双酰化glp-1衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及GLP-1肽的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所述肽包含分别对应于GLP-1(7-37)(SEQIDNO:1)的26和34位的位置处的第一个K残基和第二个K残基，并且与GLP-1(7-37)相比包含最多8个氨基酸变化；所述衍生物包含经由接头分别连接到所述第一个和第二个K残基的两个延长部分，其中所述延长部分为Chem.2：HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*，其中y为6-13范围内的整数；并且所述接头包含Chem.3a：*-NH-(CH2)q-CH[(CH2)w-NR1R2]-CO-*，其中q为0-5范围内的整数，R1和R2独立地代表*-H或*-CH3，w为0-5范围内的整数。本发明还涉及其例如在所有形式的糖尿病和相关疾病的治疗和/或预防中的药学用途，以及涉及相应的新型肽和接头中间体。所述衍生物为有效的、稳定的、延长的以及适于口服给予的。
【专利说明】双酰化GLP-1衍生物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及胰高血糖素样肽I(GLP-I)的类似物的衍生物，更特别地涉及在K26和 在K34处酰化的双酰化GLP-I衍生物及其药学用途。
[0002] 对相关申请的引用 本申请要求于2012年5月08日提交的EP12167093. 9的优先权。其还要求于2012 年5月14日提交的美国临时专利申请序列号61/646469的权益。这些申请的每个通过引 用以其整体结合到本文中。
[0003] 序列表的引用结合 标题为"SEQUENCELISTING"的序列表，具有568字节，创建于2013年3月14日，通过 引用结合到本文中。
[0004] 发明背景 JournalofMedicinalChemistry(2000)，第 43 卷，第 9 号，第 1664-669 页公开了在K26,34处双酰化的GLP-I(7-37)衍生物。
[0005]WO99/43706Al公开了多个单和双酰化的GLP-I衍生物。
[0006]WO98/08871Al公开了多个GLP-I衍生物，其包括为双酰化的一些。
[0007]WO2011/080103Al公开了在K26'37处双酰化的多个GLP-I衍生物。
[0008] 发明简述 本发明涉及GLP-I肽的衍生物。
[0009] 利拉鲁肽（Liraglutide)为用于每日一次给予的单酰化GLP-I衍生物，其由Novo NordiskA/S于2009年推向市场。该化合物在WO98/08871Al(实施例37)中公开。
[0010] WO〇6/〇97537A2 特别公开了GLP-I衍生物semaglutide(实施例 4)，其为Novo NordiskA/S开发中的用于每周一次给予的单酰化GLP-I衍生物。
[0011] 本发明衍生物在26和34位的天然赖氨酸处酰化。侧链为包含延长部分的白蛋白 结合部分，所述延长部分选自末端羧基-苯氧基被酰化的脂肪酸，其任选经由接头与GLP-I肽的赖氨酸残基连接，优选在所述赖氨酸残基的ε-氨基上。
[0012] GLP-I肽可为GLP-I(7-37)(SEQIDNO: 1)，或与GLP-I(7-37)相比具有总共至多 8个氨基酸变化的其类似物。所述变化独立地为一个或多个添加、一个或多个缺失和/或一 个或多个置换。
[0013] 更具体地，本发明涉及GLP-I肽的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所 述肽包含对应于GLP-I(7-37)(SEQIDNO: 1)的26位的位置处的第一个K残基，对应于 GLP-I(7-37)(SEQIDN0:1)的34位的位置处的第二个K残基，并且与GLP-I(7-37)相比包 含最多8个氨基酸变化，所述衍生物包含经由接头分别连接至所述第一个和第二个K残基 的两个延长部分，其中所述延长部分为Chem. 2 =HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*,其中y为6-13 范围内的整数；每个接头包含Chem. 3aA-NH-(CH2),-CHKog^NRiiy-CO-*，其中q为0-5 范围内的整数，R1和R2独立地代表氢基（*_H)或甲基（*_CH3)，并且w为0-5范围内的整数。
