番茄提取物用作抗高血压剂的用途以及制造水溶性无糖番茄提取物的方法

番茄提取物用作抗高血压剂的用途以及制造水溶性无糖番茄提取物的方法
【专利摘要】本文提供了关于番茄提取物的技术，具体地但不是唯一地提供了关于制备番茄提取物和使用番茄提取物作为抗高血压剂以调节血压的技术。
【专利说明】番茄提取物用作抗高血压剂的用途以及制造水溶性无糖番 茄提取物的方法

【技术领域】
[0001] 本文提供了关于番茄提取物的技术，具体地但不是唯一地提供了关于制备番茄提 取物和使用番茄提取物作为抗高血压剂以调节血压的技术。

【背景技术】
[0002] 心血管疾病是发病率和死亡率的主要原因，因此心血管疾病的一级预防和二级预 防是公共卫生工作重点。高血压、高脂血症和血小板机能亢进是公认的心血管疾病危险因 素。在它们当中，高血压是公认的主要慢性疾病。高血压被定义为收缩压高于HOmmHg和/ 或舒张压高于90mmHg。在大多数国家中，高血压累及高达30%的成年群体。然而，超过50% 的高血压个体没有注意到他们的病况。据估计，760万早产儿死亡（约占全球总数13. 5% ) 以及9200万例死亡和伤残调整生命年（disability-adjusted life year, DALYS)(占全球 总数的6.0%)可归因于高血压。未治疗的高血压会引起卒中、动脉瘤、冠心病（CHD)、心脏 病发作、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、左心室肥大、脑病、充血性心力衰竭、高血压视网膜 病变、痛风、心动过速、肾功能不全、残疾、和死亡。此外，高血压加剧了与糖尿病相关的健康 问题。
[0003] 原发性高血压不是由单一可辨别的原因引起，而是由一系列因素包括遗传、年龄、 体重、环境和饮食引起。中度至重度高血压的治疗要终生进行并且需要药物治疗并配合生 活方式的改变，包括在超重时要减少体重、限酒以及减少盐和脂肪的摄入。原发性高血压可 以用数类型药物中的一种治疗，包括利尿药、β -肾上腺素受体阻滞药、血管紧张素转换酶 (ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂、α-肾上腺素受体阻滞药、血管舒张剂和中枢性作用剂。
[0004] 肾素-血管紧张素系统是控制血压的强有力的机制。当血压下降时，肾脏经历数 次固有反应将肾素原转变成肾素。当肾素进入血流内时，它水解血浆血管紧张素原以释放 称作血管紧张素 I的肽。当血管紧张素 I循环进入肺的小血管时，它立即被ACE水解以释 放一种8-氨基酸肽，即血管紧张素 II。血管紧张素 II在被血管紧张素酶灭活之前在血液 中循环。血管紧张素 II是非常强力的血管收缩剂并且通过强力收缩动脉引起外周阻力增 加而升高血压。它还能够作用于肾脏以保持盐和水，导致细胞外液量增加，并因此引起血压 增升高。最终，血管紧张素 II引起肾上腺释放醛固酮，醛固酮接着增加肾脏中对水和盐的 重吸收。
[0005] 因此，控制血压的一种方法是用ACE抑制剂治疗。ACE抑制剂阻断正常情况下引起 血管变窄和增加血压的血管紧张素 II的形成。ACE对于血管紧张素 I向血管紧张素 II的 转变不是特异性的。ACE除了作用于血管紧张素之外，还裂解诸多其它肽，包括一种九肽缓 激肽。缓激肽是强效内皮依赖性血管舒张剂，它引起利钠作用，结果导致血压下降。ACE抑 制剂不但减少血管紧张素 II的形成，而且还增加缓激肽数量，因此进一步降低血压。


【发明内容】

[0006] 近年来，相当大的兴趣集中于天然食品成分用作治疗高血压的功能食品的可能 性，尤其是对于具有无需抗高血压药物处方的临界至轻微高血压的患者。一些酚类的功能 食品和营养制品降低血压的机制通过抑制和下调ACE和肾素的表达介导。因此，本文提供 了与促进心血管健康（例如通过充当抗高血压剂起作用）的食品和食品衍生的营养制品有 关的技术。在一个方面中，该技术涉及血管紧张素转换酶（ACE)活性的强效抑制剂。该抑 制剂衍生自番茄，并且是例如水溶性的和热稳定的，并且具有小于IOOODa的分子量。通过 番茄提取物调节血压在阻止和停止引起心血管疾病的病理过程中提供预防性和治疗性的 益处。因此，包含所述番茄提取物的组合物可用于心血管疾病的预防，例如作为可以安全且 有效吸收以保护人体心血管系统的口服番茄提取物治疗剂。具体而言，本文提供的无糖番 茄提取物组合物是有效的心脏保护药，尤其是对于具有肥胖、胰岛素抵抗和久坐生活方式 的人。
[0007] 因此，本文提供的技术涉及包含番茄提取物（例如水溶性的无糖番茄提取物）或 其活性级份的组合物。在一些实施方案中，番茄提取物包含分子量小于IOOODa的成分或 者由其组成。在一些实施方案中，组合物基本上无番茄红素并且在一些实施方案中组合物 基本上无核苷。在一些实施方案中，组合物是干粉形式。在一些实施方案中，组合物是经过 〇. 2 μ m过滤器而无固体损失的溶液形式。根据本发明技术的一些实施方案，组合物被配制 成例如口服施用的口服制剂。例如，在一些实施方案中，组合物被配制成选自下列的形式： 溶液剂、混悬剂、糖浆剂、片剂、胶囊剂、锭剂、快餐棒、健康饮料、夹心（insert)和贴剂。
[0008] 进一步作为本发明技术的实施方案提供的是制造番茄提取物的方法，所述方法包 括下列步骤：将番茄匀浆以产生番茄匀浆物；将番茄匀浆物经具有IOOODa的分子量截留值 的滤器过滤以产生滤出物；和收集滤出物以提供提取物。在一些实施方案中，方法还包括将 匀浆物冷冻干燥以产生冻干匀浆物和将冻干匀浆物溶解于水中、和/或将滤出物冷冻干燥 以产生冻干滤出物和将冻干滤出物溶解于水中的步骤。在一些实施方案中，方法包括去除 提取物中的水溶性糖的步骤。
