用于生物应用的靶向纳米颗粒的制作方法
【专利摘要】本发明涉及纳米颗粒，其包括：-核心，其由脂质相(L1)或水相(A1)组成；-至少一种表面活性剂，其包括亲水部分和亲脂部分；-围绕核心的内部膜；-围绕内部膜的外部膜；和-至少一种靶向配体，其包括亲脂部分和亲水部分。
【专利说明】用于生物应用的靶向纳米颗粒
[0001] 本发明涉及用于生物应用的靶向纳米颗粒。
[0002] 目前，纳米颗粒用于活性成分的定向化的用途非常令人感兴趣，因为它们就改善 活性成分的效力而言是有希望的方案，无论在化妆品、皮肤病药物制剂或药物制剂。
[0003] 为了确保药物在它们生物作用位点的递送，有必要使封装它们的纳米颗粒靶向至 感兴趣的位点。为了该目的，已知向这些纳米颗粒提供靶向配体，使得促进纳米颗粒和靶向 的生物媒介之间的相互作用。
[0004] 这些靶向配体通常在它们生产之后接枝在纳米颗粒上，需要在颗粒表面上进行的 合成的化学步骤，并且经常，需要使用溶剂和/或另外纯化步骤。该方法因此就时间和材料 和人力资源是昂贵的，并且也使得严格控制终产物的质量成为必要。
[0005] 另外，这些纳米颗粒通常在它们的表面具有分子链冠，其可具有各种功能，尤其使 纳米颗粒稳定。因此，靶向配体通常接枝在这些链的末端，以便使它们暴露在冠的表面，而 不是使靶向配体包埋在内侧，这使得在纳米颗粒的制造期间必须有另外的限制。
[0006] 因此，尤其感兴趣的是能够提供具有靶向性质的纳米颗粒而不需要通过接枝将靶 向配体置于纳米颗粒表面，并且提供允许制备这种靶向纳米颗粒的更简单、更便宜的方法。
[0007] 本发明尝试提供由于存在靶向配体而具有靶向性质的纳米颗粒，所述靶向配体没 有位于它们表面上。
[0008] 本发明进一步尝试提供制备这些纳米颗粒的方法，所述方法使得简单地和以低成 本向它们提供靶向性质。
[0009] 因此，本发明涉及纳米颗粒，其包括：
[0010] -核心，其由脂质相（U)或水相（Ai)组成；
[0011] _至少一种表面活性剂，其包括亲水部分和亲脂部分；
[0012] -围绕核心的内部膜；
[0013]-围绕内部膜的外部膜；和
[0014]-至少一种靶向配体，其包括亲脂部分和亲水部分；
[0015]其中：
[0016]-当核心由脂质相（U)组成时：
[0017]-由内部膜构成包括表面活性剂的亲脂部分的脂质相（l2);
[0018] -由外部膜构成包括表面活性剂的亲水部分的水相（a2);和
[0019]-靶向配体是这样的结构：其亲脂部分在脂质相（l2)中，其亲水部分的长度小于 水相（A2)中的外部膜的厚度；
[0020] -当核心由水相（AJ组成时：
[0021] -由内部膜构成包括表面活性剂的亲水部分的水相（A' 2);和
[0022] -由外部膜构成包括表面活性剂的亲脂部分的脂质相（L' 2)。
[0023] 因此，本发明涉及纳米颗粒，其包括：
[0024]-核心，其由脂质相（LJ组成；
[0025] _至少一种表面活性剂，其包括亲水部分和亲脂部分；
[0026] _内部膜，其围绕核心并且构成包括表面活性剂的亲脂部分的脂质相（L2);
[0027] _外部膜，其围绕内部膜并且构成包括表面活性剂的亲水部分的水相（A2);和
[0028] _至少一种靶向配体，其包括亲脂部分和亲水部分，其中亲脂部分在脂质相（L2)中 且亲水部分的长度小于水相（A 2)中的外部膜的厚度。
[0029] 根据一种实施方式，构成水相（A2)的外部膜的长度在1和7nm之间，有利地在1. 5 和6nm之间，优选地在2和5nm之间，位于水相（A2)中的靶向配体的亲水部分的长度在0? 2 和5nm之间，有利地在0? 5和4nm之间，优选地在0? 5和3nm之间。
[0030] 本发明另外涉及纳米颗粒，其包括：
[0031] -核心，其由水相（Ai)组成；
[0032] _至少一种表面活性剂，其包括亲水部分和亲脂部分；
[0033] _内部膜，其围绕核心并且构成包括表面活性剂的亲水部分的水相（A' 2);
[0034] _外部膜，其围绕内部膜并且构成包括表面活性剂的亲水部分的脂质相（L' 2);和
[0035] -至少一种靶向配体，其包括亲脂部分和亲水部分。
[0036] 因此，当核心由脂质相（LJ组成时，由内部膜构成脂质相（L2)，由外部膜构成水相 (A 2)，并且纳米颗粒认为是"脂质纳米颗粒"，因为其基本上由脂质组成。
[0037] 当核心由水相（A1)组成时，由内部膜构成水相（A'2)，由外部膜构成脂质相（L' 2)， 并且纳米颗粒认为是"水性纳米颗粒"，因为其基本上由水组成。
[0038] 在本说明书的背景下，"纳米颗粒"指三个维度的至少一个是纳米级的原子的组 合。更具体而言，这指尺寸为10至l〇〇〇nm的物体。
[0039] 根据本发明，纳米颗粒包括核心，其由脂质相（LJ或水相（AJ组成。
[0040] 在本说明书中，"脂质相"指具有使非极性化合物（比如脂质、脂肪和油）可溶的性 质的相。