[0014]本发明还涉及用作药物的这样的衍生物，其特别用于治疗和/或预防所有形式的 糖尿病和相关疾病，例如进食障碍、心血管疾病、胃肠疾病、糖尿病并发症、危重病和/或多 囊性卵巢综合征；和/或用于改善脂质参数、改善β-细胞功能，和/或用于延迟或防止糖 尿病进展。
[0015] 本发明进一步涉及呈新型GLP-I类似物形式的中间产物，其与本发明的某些衍生 物的制备有关。
[0016] 本发明进一步涉及可用于合成本文实施例13的化合物和相似化合物的呈新型受 保护的化合物形式的中间体化合物（Chem. 39，实施例19)。
[0017] 本发明衍生物为生物学上有活性的。此外或备选地，其具有延长的药物代谢动力 学概况。此外或备选地，其具有高的口服生物可利用率。这些性质在开发用于皮下、静脉内 和/或特别是口服给予的下一代GLP-I化合物中具有重要性。
[0018] 发明详述 在下文中，希腊字母可通过其符号或相应的书面名称表示，例如：a=alpha、β=beta、ε=epsilon、γ=gamma、ω=omega等。此外，希腊字母μ可通过"u"表示，例 如μl=ul，或μM=uM。
[0019] 化学式中的星号（*)指示i)连接点，ii)基团，和/或iii)未共享的电子。
[0020] 第一方面，本发明涉及GLP-I肽的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，所 述肽包含对应于GLP-I(7-37)(SEQIDNO: 1)的26位的位置处的第一个K残基，对应于 GLP-I(7-37)(SEQIDNO: 1)的34位的位置处的第二个K残基，并且与GLP-I(7-37)相比 包含最多8个氨基酸变化，所述衍生物包含经由接头分别连接至所述第一个和第二个K残 基的两个延长部分，其中所述延长部分为Chem. 2: Chem. 2 =HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-* 其中y为6-13范围内的整数；所述接头包含Chem. 3 :*-NH- (CH上-CH[ (CH2)W-NR1R2] -C0-*， 其中q为0-5范围内的整数，R1和R2独立地代表*_H或*_CH3,w为0-5范围内的整数。
[0021] GLP-I狀和类似物 如本文所使用的术语"GLP-1肽"指人胰高血糖素样肽-I(GLP-l(7-37))及其类似物， 所述GLP-I(7-37)的序列作为SEQIDNO: 1包含在序列表中。具有SEQIDNO: 1的序列的 肽还可称为"天然"GLP-I。
[0022] 如本文所使用的术语"GLP-1类似物"或"GLP-1的类似物"指为GLP-I(7-37)(SEQ IDNO: 1)的变体的肽或化合物。
[0023] 在序列表中，SEQIDN0:1的第一个氨基酸残基（组氨酸）指定为第1位。然而， 在下文中，根据本领域建立的惯例，该组氨酸残基被称为第7位，后面的氨基酸残基相应编 号，以第37位的甘氨酸结束。因此，一般地，本文对于GLP-l(7-37)序列的氨基酸残基编号 或位置编号的任何参照为以第7位的His开始和以第37位的Gly结束的序列。
[0024] 本发明的衍生物的GLP-I类似物可参考i)天然GLP-I(7-37)中与变化的氨基酸 残基对应的氨基酸残基编号（即，天然GLP-I中的相应位置）和ii)实际的变化来描述。
[0025] 与天然GLP-I(7-37)(SEQIDNO: 1)相比时，构成本发明的衍生物的一部分的 GLP-I类似物包含最多8个氨基酸变化。换言之，其为其中与天然GLP-I(7-37)(SEQID NO: 1)相比时许多氨基酸残基发生变化的GLP-I(7-37)肽。这些变化可独立地表示一个或 多个氨基酸置换、添加和/或缺失。
[0026] 下列为适当的类似物命名的非限制性实例。
[0027] 例如，类似物[Imp7，Aib8]-GLP-I-(7-37)指示当与天然GLP-I相比时具有下列置 换的GLP-I(7-37)肽：7位的组氨酸用咪唑并丙酰（imidazopropionyl)(也可命名为脱氨 基组氨酸（desH))置换和8位的丙氨酸用Aib(α-氨基异丁酸）置换。该类似物还可简 单命名为（71111?，84让），其中隐含对61^-1(7-37)的参考。
[0028] 当与SEQIDNO: 1相比时，"包含"某些特定变化的类似物可包含其它变化。