[0009] 相关实施方案提供了包含能通过下述方法获得的番茄提取物的组合物，所述方法 包括下列步骤：将番茄匀浆以产生番茄匀浆物；将番茄匀浆物经具有IOOODa的分子量截留 值的滤器过滤以产生滤出物；收集滤出物以提供提取物；和去除提取物中的水溶性糖。 [0010] 所提供的本发明技术的实施方案涉及包含番茄提取物的组合物，所述组合物用作 治疗高血压的药物和/或用作抑制血管紧张素转换酶（ACE)和/或与升高的ACE活性或水 平相关的病症的药物。在一些实施方案中，包含番茄提取物或其活性级份的组合物选自汁、 酱、沙司和汤。在一些实施方案中，该组合物是水溶性的无糖番茄提取物。一些实施方案提 供用作治疗高血压的药物和/或用作抑制血管紧张素转换酶的药物的组合物，其中番茄提 取物从冷破碎（cold-break)番茄酱制备。此外，一些实施方案提供用作治疗高血压的药 物和/或用作抑制血管紧张素转换酶的药物的番茄提取物，其中组合物通过包括下列步骤 的方法产生：将28-30° Brix和褐变指数小于0. 350AU的冷破碎番茄酱在水中稀释；去除 大于0. 2 μ m的颗粒物以产生溶液；和将溶液浓缩以形成62-65° Brix的糖浆（参见例如 国际专利公布 W0/1999/0055350、W0/2007/0141495 和 W0/2006/085115,为了所有目的其全 文通过引用并入本文）。一些实施方案提供用作治疗高血压的药物和/或用作抑制血管紧 张素转换酶的药物的番茄提取物，其中组合物通过包括下述步骤的方法产生：将番茄匀浆； 通过离心和/或超滤去除颗粒；去除可溶性糖；和在甲醇中洗脱非糖成分（参见例如国际 专利公布 W0/1999/0055350、W0/2007/0141495 和 W0/2006/085115,为 了所有目的其全文通 过引用并入本文）。在一些实施方案中，组合物通过还包括使用高压液相色谱从非糖成分中 分级分离成分的方法制备。
[0011] 在一些实施方案中，本发明提供治疗受试者的方法，包括：a)鉴定具有与高血压 或者ACE活性相关的病况或者处于具有与高血压或者ACE活性相关的病况的危险的受试 者；和b)向所述受试者施用包含番茄提取物或其活性级份的组合物。在一些实施方案中， 番茄提取物抑制ACE。在一些实施方案中，番茄提取物是水性提取物。在一些实施方案中， 番茄在匀浆步骤之前去皮。在一些实施方案中，番茄提取物是浓缩物或脱水物的形式。在 一些实施方案中，番茄提取物是至少2倍浓缩的浓缩物的形式。在一些实施方案中，番茄提 取物已经被脱水以得到干提取物。在一些实施方案中，干提取物是固体或者半固体剂型的 形式。在一些实施方案中，提取物被装在胶囊壳内。在一些实施方案中，提取物包含一种或 多种分子量小于1000的基本上热稳定的水溶性化合物。在一些实施方案中，病况或病症选 自卒中、动脉瘤、冠心病（CHD)、心脏病发作、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、左心室肥大、脑 病、充血性心力衰竭、高血压视网膜病变、痛风、心动过速、肾功能不全、糖尿病、和与ACE活 性和/或高血压相关的疾病状态。在一些实施方案中，提取物是果实的活性级份的形式，所 述活性级份能够通过分子量截留值为1000的超滤过滤器并且包含一种或多种分子量小于 1000的、基本上热稳定的、无色或淡黄色的水溶性化合物。在一些实施方案中，包含番茄提 取物或其活性级份的组合物选自汁、酱、沙司和汤。
[0012] 在一些实施方案中，本发明提供用于治疗与高血压相关的病况的方法，所述方法 包括向需要此种治疗的患者施用治疗有效量的具有抗高血压活性的果实提取物，并且其中 果实提取物通过包括将茄科（Solanaceae)植物的果实的果肉匀浆以形成匀浆物并去除其 中的固体的步骤的方法从该果实得到。
[0013] 在本发明技术的另一个相关方面中，技术的实施方案提供包含番茄提取物和赋形 剂的、适宜于治疗高血压或者抑制ACE的药物制剂。此外，实施方案提供包含番茄提取物的 抗高血压剂和/或ACE抑制剂。还提供涉及治疗受试者的方法的技术实施方案，所述方法 包括鉴定具有高血压或者处于具有高血压危险的受试者；和向所述受试者施用包含番茄提 取物或其活性级份的组合物。基于本文所包含的教导，另外的实施方案对于相关领域技术 人员而目是显而易见的。
[0014] 附图简述
[0015] 图1提供描绘无糖番茄提取物对抑制纯ACE蛋白质活性的影响的图。

【具体实施方式】
[0016] 本文提供了涉及与番茄中的抗高血压剂相关的组合物和用途的技术。具体而言， 在技术的实施方案开发过程中，发现如本文所述制备的无糖番茄提取物表现出降低ACE活 性的能力。
[0017] 本文所使用的各章节标题仅为了组织的目的并且不能解释为对所述主题进行任 何限制。
[0018] 在针对多种实施方案的本【具体实施方式】中，为了解释的目的，阐释了诸多具体细 节以提供对所公开实施方案的充分理解。然而，本领域技术人员会意识到，有或者没有这些 具体细节，这些各种实施方案均可以实施。在另外的情况下，结构和装置以方框图形式显 示。此外，本领域技术人员可容易地理解，呈现和实施方法的具体顺序是示例性的，并且考 虑所述顺序可以改变并且仍处于多个本文所公开实施方案的精神和范围之内。
[0019] 在本申请中引用的所有文献和相似材料，包括但不限于专利、专利申请、文章、书、 论文和互联网网页，为了任何目的它们全文明确地通过引用并入本文。除非另外定义，本文 中使用的所有技术和科学术语具有与本文所述多种实施方案所属领域中的普通技术人员 通常理解的含义相同的含义。当所引用的参考文献中术语的定义与本教导中提供的定义出 现不同时，则以本教导中提供的定义为准。
[0020] 应当意识到，在本教导中所讨论的温度、浓度、时间等之前隐含着"大约"，使得轻 微和非实质性差异处于本教导范围之内。在本申请中，单数的使用包括复数，除非另外明确 说明。同样，"包含"、"包含的"、"包含着"、"含有"、"含有的"、"含有着"、"包括"、"包括的" 和"包括着"的使用不意在是限制性的。应当理解前面的一般描述与后面的详细描述均仅 是实例性和解释性的并且对本教导没有限制。
[0021] 此外，除非上下文需要，单数术语将包括多个，并且复数术语将包括单个。通常，与 本文所述的细胞和组织培养、分子生物学、以及蛋白质和寡核苷酸或多核苷酸化学和杂交 关联使用的命名法以及它们的技术是本领域中众所周知的且通常使用的那些。使用标准技 术用于例如核酸纯化和制备、化学分析、重组核酸和寡核苷酸合成。酶促反应和纯化技术根 据厂商说明书开展或者如本领域中通常那样实施或者如本文所述开展。本文所述的技术 和方法通常根据本领域众所周知的常规方法开展和如本说明书通篇引用和讨论的多个一 般和更特别的参考文献中所述的那样开展。参见例如Sambrook等，Molecular Cloning: A Laboratory Manual (第三版，Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor，N. Y. 2000)。与本文所述实验室方法和技术关联使用的命名法以及这些实验室方法 和技术是本领域中众所周知的且通常使用的那些。
[0022] 定义
[0023] 为了便于理解本技术，许多术语和短语定义如下。另外的定义在详细描述通篇中 描述。
