积而引起的疾病或病状；或 -维持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抵抗； 或 -预防、减缓动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症的发展、延迟或治疗该些病症，或 -预防、减缓青光眼及青光眼并发症的发展、延迟或治疗该些病症，或 -预防、减缓异常血脂症/高脂血症及异常血脂症/高脂血症并发症的发展、延迟或治 疗该些病症； -作为饮食及运动的辅助手段改善2型糖尿病患者的血糖控制，或 -改善2型糖尿病患者的血糖控制， 其中组合或交替给予所述式I化合物和权利要求1、2、3、4或5的至少一种第二治疗剂 2。
10. 权利要求1、2、3、4或5的第二治疗剂2或其药学上可接受的盐，其在有需要的患者 中用于 -预防、减缓选自W下的代谢性病症发展、延迟或治疗该些病症；1型糖尿病、2型糖尿 病、葡萄糖耐受不良、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、服胖症及代谢综合征； 或 -改善血糖控制和/或减少空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白 HbAlc ;或 -预防、减缓、延迟或逆转自葡萄糖耐受不良、空腹血糖异常、膜岛素抵抗和/或自代谢 综合征发展成2型糖尿病；或 -预防、减缓选自糖尿病并发症的病状或病症的发展、延迟或治疗该些病状或病症：例 如白内障和微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、动脉粥样硬 化、也肌梗塞、中风及外周动脉闭塞性疾病；或 -减轻重量，或防止重量增加，或促进重量减轻；或 -预防、减缓、延迟或治疗膜脏目细胞的退化和/或膜脏目细胞的功能性衰退和/或 改善和/或恢复膜脏目细胞的功能性和/或恢复膜脏膜岛素分泌的功能性；或 -预防、减缓、延迟或治疗由肝脂异常堆积而引起的疾病或病状；或 -维持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抵抗； 或 -预防、减缓动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症的发展、延迟或治疗该些病症，或 -预防、减缓青光眼及青光眼并发症的发展、延迟或治疗该些病症，或 -预防、减缓异常血脂症/高脂血症及异常血脂症/高脂血症并发症的发展、延迟或治 疗该些病症； -作为饮食及运动的辅助手段改善2型糖尿病患者的血糖控制，或 -改善2型糖尿病患者的血糖控制， 其特征在于组合或交替给予所述第二治疗剂2和所述式I化合物或其溶剂合物、水合 物或药学上可接受的盐。
11. 式I化合物或其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐，其在有需要的患者中用 于： -预防、减缓动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症的发展、延迟或治疗该些病症，或 -预防、减缓青光眼及青光眼并发症的发展、延迟或治疗该些病症，或 -预防、减缓异常血脂症/高脂血症及异常血脂症/高脂血症并发症的发展、延迟或治 疗该些病症； -作为饮食及运动的辅助手段改善2型糖尿病患者的血糖控制，或 -改善2型糖尿病患者的血糖控制。
12. 权利要求1-8任一项的药物组合物，其在有需要的患者中用于： -预防、减缓选自W下的代谢性病症发展、延迟或治疗该些病症；1型糖尿病、2型糖尿 病、葡萄糖耐受不良、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、服胖症及代谢综合征； 或 -改善血糖控制和/或减少空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白 HbAlc ;或 -预防、减缓、延迟或逆转自葡萄糖耐受不良、膜岛素抵抗和/或自代谢综合征发展成2 型糖尿病；或 -预防、减缓选自糖尿病并发症的病状或病症的发展、延迟或治疗该些病状或病症：例 如白内障和微血管及大血管疾病，例如肾病、视网膜病变、神经病变、组织缺血、动脉粥样硬 化、也肌梗塞、中风及外周动脉闭塞性疾病；或 -减轻重量，或防止重量增加，或促进重量减轻；或 -预防、减缓、延迟或治疗膜脏目细胞的退化和/或膜脏目细胞的功能性衰退和/或 改善和/或恢复膜脏目细胞的功能性和/或恢复膜脏膜岛素分泌的功能性；或 -预防、减缓、延迟或治疗由肝脂异常堆积而引起的疾病或病状；或 -维持和/或改善膜岛素敏感性和/或治疗或预防高膜岛素血症和/或膜岛素抵抗； 或 -预防、减缓动脉粥样硬化及动脉粥样硬化并发症的发展、延迟或治疗该些病症，或 -预防、减缓青光眼及青光眼并发症的发展、延迟或治疗该些病症，或 -预防、减缓异常血脂症/高脂血症及异常血脂症/高脂血症并发症的发展、延迟或治 疗该些病症； -作为饮食及运动的辅助手段改善2型糖尿病患者的血糖控制，或 -改善2型糖尿病患者的血糖控制。
13. 权利要求9-12任一项的化合物或药物组合物，其中该患者为经诊断患有一种或多 种选自W下病状的个体；超重、服胖症、内脏性服胖症和腹部服胖症。
14. 权利要求9-12任一项的化合物或药物组合物，其中该患者是显示一种、两种或更 多种W下病状的个体： (a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于llOmg/化，特别是大于125mg/化； 化）餐后血浆葡萄糖等于或大于140mg/化； (C)化Ale值等于或大于6. 5%，特别是等于或大于8. 0%。
15. 权利要求9-12的化合物或药物组合物，其中该患者是存在一种、两种、H种或更多 种W下病状的个体： (a)服胖症、内脏性服胖症和/或腹部服胖症， 化）甘油H醋血液浓度> 150mg/化， (C)女性患者中皿k胆固醇血液浓度<40mg/化，男性患者中巧Omg/化， (d) 收缩压> 130mm Hg且舒张压> 85mm Hg， (e) 空腹血糖浓度> llOmg/化， 江化0心胆固醇血液浓度> 130mgAlL。
16. 权利要求9-12的化合物或药物组合物，其中该患者是禁忌二甲双脈单一疗法和/ 或对治疗剂量的二甲双脈不耐受的个体。
17. 权利要求9-12的化合物或药物组合物，其中该患者是经一种或多种选自权利要求 2至5的a)至n)的抗糖尿病药物治疗但无法充分控制血糖的个体。
18. 权利要求9-12任一项的化合物或药物组合物，其中该至少一种第二治疗剂2为 (2. al)、（2. dl)、（2. g7)和（2. h9)。
【文档编号】A61P3/00GK104427985SQ201380023728
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年5月7日 优先权日:2012年5月9日
【发明者】T·劳赫, B·S·哈密尔顿, 堤爱美 申请人:勃林格殷格翰国际有限公司