[0029] 如从上述实例中显而易见的，氨基酸残基可通过其全名、其单字母代码和/或其 三字母代码确定。这三种方法是完全等同的。
[0030] 表述"相当于……的位置"或"对应的位置"可用于通过参照天然GLP-I(7-37) (SEQIDNO: 1)表征变体GLP-I(7-37)序列中的变化位点。相当或对应的位置以及变化的编 号，例如通过简单地手写和目测容易地推论出；和/或可使用标准蛋白质或肽比对程序例 如 "align"（其为Needleman-Wunsch比对）。算法在Needleman,S.B.和Wunsch,C.D.， (1970)，JournalofMolecularBiology, 48: 443-453和Myers和W.Miller在〃Optimal AlignmentsinLinearSpace"CABIOS(生命科学中的计算机应用）（1988) 4:11-17 中 的比对程序中描述。对于比对，可使用默认评分矩阵BL0SUM50和默认单位矩阵（identity matrix)，对缺口中第一个残基的罚分可设置为-12,或优选-10,缺口中另外的残基的罚分 设置为-2,或优选-0. 5。
[0031] 所述比对的实例在下文中插入，其中1号序列（SEQ_ID_N0_1)为SEQIDN0:l，2 号序列（类似物）为其类似物（8Aib，22E，30E): ? ^r.;:> ? I：.3 E.':·......ID.....KO......1 ? 紀以1?1 ?HEliLOsaM62 ?UtIl_i"J'?)·: ：;〇.·:； ?a沖.罚分：ο-s tmu；-- (i：(*；? ?H / 3!I%(,' ?3· ? +111--: ：:：s/31 ； ? 5J; I I : 0/31 iO.C-i a分钕：：45,0 SE,〇_ ] D-I 2 K A> FTG；3? LSGOAAKE FI：AWLv KGHG ：S I i * ? ? i . !：：I I ? ; * ? ? I' I I ·：I \ \ \ . 物 I HX E G TFrT EDv 5 S ? L E-KQhR KEFl --ΜL V* HG R3 31 如可从上述比对中推知的，在序列中包含非天然氨基酸例如Aib的情况下，对于比对 目的，这些可用X代替。若需要，X可之后手动改正。
[0032] 术语"肽"，如例如在本发明衍生物的GLP-I类似物的语境中使用的，指包含一系 列通过酰胺（或肽）键互相连接的氨基酸的化合物。
[0033] 本发明的肽包括至少5个通过肽键连接的组成氨基酸。在具体的实施方案中，肽 包括至少10个、优选至少15个、更优选至少20个、甚至更优选至少25个或最优选至少28 个氨基酸。
[0034] 在具体的实施方案中，肽由至少5个组成氨基酸构成，优选由至少10个、至少15 个、至少20个、至少25个氨基酸构成，或最优选由至少28个氨基酸构成。
[0035] 在另外的具体实施方案中，肽由i) 28、ii) 29、iii) 30、iv) 31、v) 32或vi) 33 个氨基酸a)构成或b)组成。
[0036] 在又另一具体的实施方案中，肽由通过肽键互相连接的氨基酸组成。
[0037] 氨基酸为包含胺基和羧酸基以及任选一个或多个额外基团（通常称为侧链）的分 子。
[0038] 术语"氨基酸"包括蛋白质性的氨基酸（由遗传密码编码，包括天然氨基酸和标准 氨基酸）以及非蛋白质性的（在蛋白中未发现，和/或标准遗传密码中不编码）和合成的氨 基酸。因此，氨基酸可选自蛋白质性的氨基酸、非蛋白质性的氨基酸和/或合成的氨基酸。
[0039] 非由遗传密码编码的氨基酸的非限制性实例为Y-羧基谷氨酸、鸟氨酸和磷酸 丝氨酸。合成氨基酸的非限制性实例为氨基酸的D-异构体例如D-丙氨酸和D-亮氨酸、 Aib(α-氨基异丁酸）、β-丙氨酸和脱氨基组氨酸（desH，替代名称为咪唑并丙酸，缩写为 Imp)。
[0040] 在下文中，未说明旋光异构体的所有具体氨基酸应被理解为意指L-异构体（除非 另外指出），例如，当提及具体的氨基酸谷氨酰胺时，其意在指L-谷氨酰胺，除非另外说明。 另一方面，当通过更多通式例如brutto式或结构式描述氨基酸时以及当未显示立体化学 时，这些式意在涵盖所有的立体异构体。