[0024] 在说明书和权利要求书通篇中，下列术语采用与本文明确相关的含义，除非上下 文另外明确描述。短语"在一实施方案中"如本文所使用不必然指相同的实施方案，虽然它 可以指相同的实施方案。此外，短语"在另一实施方案中"如本文所使用不必然指不同实施 方案，虽然它可以指不同实施方案。因此，如下所述，本发明的多种实施方案可以容易地在 不脱离本发明的范围或精神的前提下组合。
[0025] 此外，如本文所使用，术语"或者"是一个包含性的"或者"符号，并且与术语"和/ 或"等效，除非上下文另外明确描述。术语"基于"不是排他性的并且允许基于没有描述的另 外的因素，除非上下文另外明确描述。此外，在说明书通篇中，"a( -）"、"an( -"和"所 述"的含义包括复数指代物。"在……内"的含义包括"在……内"和"在……上"。
[0026] 如本文所使用，术语"水溶性"应用于番茄提取物时指番茄提取物于室温下（例如 大约25°C下）是可溶的。然而，该定义不是限制性的，因为包含根据本发明的技术的提取物 的一些组合物在较低温度下（例如低至约4°C的温度下）是可溶的。
[0027] 如本文所使用，术语"活性"当应用到组合物、提取物、物质、混合物、固体、液体等 时指具有调节（例如降低）血压和/或调节（例如抑制）ACE活性的能力。
[0028] "受试者"是动物，诸如脊椎动物，并且优选哺乳动物，诸如人。哺乳动物应理解为 包括，但不限于，鼠、猿、人、牛、鹿、马、猪、犬、猫等。
[0029] "有效量"是足以引起有益或者所期望结果的量。有效量可以在一次或者更多次施 用中施用。
[0030] 如本文所使用，术语"有效量"指足以引起有益或者所期望结果的组合物的量。有 效量可以在一次或者更多次施用、应用或者给药中施用并且不旨在限制于特定制剂或者施 用途径。
[0031] 如本文所使用，术语"共施用"指向受试者施用至少两种药剂或者治疗剂。在一些 实施方案中，两种或更多种药剂或治疗剂的共施用是同时发生的。在另外的实施方案中，第 一药剂/治疗剂在第二药剂/治疗剂之前施用。本领域技术人员理解，所使用的不同药剂 或治疗剂的制剂和/或施用途径可以改变。合适的共施用剂量可以由本领域技术人员容易 地确定。在一些实施方案中，当药剂或者治疗剂共施用时，各个药剂或者治疗剂以比它们单 独施用所适宜的剂量更低的剂量施用。因此，在药剂或者治疗剂的共施用降低潜在有害的 (例如毒性的）药剂的必需剂量的实施方案中，共施用是特别合乎需要的。
[0032] 如本文所使用，术语"药物组合物"指活性剂与惰性或活性的载体的组合，所述载 体使得组合物特别适宜于治疗用途。
[0033] 术语"可药用"或者"药理学上可接受的"，如本文所使用，指当向受试者施用时基 本上不会引起不良反应（例如毒性、变态或者免疫反应）的组合物。可药用组合物是本领 域已知的，诸如在例如 Remingtons Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co. (A. R-Gennaro edit. 1985)中描述的那些，为了所有目的，该文献明确地通过引用并入本文。 [0034] 如本文所使用，术语"治疗"包括通过任何方式将本发明技术的治疗组合物引入 到受试者身体内或者身体上来降低或者缓解疾病或者病症的至少一种不良反应或者症状。 "治疗"指治疗性治疗和预防或者防止措施两者，其中目的是阻止或者减慢（减轻）目标病 理病况或病症。需要治疗的受试者包括已经患有病症的那些以及易于患有病症的那些或者 需要防止病症的那些。
[0035] 如本文所使用，"治疗有效剂量"指足以带来有益或者想要的临床效果的治疗剂的 量。所述剂量可以在一次或者更多次施用中施用。然而，基于每一患者的个体因素可以精 确确定何为有效剂量，所述个体因素包括但不限于，患者年龄、大小、疾病类型或者程度、疾 病阶段、施用途径、所使用补充治疗的类型或程度、进行中的疾病过程、和所需治疗的类型 (例如积极治疗对常规治疗）。
[0036] 本发明技术的实施方案
[0037] 虽然本公开提到了一些说明性的实施方案，但是应当理解，这些实施方案是以实 施例的方式呈现而不是以限制性的方式呈现。
[0038] 番茄提取物
[0039] 本文提供了具有对心血管健康有益的活性的番茄提取物。例如，在所述技术的特 定实施方案的开发过程中收集到的数据显示，提取物以剂量依赖方式降低正常血清中的 ACE活性。此外，所收集的数据还表明番茄提取物中的活性成分是水溶性的并且具有与脂溶 性化合物非常不同的结构。可通过例如分子量过滤或者在适宜支持物上层析将提取物分级 分离以分离其中的一种或更多种活性级份。在一些实施方案中，例如使用Lipidex-IOOO柱 的分级分离导致去除脂类。在一些实施方案中，提取物通过固相提取分级分离。在所提供 技术的开发过程中，对番茄提取物的实验显示提取物活性成分通过具有IOOODa分子量截 留值的超滤膜。此外，活性提取物是无色的、水溶性的，并且当煮沸时不会丧失活性。在一 些实施方案中，提取物中的活性化合物不是番茄红素。
[0040] 本发明技术包括来自番茄以及茄科其他成员的提取物。茄科是一科开花植物，包 括例如曼陀罗属（Datura)、爺参属（Mandragora)(风爺）、颠爺（Atropa belladonna)(致 命性爺属植物）、宁夏枸杞（Lycium barbarum)(枸杞）、毛酸楽（Physalis philadelphica) (黏果酸楽）、灯笼果（Physalis peruviana)(灯笼果花）、辣椒属（Capsicum)(智利辣椒， 灯笼椒）、爺属（Solanum)(马铃薯、番爺、爺子）、烟草属（Nicotiana)(烟草）、和碧冬爺 属（Petunia)。在一些实施方案中，本发明的技术包括来自以下的提取物：茄属，例如番茄 (例如番爺（S. Iycopersicum));马铃薯（例如马铃薯（S. tuberosum));爺子（例如爺子 (S.melongena);巨魔无花果（例如S.chrysotrichum);埃塞俄比亚爺子和gilo (例如刚果 爺（S.aethiopicum));奎东爺或者Iulo (例如奎东爺（S.quitoense)) ;土耳其楽果（例如 水爺（S.torvum));香瓜梨（例如香瓜爺（S.muricatum));澳大利亚"灌木番爺";和从前独 立的番爺属（Lycopersicon)(番爺）和树番爺属（Cyphomandra)的其它成员。
[0041] 本发明的技术包括组合物，所述组合物包含如在实施例部分中所述和如在例如国 际专利公布W0/1999/0055350、W0/2007/0141495和W0/2006/085115中所述产生的提取物 的技术方案，所述国际专利公布为了所有目的其全文通过引用并入本文。此外，本发明的技 术包括例如在美国专利号6, 958, 164、EP 1334728、AU 772923、和DK 1083912(所述专利为 了所有目的其全文通过引用并入本文）中公开的组合物、生产组合物的方法、药物制剂、和 其它技术。本发明的技术包括对这些公布中的所述组合物、方法、和所提供技术的修改，这 些修改对本领域技术人员而言是显而易见的。
[0042] 例如，由于番茄中存在抗ACE剂和/或抗高血压剂，本发明技术的一些实施方案 包括使用完整、剁碎、泥状、切片的或者其他非分级分离形式的番茄（汁、酱、沙司、汤、配菜 等）来降低血压或者抑制ACE。在优选的实施方案中，这些不同的形式包含降低目标群体 (即需要降低血压或者需要治疗与增加的ACE活性相关的疾病的人）血压和/或抑制ACE 活性的活性级份。因此，虽然完整的番茄或者已经剁碎或者捣碎但没有分级分离的番茄可 以用于本发明的目的，但是在一些实施方案中，用于降低血压和/或抑制ACE活性的番茄提 取物是番茄的水性提取物。此种提取物可以通过将番茄的果肉带皮或者不带皮匀浆，然后 将匀浆物过滤去除固体来制备。优选地，通过例如离心和/或过滤基本上所有的水不溶性 固体被去除。
[0043] 在每种情况下，去除固体具有去除包含番茄红素的皮碎片的效果。因此，在一些实 施方案中，本发明技术包括的番茄提取物是基本上无番茄红素的水溶性提取物。可以将水 性滤过物进行进一步分级分离以提供包含一种或多种产生本文所述生物学或者治疗效果 的化合物的活性级份。备选地，将滤过物蒸发以得到干的水溶性提取物。可在单个步骤中 或者在一系列过滤步骤中实现番茄匀浆物的过滤，所述一系列过滤步骤以相对粗的过滤或 者离心步骤开始以去除番茄皮的较大颗粒和/或番茄果肉的其它水不溶性碎片。一些实施 方案提供了作为第一步将番茄去皮以在匀浆之前去除大部分番茄皮。然后可以使用进一步 的过滤步骤以产生基本上澄清的溶液，例如经过0. 2 μ m滤器而无固体损失的溶液。
[0044] 因此，在本发明技术的实施方案中，番茄提取物是基本上无番茄红素且能够经过 〇. 2 μ m滤器而无固体损失的水溶性提取物。此外，在一些实施方案中，从番茄提取物中去除 天然的糖类。去除糖类的优点是提取物的活性被浓缩并且提取物倾向于粘性较低且较容易 地加工成固体形式。
[0045] 备选地，商业可得的番茄酱可以用作制备提取物的原材料。典型地，番茄酱用水稀 释，然后通过例如离心和/或过滤去除水不溶性固体，以得到基本上澄清的溶液。当用于制 备提取物的原材料是番茄酱时，优选已经通过"冷破碎"方法、而不是"热破碎（hot-break) " 方法产生的番茄酱。术语"冷破碎"和"热破碎"是番茄加工领域众所周知的，并且典型地， 商业可得的番茄酱是热破碎酱或者冷破碎酱形式的固体。冷破碎酱可以通过如下方法制 备，所述方法包括将番茄匀浆，然后将番茄加热至不超过约60°C的温度进行热处理步骤，与 之相比，热破碎碎酱是将匀浆的番茄在约95°C的温度下进行热处理（参见例如，Anthon等， J. Agric. Food Chem. 2002, 50 :6153-6159)〇
[0046] 在一些实施方案中，番茄的水性提取物或者番茄酱的产生通过下述方式：将匀浆 后的果实或者酱中的果胶和淀粉进行酶消化，然后去除匀浆物中的悬浮固体，并且进行微 滤或者超滤以去除大分子量蛋白质和剩余的多糖。通过去除单糖（例如葡萄糖、果糖和蔗 糖）精炼提取物，得到包含多种低分子量（〈l〇〇〇Da)非糖番茄成分的浓缩水溶性提取物。单 糖的去除可以通过结晶（例如使用低温超声辅助结晶）或者乙醇沉淀结晶的葡萄糖和果糖 来进行。备选地，单糖可以通过色谱方法与其它提取物成分分离，所述色谱方法例如来自水 溶液的生物活性提取物成分选择性吸附在聚苯乙烯系树脂材料上，由此允许选择性去除废 物流中的葡萄糖、果糖和蔗糖。然后通过用乙醇洗脱接着通过蒸发去除乙醇将吸附的非糖 化合物从吸附树脂材料回收。非糖成分可以通过喷雾干燥或者转鼓式干燥而干燥成水溶性 粉末，或者任选地重悬于水中得到水性糖浆剂。通过本发明的技术实施方案提供如此制备 的水性提取物。例如，在一些实施方案中，提取物是干粉、浓缩物、脱水物、半固体等。在一 些实施方案中，浓缩物是至少2倍浓缩的，至少4倍浓缩的，至少8倍，至少40倍，至少100 倍，至少200倍，或者至少1000倍浓缩的。
[0047] 无糖番茄提取物，例如如本文所述的提取物，有代表性地包含分子量〈1000Da的 多种化合物，并且在本文中作为用于所述技术的实施方案提供。此外，如果番茄提取物不具 有或者具有低的核苷含量，则番茄提取物是有效的。因此，在一些实施方案中，可用于本发 明的技术的番茄提取物中不具有或者具有小于IOnM的核苷。
[0048] 本发明技术涵盖的番茄提取物包含许多生物活性成分，例如酚化合物、氨基酸、氨 基酸缀合物、和番茄风味化合物。在一些实施方案中，提取物包含酚化合物，所述酚化合物 选自类黄酮和类黄酮衍生物，例如槲皮素、山奈酚、和柚皮素的衍生物；羟基肉桂酸类及衍 生物，例如阿魏酸、香豆酸、以及它们的缀合物；苯甲酸类及衍生物诸如苯甲酸、羟基苯甲 酸、没食子酸、水杨酸以及缀合物。在一些实施方案中，提取物包含选自酪氨酸和羟基酪氨 酸、苯丙氨酸、谷氨酰胺以及它们的缀合物的氨基酸。在一些实施方案中，提取物包含风味 化合物，诸如己醛衍生物、二甲硫醚、β -大马士酮、3-甲基丁酸、丁香酚和/或甲硫基丙醛。
[0049] 在一些实施方案中，番茄提取物通过HPLC进行亚分级分离以产生基于极性的三 个亚级份。
[0050] 药物制剂和营养食品制剂
[0051] 提取物或者其活性级份可以被配制成用于口服施用。照这样，它们可以被配制成， 例如溶液剂、混悬剂、糖浆剂、片剂、胶囊剂、锭剂、快餐棒、夹尤、和贴剂。此类制剂根据本领 域众所周知的方法制备。例如，在一些实施方案中，提取物或其活性级份形成糖浆剂或者 用于经口施用的其他溶液。作为可经口施用的组合物的示例性实施方案，技术包括例如健 康饮料，任选地包含选自糖、维生素、调味剂、着色剂、防腐剂和增稠剂的一种或更多种赋形 齐IJ。在一些实施方案中，加入张力调节剂诸如氯化钠或者糖以提供特定渗透强度的溶液，例 如等渗溶液。在一些实施方案中还使用一种或更多种PH调节剂，诸如缓冲剂，以调节pH至 特定数值并且例如维持在该数值。缓冲剂的实例包括柠檬酸钠/柠檬酸缓冲液和磷酸盐缓 冲液。