[0041] 本发明的GLP-I衍生物和类似物具有GLP-I活性。该术语指结合GLP-I受体并起 始引起促胰岛素作用或本领域已知的其它生理作用的信号转导途径的能力。例如，可使用 本文实施例20-21中描述的一种或多种测定法检验本发明的类似物和衍生物的GLP-I活 性。本文实施例22中描述的GLP-I受体结合测定法也可（若相关）用作GLP-I活性或更 精确地，GLP-I受体亲和性（低HSA实验）的测量。
[0042] GLP-I衍牛物 如本文GLP-I肽或类似物语境中所使用的术语"衍生物"意指化学修饰的GLP-I肽或 类似物，其中一个或多个取代基共价连接到该肽。取代基也可称为侧链。
[0043] 在具体的实施方案中，侧链能够与白蛋白形成非共价聚集物，从而促进该衍生物 在血流中循环，并且还具有延长该衍生物的作用时间的作用，这是由于GLP-I衍生物与白 蛋白的聚集物仅缓慢分解释放活性药物成分这一事实所致。因此，该取代基或侧链作为整 体优选被称为白蛋白结合部分。
[0044] 在另一个具体的实施方案中，白蛋白结合部分包括与白蛋白结合从而与延长特别 相关的部分，该部分因此被称为延长部分。相对于白蛋白结合部分与肽的连接点而言，延长 部分可位于白蛋白结合部分的相反末端处或其附近。
[0045] 在又另一具体的实施方案中，白蛋白结合部分包括延长部分与连接到肽的位点之 间的部分，该部分可称为接头、接头部分、间隔基等。接头可以是任选的，并且因此在该情况 下白蛋白结合部分可与延长部分相同。
[0046] 在具体的实施方案中，白蛋白结合部分和/或延长部分为亲脂的，和/或在生理pH (7.4)下带负电。
[0047] 白蛋白结合部分、延长部分或接头可通过酰化共价连接到GLP-I肽的赖氨酸残 基。
[0048] 在优选的实施方案中，白蛋白结合部分（优选包括延长部分和接头）的活性酯在 酰胺键的形成下（该过程被称为酰化）共价连接到赖氨酸残基的氨基，优选其ε氨基上。
[0049] 除非另外说明，否则当提及赖氨酸残基的酰化时，应理解为是对其ε-氨基。
[0050] 包含经由接头连接到第一个和第二个K残基（S卩，K26和K34)的两个延长部分的衍 生物可被称为分别在GLP-I肽的第一个和第二个赖氨酸残基例如在26和34位的ε-氨基 上酰化两次、双酰化或二重酰化的衍生物。
[0051] 处于本发明的目的，术语"白蛋白结合部分"、"延长部分"和"接头"可包括这些分 子的未反应以及反应形式。是否意指一种或另一种形式从该术语使用的语境中清楚。
[0052] 在一个方面,每个延长部分包括独立地选自Chem. 2的延长部分,或由独立地选 自Chem. 2的延长部分组成： Chem. 2 =HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-* 其中y为6-13范围内的整数。
[0053] 在一个实施方案中，(CH2)y-*指直链亚烷基，其中y为6-13范围内的整数。
[0054] 术语"脂肪酸"指具有4-28个碳原子的脂肪族单羧酸，其优选为非支链的，和/或 偶数的，并且其可为饱和或不饱和的。
[0055] 命名按本领域惯例进行，例如，在上式中*_C00H以及H00C-*指羧基，*-C6H4_*指亚 苯基，*-C0_*以及*-0C_*指羰基（O=C<气)，C6H5-O-*指苯氧基。此外，CO-*指C(=0) -*。 例如，在本文任何式（R-C0-*)(其中R由各个式定义）中，R-C0-*指R-C(=0)-*。在具体 的实施方案中，芳族，例如苯氧基和亚苯基基团，可为对位的。
[0056] 如上文所解释的，本发明的GLP-I衍生物为双酰化的，即两个白蛋白结合部分共 价连接至GLP-I肽。
[0057] 在具体的实施方案中，两个白蛋白结合部分（即整个侧链）为相似的，优选为基本 相同的，或最优选为相同的。
[0058] 在另一个具体的实施方案中，两个延长部分为相似的，优选为基本相同的，或最优 选为相同的。
[0059] 在又另一具体的实施方案中，两个接头为相似的，优选为基本相同的，或最优选为 相同的。
[0060] 术语"基本相同的"包括由于形成一种或多种盐、酯和/或酰胺；优选形成一种或 多种盐、甲酯和简单酰胺；更优选形成不超过两种盐、甲酯和/或简单酰胺；甚至更优选形 成不超过一种盐、甲酯和/或简单酰胺；或最优选形成不超过一种盐所致的同一性差异。
[0061] 在化学化合物例如白蛋白结合部分、延长部分和接头的语境中，相似性和/或同 一性可使用本领域已知的任何适当的计算机程序和/或算法确定。