[0052] 在一些实施方案中，提取物或其活性级份通过例如喷雾干燥或者冷冻干燥进行干 燥，并且干燥的产物被配制成固体或半固体剂型，例如作为片剂、锭剂、胶囊剂、散剂、颗粒 剂或者凝胶剂。例如，简单的干燥提取物根据本发明技术的特定实施方案制备，而无需任何 额外成分。备选地，一些实施方案提供通过吸附在固体支持物上制备的干燥提取物，所述固 体支持物例如糖诸如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、甘露糖；糖醇诸如木糖醇、山梨糖醇或者甘 露糖醇；或者纤维素衍生物。其他特别有用的吸附剂包括基于淀粉的吸附剂，诸如谷物粉， 例如小麦粉和玉米粉。
[0053] 对于片剂形成，干燥提取物有代表性地与稀释剂混合，所述稀释剂诸如糖，例如蔗 糖或者乳糖；糖醇诸如木糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇；或者改性纤维素或者纤维素衍生物 诸如粉状纤维素、微晶纤维素或者羧基甲基纤维素。片剂还有代表性地包含选自成粒剂、粘 合剂、润滑剂和崩解剂的一种或更多种赋形剂。崩解剂实例包括淀粉和淀粉衍生物，以及其 它可溶胀聚合物，例如，交联聚合的崩解剂诸如交联羧基甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮 和羧甲基淀粉。润滑剂实例包括硬脂酸盐诸如硬脂酸镁和硬脂酸。粘合剂和成粒剂的实例 包括聚乙烯吡咯烷酮。当天然的稀释剂不是十分甜时，可以加入增甜剂，例如甘草酸铵或者 人工的增甜剂诸如阿斯巴甜或者糖精钠。
[0054] 在一些实施方案中，干燥提取物被配制成用于加入到胶囊内的粉末、颗粒或者半 固体。例如，关于粉末形式的实施方案，提取物与如上所定义的与片剂相关的赋形剂中的 任何一种或更多种一起配制，或者可以以未稀释形式呈现。例如，关于半固体形式的实施 方案，干燥提取物溶解或者混悬于粘稠液体或者半固体媒介物诸如聚乙二醇中，或者液体 载体中诸如乙二醇，例如丙二醇、甘油、或者植物油或者鱼油诸如选自橄榄油、葵花油、红花 油、月见草油、大豆油、鳕鱼肝油、鲱鱼油等的油。此种提取物可以填充到硬明胶或者软明胶 类型或者由硬或软明胶等效物制成的胶囊内。
[0055] 在一些实施方案中，干燥提取物以粉末形式提供用于掺入到快餐食品棒中诸如水 果棒、坚果棒和谷物棒。例如，关于快餐食品棒形式的实施方案，干燥提取物与选自干果实 诸如晒干番茄、葡萄干和无籽葡萄干；或者花生或者谷物诸如燕麦和小麦的任何一种或者 更多种成分混合。
[0056] 在一些实施方案中，干燥提取物以粉末形式提供用于重构为溶液。照此，它们还 可以包含可溶性赋形剂诸如糖、缓冲剂诸如柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液，和由碳酸盐（例 如碳酸氢盐诸如碳酸氢钠或者碳酸氢铵）和固体酸（例如柠檬酸或者柠檬酸氢盐（acid citrate))形成的泡腾剂。在一些实施方案中，干燥提取物以任选地与优选的固体（例如粉 末化）赋形剂一起的粉末形式提供，用于加入到胶囊中，例如硬明胶胶囊中。在一些实施方 案中，干燥提取物是基本上已经去除了所有天然糖的那些。在示例性实施方案中，与本发明 技术有关的固体或者半固体剂量形式包含至多约IOOOmg干燥提取物，例如至多约800mg。 在一些实施方案中，提取物作为食品补充剂或者食品添加剂呈现，或者可以掺入到食品例 如功能食品或者营养品中。
[0057] 在本发明技术的一些实施方案中，组合物以包含确定浓度的提取物或其活性级份 的单位剂型的形式提供。可以选择此类单位剂型以便达到所期望水平的生物学活性。例如， 单位剂型可以包含至多IOOOmg(干重）量的提取物或活性级份，更有代表性地至多800mg， 例如50mg至800mg，例如IOOmg至500mg。可以在单位剂型中包含的提取物或活性级份的具 体量可以选自 50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、550mg、600mg、 65〇11^、70〇11^、75〇11^、和80〇11^。此外，组合物可以包含在与施用说明书在一起的容器、包装 或者分配器内。
[0058] 药物用途和营养食品用途
[0059] 对于所公开技术的用途，例如作为抗高血压剂和/或ACE抑制剂，每天向患者施用 的提取物或者活性级份的量取决于提取物效果强度和所治疗特定病况或者疾病及其严重 程度，并且最后将由医生判定。然而，所施用的量有代表性地是有效地引起所期望结果的非 毒性的量。
[0060] 例如，对于处于患高血压潜在危险的人患者的典型每日剂量方案可以从0.0001 至0. Ig(例如范围为0.001至0.05g)/kg体重。当分离和施用活性级份时，施用的固体 物质的量可以减少与增加的级份纯度相一致的量。有代表性地，每天向人患者施用至少 100mg(干重或者干重等效量）、至少200mg并且通常至少500mg的提取物。在一些包括施 用组合物的实施方案中，组合物以每天单次或者多次剂量单位施用，例如每天1至4次，或 者每天1次或者2次。此外，提供了本发明提取物以固体、液体或者半固体形式施用的实施 方案。例如，根据一些实施方案，提取物以番茄汁或者其浓缩物单独的形式或者与其他果实 汁诸如橙汁混合的形式施用。
[0061] 在一些实施方案中，本文提供了治疗方法，包括：向具有与高血压相关的病况的受 试者单独或者与另外的试剂组合施用药学有效量的番茄提取物、其级份或者衍生物、或其 药物制剂。在一些实施方案中，施用导致血压降低或者ACE的抑制。在一些实施方案中，施 用导致消除高血压的一种或更多种症状或者ACE活性，防止病况的一种或更多种症状严重 性增加，和/或降低、预防或者消除另外的疾病或者病况。
[0062] 在一些实施方案中，通过例如测定或者测量生物标志、代谢物、身体症状、指征等 测试受试者以评估疾病（例如高血压或者与高血压和/或ACE活性有关的病症）的存在、 缺乏或者水平，以确定高血压和/或相关病症的危险或者存在，然后基于测试结果用包含 番茄提取物、其活性级份、或者其药物制剂的组合物单独或者与其它试剂组合治疗受试者。 在一些实施方案中，患者被测试、治疗，然后再次测试以监测对治疗的反应。在一些实施方 案中，会发生测试和治疗的循环，而不对测试和治疗的方式（例如测试/治疗、测试/治疗/ 测试、测试/治疗/测试/治疗、测试/治疗/测试/治疗/测试、测试/治疗/治疗/测 试/治疗/治疗等）、周期、或者每次测试和治疗阶段之间的间隔的持续时间进行限制。