[0062] 例如，两个延长部分、两个接头和/或两个完整侧链的相似性可适当地使用分子 指纹确定。指纹为描述化学结构的数学方法（见例如Chemoinformatics:Atextbook, JohannGasteiger和ThomasEngel(编辑），Wiley-VCHVerlag，2003)。
[0063] 合适的指纹的实例包括，但不限于，UNITY指纹、MDL指纹和/或ECFP指纹，例如 ECFP_6指纹（ECFP代表连通性扩展的指纹）。
[0064]在具体的实施方案中，两个延长部分、两个接头和/或两个完整的侧链用a) ECFP_6指纹、b)UNITY指纹和/或c)MDL指纹描述。
[0065] 优选使用Tanimoto系数计算两个指纹的相似性，无论使用a)、b)或c)。
[0066]在具体的实施方案中,无论使用a)、b)或c)，两个延长部分、两个接头和/或两个 完整侧链分别具有至少〇· 5 (50%)、优选至少0· 6 (60%)、更优选至少0· 7 (70%)或至少0· 8 (80%)、甚至更优选至少0.9 (90%)或最优选至少0.99 (99%)的相似性，例如LO(100%) 的相似性。
[0067]UNITY指纹可使用程序SYBYL(可从1'1'丨。。8，1699 3。111:11]^11167 1?。3(1，31:· Louis,MO63144-2319USA获得）计算。ECFP_6 和MDL指纹可使用程序PipelinePilot (可从AccelrysInc.，10188TelesisCourt,Suite100，SanDiego,CA92121，USA获 得）计算。
[0068]更多细节，见例如丄〇^111.11^.]\1〇(161.2008，48，542-549;丄〇16111· Inf.Comput.Sci. 2004, 44, 170-178;J.Med.Chem. 2004, 47, 2743-2749;J. Chem.Inf.Model. 2010，50，742-754 ;以及SciTegicPipelinePilotChemistry Collection:BasicChemistryUserGuide,March2008,SciTegicPipelinePilot DataModelingCollection, 2008-两者均来自AccelrysSoftwareInc. ,SanDiego, US,和指导http://www.tripos.com/t;ripos_;resou;rces/file;root/pdfs/Unity_111408·pdf,和http://www.tripos.com/data/SYBYL/SYBYL_072505.pdf。
[0069] 相似性计算的一个实例在下文插入，其中将已知GLP-I衍生物的已知完整侧链与 其甲酯比较：
【权利要求】
1. GLP-1肽的衍生物或其药学上可接受的盐、酰胺或酯， 所述肽包含对应于GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1)的26位的位置处的第一个K残基，对 应于GLP-l(7-37) (SEQ ID N0:1)的34位的位置处的第二个K残基，并且与GLP-l(7-37) 相比包含最多8个氨基酸变化， 所述衍生物包含经由接头分别连接到所述第一个和第二个K残基的两个延长部分，其 中 延长部分为Chem. 2 : Chem. 2 :H00C-C6H4-0- (CH2) y-C0_*， 其中y为6-13范围内的整数；和 接头包含 Chem. 3a (CH上-CH [ (CH2).-聯2] -C0-*， 其中q为0-5范围内的整数，&和R2独立地代表*_H或*_CH3, w为0-5范围内的整数。
2. 权利要求1的衍生物，其中w为0。
3. 权利要求1-2中任一项的衍生物，其中Chem. 3a由 Chem. 4a (CH2) rCH (NR^) -C0-* 表示， 其中q为3-5范围内的整数。
4. 权利要求1-3中任一项的衍生物，其中q为4。
5. 权利要求1_4中任一项的衍生物，其中Chem. 3a或Chem. 4a分别由 Chem. 6 (CH2) 4-CH (NH2) -C0-* 表示。
6. 权利要求1-5中任一项的衍生物，其中Chem. 3a或Chem. 4a分别由 Chem. 6a (CH2) 4-CH (N (CH3) 2) -C0-* 表示。
7. 权利要求1_6中任一项的衍生物，其中Chem. 3a、Chem. 4a、Chem. 6a或Chem. 6 分别在其C0-*末端连接至GLP-1肽的第一个或第二个K残基的e氨基。
8. 权利要求1-7中任一项的衍生物，其中y为9、10或11。 9?权利要求1-8中任一项的衍生物，其中与GLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 1)相比所述 GLP-1肽具有最多3个氨基酸变化。
10.权利要求1-9中任一项的衍生物，其中所述GLP-1肽为式I的肽： Xaa7_Xaa8_Glu_Gly _Thr_Xaa12_Thr_Ser _Asp_Xaa16_Ser_Xaa 18_Xaa19_Xaa20 _Glu_Xaa22_X aa23-Ala-Xaa25-Lys -Xaa27-Phe-11 e-Xaa3〇-Xaa31-Leu -Xaa33-Lys-Xaa35 -Xaa36-Xaa37-Xaa 38?其 中 Xaa7为L-组氨酸、咪唑并丙酰（Imp)、a -羟基-组氨酸、D-组氨酸、脱氨基-组氨 酸（desH)、2-氨基-组氨酸、￠-羟基-组氨酸、高组氨酸、N°-乙酰基-组氨酸、N°-甲酰 基-组氨酸、a -氟甲基-组氨酸、a -甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或 批陡基丙氨酸； Xaa8 为 Ala、Gly、Val、Leu、lie、Thr、Ser、Lys、Aib、（1-氨基环丙基）甲酸、（1-氨基 环丁基）甲酸、（1-氨基环戊基）甲酸、（1-氨基环己基）甲酸、（1-氨基环庚基）甲酸或 (1-氨基环辛基）甲酸； Xaa12 为 Phe 或 Leu ; Xaa16 为 Val 或 Leu ; Xaa18 为 Ser、Val 或 Leu ; Xaa19 为 Tyr 或 Gin ; Xaa20 为 Leu 或 Met ; Xaa22 为 Gly、Glu 或 Aib ; Xaa23 为 Gin、Glu 或 Arg ; Xaa25 为 Ala 或 Val ; Xaa27 为 Glu 或 Leu ; Xaa30 为 Ala、Glu 或 Arg ; Xaa31 为 Trp 或 His ; Xaa33 为 Val ; Xaa35 为 Gly 或 Aib ; Xaa36 为 Arg 或 Gly ; Xaa37 为 Gly 或 Arg ;和 Xaa38 为 Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Arg 或缺失。
11. 选自下列的化合物或其药学上可接受的盐、酰胺 23> Chem. 24> Chem. 25> Chem. 26> Chem. 27> Chem. 28> Chem. 29>Chem. 30> Chem. 31> Chem. 32、Chem. 33、Chem. 34、Chem. 35、Chem. 36、Chem. 37、Chem. 38 和 Chem. 39。
12. 呈GLP-1类似物形式的中间产物，所述类似物选自下列GLP-l(7-37) (SEQ ID N0:1)类似物：（i) 8aib ；(ii) 7Imp，8Aib ; (iii) 8Aib，22E ;或（iv) 8Aib，22E，30E ;或 (i)、（ii)、（iii)或（iv)的类似物中任一的药学上可接受的盐、酰胺或酯。
13. 权利要求1-11中任一项的衍生物，或权利要求12的类似物，其用作药物。
14. 权利要求1-11中任一项的衍生物，或权利要求12的类似物，其用于治疗和/或预 防所有形式的糖尿病和相关疾病，例如进食障碍、心血管疾病、胃肠疾病、糖尿病并发症、危 重病和/或多囊性卵巢综合征；和/或用于改善脂质参数、改善0 _细胞功能，和/或用于 延迟或防止糖尿病进展。
15. -种方法，其通过给予药学活性量的权利要求1-11中任一项的衍生物或权利要 求12的类似物，用于治疗或预防所有形式的糖尿病和相关疾病，例如进食障碍、心血管疾 病、胃肠疾病、糖尿病并发症、危重病和/或多囊性卵巢综合征；和/或用于改善脂质参数、 改善0 -细胞功能，和/或用于延迟或防止糖尿病进展。
【文档编号】A61K38/26GK104411322SQ201380024284
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2013年5月2日 优先权日:2012年5月8日
【发明者】J．科福伊德, P.加里巴 申请人:诺和诺德A/S（股份有限公司）