[0063] 例如，在一些实施方案中，所提供的方法包括测试受试者的与高血压或者ACE活 性相关的疾病或状况，接着单独或者与其它试剂组合施用包含番茄提取物、其活性级份、或 者其药物制剂的组合物。在一些实施方案中，方法包括向受试者单独或者与其它试剂组合 施用包含番茄提取物、其活性级份、或者其药物制剂的组合物，接着测试受试者的与高血压 或者ACE活性相关的疾病或状况。在一些实施方案中，所提供的方法包括测试受试者的与 高血压或者ACE活性相关的疾病或状况，接着单独或者与其它试剂组合施用包含番茄提取 物、其活性级份、或者其药物制剂的组合物，接着第二轮测试与高血压或者ACE活性相关的 疾病或状况（例如为了监测治疗效果）。在一些实施方案中，方法包括测试受试者的与高血 压或者ACE活性相关的疾病或状况，接着单独或者与其它试剂组合施用包含番茄提取物、 其活性级份、或者其药物制剂的组合物，接着第二轮测试与高血压或者ACE活性相关的疾 病或状况，和第二次单独或者与其它试剂组合施用包含番茄提取物、其活性级份、或者其药 物制剂的组合物，此第二次施用的剂量、持续时间、频率或者施用途径以依赖于先前测试结 果的方式修改。
[0064] 在一些实施方案中，包含番茄提取物、其活性级份、或者其药物制剂的组合物与一 种或者更多种另外的治疗剂或者医学干预措施共施用。在一些实施方案中，共施用包括将 两种或者更多种试剂一起配制在一种药物中。在另外的实施方案中，试剂处于单独的制剂 中，但是同时或者顺序地（例如间隔一或更多分钟、小时、天等）一起施用。在一些实施方 案中，当达到协同或者累积益处时，共施用的试剂以比正常情况下单独使用该试剂以治疗 疾病或病况的剂量更低的剂量提供。例如，在一些实施方案中，一种或更多种下列试剂或者 干预措施与包含番茄提取物、其活性级份、或者其药物制剂的组合物共施用或者共应用：低 脂饮食、低盐饮食、运动、放松技巧（例如沉思、生物反馈）、ACE抑制剂、戒烟、高水果饮食、 减轻体重、减少饮酒、减少咖啡因摄入、维生素 D、和/或饮食中的其它改变诸如改变饮食至 富含坚果、全谷物、鱼、家禽、水果和植物的饮食。
[0065] 在一些实施方案中，向受试者施用单剂的包含番茄提取物、其活性级份、或者其药 物制剂的组合物。在另外的实施方案中，在间隔数小时、数天、数周等的两个或者更多个时 间点上施用多剂。在一些实施方案中，组合物在长的时间阶段内施用（例如长期地），例如 数月或者数年的阶段（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或更多个月或年）。在此种实 施方案中，组合物可以基于有规律的时间方案（例如每日、每周等）给药达延长的持续时间 阶段。
[0066] 用于制备番茄提取物的示例性方法
[0067] 示例性方法1
[0068] 用于根据所述技术使用的番茄提取物使用例如28-30° Brix (例如28-30%固体 (w/w))和具有小于0.350AU的褐变指数（其中褐变指数被定义为具有12.5g可溶性固体/ 升的溶液在420nm处的吸光度）的商业可得的冷破碎番茄酱作为原材料制备。将酱用超纯 水稀释，例如约1至5倍，并且通过离心过滤以及后续使用Westfalia MSB-14分离器（离 心盘澄清器）于室温澄清将大颗粒物去除。然后通过于不超过45°C的温度下的微孔过滤去 除更小的颗粒物得到不包含不溶性（能够被旋转沉降）固体且能够经过〇.2μπι滤器而无 可溶性固体损失的澄清淡黄色溶液。该溶液通过蒸发浓缩形成62-65° Brix的糖浆，其中 使用仔细控制的条件和不超过80°C的温度以抑制非酶性褐变反应。在蒸发步骤开始时加入 瞬时巴氏杀菌步骤（例如105°C 3秒）。最终产物有代表性地表征为褐变指数小于0. 600AU 且微生物菌落总数小于1000。在一些实施方案中，将浓缩的提取物加入到例如向患者施用 的橙汁基质中。
[0069] 示例性方法2
[0070] 备选的番茄提取物及其亚级份制备法从番茄制备产生水性提取物。根据该示例性 方法，来自成熟番爺果实的水性提取物如下制备：将新鲜番爺（Lycopersicon esculentum, 当地来源的）勻楽、离心并通过超滤（超滤膜，丽截留值lOOODa，Millipore(英国）公 司，Watford，英国）澄清所得到的淡黄色液体。典型分析表明，番茄水性提取物大部分由 可溶性糖（85-90%干物质）组成。这些组分通过使用苯乙烯二乙烯基苯（SDVB)柱（JT Baker，Mallinckrodt Baker BV，Deventer，荷兰）于pH 2. 5的固相提取去除。非糖成分 保留在柱上并洗脱在甲醇中。有代表性地，非糖物质占水性提取物干物质的大约4%。在 一些实施方案中，半制备型HPLC用于将非糖物质的成分亚分级分离成三个大组。例如，使 用 Synergy Polar-RP，4 μ m，250 XIOmm 和 Luna C18(2)，3 μ m，250 XIOmm 柱（Phenomenex， Macclesfield，英国）和乙腈/0. 05% TFA梯度的HPLC提供了用于该步骤的一种方法。在一 些实施方案中，将HPLC级份在磷酸盐缓冲盐（?135,5181]^-41(11'；[011，？0016，英国）中重构至 已知浓度并且任选地在使用前，例如用于体外实验之前调节至PH 7. 4。
[0071] 实施例
[0072] 番茄提取物的制备
[0073] 在本文所述技术的实施方案的开发过程中，制备并测试番茄提取物。在一些实施 方案中，番爺用布朗润轮混合器（Brown Turbo Mixer)以最高速勻楽20-30秒。然后将勻 浆物于4°C、9000Xg离心15分钟。然后将上清液煮沸30分钟并再次离心。移出上清液并 冷冻干燥过夜。将干燥的物质溶解于双蒸水中并将pH调节至7. 4。使用具有IOOOkDa分子 量截留值的Microsep?离心设备（Pall Corporation,美国）将样品超滤。收集超滤液，冷 冻干燥并在水中重构；为了进一步的研究将pH调节至7. 4。
[0074] 提取物中水溶性糖的去除
[0075] 在番茄提取物的组合物的一些实施方案中，番茄提取物包含超过50 %的无活性的 水溶性糖。因此，将这些糖从提取物中去除。使用固相提取柱色谱去除糖类，例如使用Bond Elut ENV 柱（Agilent)。Bond Elut ENV 柱用 2X4ml 100% 甲醇处理,然后用 2X4ml 蒸馈 水平衡。将4ml体积的所制备样品（包含大约Ig番茄提取物）加载到柱上。将柱用2 X 3ml 双蒸水洗涤，然后使用水将水溶性成分从柱上洗脱下来。然后，在洗脱非糖成分之前将柱完 全干燥。干燥后，使用3X2ml 100%甲醇以缓慢（例如逐滴）流速洗脱非糖成分并将洗脱 物收集到管内。将所洗脱的样品于45°〇在队下蒸发至干燥，然后溶解于500μ1 milliQ水 中。然后测试水洗脱物和甲醇洗脱物两者抗ACE的抑制性活性。来自这些步骤中每一步骤 的冷冻干燥的物质用于测试抗血小板活性的存在。
[0076] 血管紧张素转换酶（ACE)测定
[0077] 血管紧张素 I-转换酶（ACE，EC 3. 4. 15. 1)是参与调节血压的身体肾素-血管紧 张素系统的循环酶。在本文所提供技术的实施方案开发过程中，开展实验以测试番茄提取 物对血清ACE活性的影响。ACE活性使用血管紧张素转换酶测定试剂盒测量。
[0078] 抗高血压成分自番茄中的分离
[0079] 在本文所提供技术的实施方案的开发过程中，表征了番茄提取物并测试了其对抗 ACE的活性。这些结果总结于表1、2和3中，这些表汇集了与本文所提供的无糖番茄提取 物实施方案的分离以及番茄汁和无糖番茄提取物两者以剂量依赖方式的抑制性作用有关 的数据。在制备和测试之后，发现提取物的活性成分是水溶性的、热稳定性的并且分子量 小于lOOODa。此外，干物质包含高含量的可溶性糖（大约50%)。非活性糖通过固相色谱 (例如通过使用Bond Elut ENV柱的固相提取柱色谱）去除。无糖抗高血压因子的收率是 67. 86mg/100g 番茄。
[0080] 表1 :番茄提取物的制备
[0081]

【权利要求】
1. 一种包含水溶性的无糖番茄提取物或其活性级份的组合物。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的活性成分的分子量小于lOOODa。
3. 根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物基本上无番茄红素。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述组合物为干粉形式。
5. 根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述组合物是会经过0. 2 y m过滤器 而无固体损失的溶液形式。
6. 根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本上无核苷。
7. 根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制成用于口服施 用。
8. 根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制成选自溶液剂、 混悬剂、糖浆剂、片剂、胶囊剂、锭剂、快餐棒、健康饮料、夹心和贴剂的形式。
9. 一种制造番茄提取物的方法，所述方法包括下列步骤： a) 将番茄匀浆以产生番茄匀浆物； b) 使所述番茄匀浆物通过具有lOOODa分子量截留值的滤器过滤以产生滤出物；和 c) 收集所述滤出物以提供提取物。
10. 根据权利要求9所述的方法，所述方法还包括将所述匀浆物冷冻干燥以产生冻干 匀浆物和将所述冻干匀浆物溶解于水。
11. 根据权利要求9-10中任一项所述的方法，所述方法还包括将所述滤出物冷冻干燥 以产生冻干滤出物和将所述冻干滤出物溶解于水。
12. 根据权利要求9-11中任一项所述的方法，所述方法还包括去除所述提取物中的水 溶性糖。
13. -种包含番茄提取物的组合物，所述番茄提取物能通过包括下列步骤的方法获 得： a) 将番茄匀浆以产生番茄匀浆物； b) 使所述番茄匀浆物通过具有lOOODa分子量截留值的滤器过滤以产生滤出物； c) 收集所述滤出物以提供提取物；和 d) 去除所述提取物中的水溶性糖。
14. 一种包含番茄提取物的组合物，所述组合物用作治疗高血压的药物。
15. -种包含番茄提取物的组合物，所述组合物用作抑制血管紧张素转换酶（ACE)的 药物。
16. 根据权利要求13或15中任一项所述的组合物，其中所述组合物是水溶性的无糖番 茄提取物。
17. 根据权利要求13或15中任一项所述的组合物，其中所述番茄提取物由冷破碎番茄 酱制备。
18. 根据权利要求14或15所述的组合物，所述组合物通过包括下列步骤的方法产生： a) 将28-30° Brix和褐变指数小于0. 350AU的冷破碎番茄酱在水中稀释； b) 去除大于0. 2 ii m的颗粒物以产生溶液；和 c) 将所述溶液浓缩以形成62-65° Brix的糖浆。
19. 根据权利要求14或15所述的组合物，所述组合物通过包括下列步骤的方法产生： a) 将番茄匀浆； b) 通过离心和/或超滤去除颗粒；和 c) 去除可溶性糖。
20. 根据权利要求19所述的组合物，其中所述方法还包括使用高压液相色谱法将非糖 成分分级分离。
21. -种包含番茄提取物或其活性成分、和可药用载体的药物制剂，其中所述药物制剂 适用于治疗高血压或者抑制ACE，其中所述的番茄提取物或其活性级份选自汁、酱、沙司、汤 和根据权利要求1-8中任一项所述的组合物。
22. -种包含番茄提取物或其活性级份的抗高血压剂，其中所述的番茄提取物或其活 性级份选自汁、酱、沙司、汤和根据权利要求1-8中任一项所述的组合物。
23. -种包含番茄提取物或其活性级份的ACE抑制剂，其中所述的番茄提取物或其活 性级份选自汁、酱、沙司、汤和根据权利要求1-8中任一项所述的组合物。
24. -种治疗受试者的方法，包括： a) 鉴定具有与高血压或者ACE活性相关的病况或者处于具有与高血压或者ACE活性相 关的病况的危险的受试者；和 b) 向所述受试者施用包含番茄提取物或其活性级份的组合物。
25. 根据权利要求24所述的方法，其中所述番茄提取物抑制ACE。
26. 根据权利要求24-25中任一项所述的方法，其中所述番茄提取物是水性提取物。
27. 根据权利要求24-26中任一项所述的方法，其中所述番茄在匀浆步骤之前去皮。
28. 根据权利要求24-27中任一项所述的方法，其中所述番茄提取物是浓缩物或脱水 物的形式。
29. 根据权利要求24-28中任一项所述的方法，其中所述番茄提取物是至少2倍浓缩的 浓缩物形式。
30. 根据权利要求29所述的方法，其中所述番茄提取物已经被脱水以得到干提取物。
31. 根据权利要求30所述的方法，其中所述干提取物是固体或者半固体剂型的形式。
32. 根据权利要求24-31中任一项所述的方法，其中所述提取物被装在胶囊壳内。
33. 根据权利要求24-32中任一项所述的方法，其中所述提取物包含一种或多种分子 量小于1000的、基本上热稳定的水溶性化合物。
34. 根据权利要求24-33中任一项所述的方法，其中所述病况或病症选自卒中、动脉 瘤、冠心病（CHD)、心脏病发作、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、左心室肥大、脑病、充血性心 力衰竭、高血压视网膜病变、痛风、心动过速、肾功能不全、糖尿病、和与ACE活性和/或高血 压相关的疾病状态。
35. 根据权利要求24-34中任一项所述的方法，其中所述提取物是果实的活性级份的 形式，所述活性级份能够通过分子量截留值为1000的超滤过滤器并且包含一种或多种分 子量小于1000的、基本上热稳定的、无色或淡黄色的水溶性化合物。
36. 根据权利要求24-35中任一项所述的方法，其中所述的包含番茄提取物或其活性 级份的组合物选自汁、酱、沙司和汤。
37. -种用于治疗与高血压相关的病况的方法，所述方法包括向需要此种治疗的患者 施用治疗有效量的具有抗高血压活性的果实提取物，并且其中所述果实提取物通过包括将 茄科（Solanaceae)植物的果实的果肉匀浆以形成匀浆物并去除其中的固体的步骤的方法 从所述茄科植物的果实得到。
38. 权利要求1-8中任一项所述的组合物用于制造用于治疗与高血压或者ACE活性相 关的病况或者疾病状态的药物的用途。
39. 根据权利要求38所述的用途，其中所述病况或者疾病状态选自卒中、动脉瘤、冠心 病（CHD)、心脏病发作、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、左心室肥大、脑病、充血性心力衰竭、 高血压视网膜病变、痛风、心动过速、肾功能不全、糖尿病、和与ACE活性和/或高血压相关 的疾病状态。
40. -种用于制造用于治疗高血压或者抑制ACE的药物的方法，所述方法包括使用如 权利要求1-8中任一项所定义的番茄提取物或其活性级份。
41. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物至少2倍浓缩，或者至少4倍浓缩， 或者至少8倍，或者至少40倍，或者至少100倍，或者至少200倍，或者至少1000倍浓缩。
42. 根据权利要求21所述的药物制剂，其中所述药物制剂是片剂、锭剂、胶囊剂、散剂、 颗粒剂或者凝胶剂形式。
43. 根据权利要求21所述的药物制剂，其中所述药物制剂是单位剂型。
44. 一种包含番茄提取物或其活性成分或级份的组合物，其用于促进心血管健康。
45. -种通过下述方法制造的用于促进心血管健康的组合物，所述方法包括： a) 将番茄匀浆； b) 通过离心和/或超滤去除颗粒；和 c) 去除可溶性糖。
46. -种用于制造用于促进心血管健康的组合物的方法，所述方法包括使用如权利要 求1-8中任一项定义的番茄提取物或其活性级份。
47. -种治疗受试者的方法，所述方法包括： a) 鉴定具有与高血压相关的病况或者处于具有与高血压相关的病况的危险的受试者； 和 b) 向所述受试者施用包含番茄提取物或其活性级份的组合物。
48. -种降低血压的方法，所述方法包括向需要此种治疗的患者施用治疗有效量的具 有降低血压活性的果实提取物，并且其中所述果实提取物通过包括将茄科植物的果实的果 肉匀浆以形成匀浆物并去除其中的固体的步骤的方法从所述茄科植物的果实得到。
49. 根据权利要求48所述的方法，其中所述果实提取物抑制ACE。
50. 根据权利要求48-49中任一项所述的方法，其中所述果实是番茄。
51. 根据权利要求48-50中任一项所述的方法，其中所述果实提取物是水性提取物。
52. 根据权利要求48-51中任一项所述的方法，其中所述番茄在匀浆步骤之前去皮。
53. 根据权利要求48-52中任一项所述的方法，其中所述果实提取物是浓缩物或脱水 物的形式。
54. 根据权利要求53所述的方法，其中所述提取物是至少2倍浓缩的浓缩物的形式。
55. 根据权利要求53所述的方法，其中所述提取物已经被脱水以得到干提取物。
56. 根据权利要求55所述的方法，其中所述干提取物是固体或者半固体剂型的形式。
57. 根据权利要求48-56中任一项所述的方法，其中所述提取物被装在胶囊壳内。
58. 根据权利要求48-57中任一项所述的方法，其中所述提取物包含一种或多种分子 量小于1000的、基本上热稳定的水溶性化合物。
59. 根据权利要求48-58中任一项所述的方法，其中所述提取物是所述果实的活性级 份形式，所述活性级份能够通过分子量截留值为1000的超滤过滤器并且包含一种或多种 分子量小于1000的、基本上热稳定的、无色或淡黄色的水溶性化合物。
60. 权利要求1-8中任一项所述的组合物用于制造用于治疗与高血压相关的病况或者 疾病状态的药物的用途。
61. -种用于制造用于降低血压的药物的方法，所述方法包括使用如权利要求1-8中 任一项定义的番茄提取物或其活性级份。
62. 包含番茄提取物或其活性级份的组合物用于治疗与高血压或者ACE活性相关的病 况的用途。
63. 根据权利要求62所述的用途，其中所述番茄提取物是水性提取物。
64. 根据权利要求62-63中任一项所述的用途，其中所述番茄在匀浆步骤之前去皮。
65. 根据权利要求62-64中任一项所述的用途，其中所述番茄提取物是浓缩物或者脱 水物的形式。
66. 根据权利要求65所述的用途，其中所述提取物是至少2倍浓缩的浓缩物的形式。
67. 根据权利要求66所述的用途，其中所述提取物已经被脱水以得到干提取物。
68. 根据权利要求67所述的用途，其中所述干提取物是固体或者半固体剂型的形式。
69. 根据权利要求62-68中任一项所述的用途，其中所述提取物被装在胶囊壳内。
70. 根据权利要求62-69中任一项所述的用途，其中所述提取物包含一种或多种分子 量小于1000的、基本上热稳定的水溶性化合物。
71. 根据权利要求62-70中任一项所述的用途，其中所述病况或病症选自卒中、动脉 瘤、冠心病（CHD)、心脏病发作、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、左心室肥大、脑病、充血性心 力衰竭、高血压视网膜病变、痛风、心动过速、肾功能不全、糖尿病、和与ACE活性和/或高血 压相关的疾病状态。
72. 根据权利要求62-71中任一项所述的用途，其中所述提取物是所述果实的活性级 份的形式，所述活性级份能够通过分子量截留值为1000的超滤过滤器并且包含一种或多 种分子量小于1000的、基本上热稳定的、无色或淡黄色的水溶性化合物。
73. 根据权利要求62-72中任一项所述的用途，其中所述的包含番茄提取物或其活性 级份的组合物选自汁、酱、沙司和汤。
【文档编号】A61K36/81GK104363774SQ201380031408
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2013年4月22日 优先权日:2012年4月23日
【发明者】A·K·杜塔罗伊 申请人:奥斯陆大学