[0041] 在本发明内的意思是，"脂质"指动物脂肪和植物油中存在的所有脂肪或包含脂肪 酸的物质。它们是小的疏水性或两性分子分子，主要由碳、氢和氧组成，并且密度小于水的 密度。脂质可以固态，如蜡，或液态，如油存在。
[0042] 另外，"水相"指含有水并且具有使极性化合物可溶的性质的相。
[0043] 纳米颗粒进一步包括一种或多种表面活性剂。
[0044] 在本说明书中，"表面活性剂"指具有两个不同极性部分的两性分子，一个部分是 亲脂的和非极性的并且另一个部分是亲水的和极性的。表面活性剂可以是离子的（阳离子 或阴离子）、两性离子的或非离子的。
[0045] 在本发明内的意思是是，"亲水性"结构是对水具有亲和性的化学结构。另外，如果 该结构可溶解在水中，其描述为"水溶性的"。
[0046] 另外，"亲脂性"指对有机溶剂和脂质（油和/或蜡）有亲和性并且避免与极性溶 齐U (比如水）接触的的化学结构。脂质中可溶的亲脂化合物描述为"脂质可溶的"。
[0047] 表面活性剂有利地是阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂 或其混合物。表面活性剂的分子量在150g/mol和10000g/mol之间，有利地在250g/mol和 1500g/mol 之间。
[0048] 如果表面活性剂是阴离子表面活性剂，其选自烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、烷基芳基 磺酸盐、碱性烷基磷酸盐、二烷基琥珀酸盐和饱和的或不饱和脂肪酸的碱土盐。这些表面活 性剂有利地具有至少一种疏水的烃链（其具碳原子数大于5个或10个）和至少一个与疏 水链的末端连接的亲水阴离子基团（比如硫酸盐、磺酸盐或羧酸盐）。
[0049] 如果表面活性剂是阳离子表面活性剂，其选择自例如烷基吡啶氯化物或烷基铵 盐，比如乙基十二烷基铵氯化物或溴化物或十六烷基铵溴化物（CTAB)。这些表面活性剂有 利地具有至少一个疏水的烃链（其碳原子数大于5或10)和至少一个亲水阳离子基团，季 铵阳离子。
[0050] 如果表面活性剂是非离子表面活性剂，其选自例如聚氧乙烯和/或聚氧丙烯衍生 物脂肪醇、脂肪酸或烷基酚、芳基酚，或选自糖苷烷基、聚山梨醇酯、椰油酰胺和蔗糖酯。
[0051] 优选地，纳米颗粒中存在的表面活性剂选自非离子表面活性剂，包括聚环氧乙烷 (PEG)类型的长聚合物链。这些链位于纳米颗粒的表面上并且使其稳定。
[0052] 表面活性剂也可选自两性分子脂质。
[0053] 两性分子脂质包括亲水部分和亲脂部分。它们通常选自其中亲脂部分包括饱和 的或不饱和的、具有8至30个碳原子的直链或支链化合物。它们可选自磷脂、胆固醇、溶 脂类、鞘磷脂、生育酚、十八烷酰胺糖脂、天然或合成源的心磷脂；由通过醚或酯官能团与亲 水基耦合的脂肪酸组成的分子，比如山梨聚糖酯，例如，由ICI以Span?名字售卖的山梨 聚糖单油酸酯和单十二酸酯；聚合的脂质；缀合短聚环氧乙烷（PEG)链的脂质，比如由ICI Americas,Inc.以商标名Tween?售卖的非离子表面活性剂和由UnionCarbideCorp.售 卖的TritonX-100?;糖酯，比如蔗糖单-和二-月桂酸酯，单-和二-棕榈酸酯，单-和二 硬脂酸酯；其中，表面活性剂可单独使用或使用比如来自Laserson的Cosbiol?的混合物。
[0054] 表面活性剂的按质量计的含量是例如纳米颗粒的总重的1至60%，有利地从5至 50%，优选地从10至40%。
[0055] 根据本发明，纳米颗粒进一步包括围绕核心的内部膜：
[0056]-如果核心由脂质相（U)组成，由内部膜构成包括表面活性剂的亲脂部分的脂质 相（L2);和
[0057]-如果核心由水相（仏）组成，由内部膜构成包括表面活性剂的亲水部分的水相 (A，2)。
[0058] 在本发明内的意思是是，"围绕"指完全覆盖。该术语与"封装"交替使用。
[0059] 因此，内部膜完全覆盖核心的外部表面。
[0060] 纳米颗粒进一步包括围绕内部膜的外部膜：
[0061]-如果核心由脂质相（U)组成，由外部膜构成包括表面活性剂的亲水部分的水相 (A2);和
[0062]-如果核心由水相（4)组成，由外部膜构成包括表面活性剂的亲脂部分的脂质相 (L，2)。
[0063] 因此，外部膜完全覆盖内部膜的外部表面。
[0064] 外部膜也可称为"冠"。
[0065] 如上所述，根据一种实施方式，当核心由脂质相（U)组成时，构成水相（A2)的外部 膜的厚度在1和7nm之间，有利地在1. 5和6nm之间，优选地在2和5nm之间。
[0066] 通过小角度中子散射（SANS)来测量外部膜的厚度。
[0067] 通过调整连续相（其中，纳米颗粒分散在H20/D20混合物）的组分，可能一方面测 量纳米颗粒的尺寸并且另一方面测量没有冠的纳米颗粒的尺寸，因此消除外部连续相和冠 之间的差异。因此，冠的厚度的测量可从下述得出：
[0068]e=R(纳雜粒）-R(輔酬纳米麵）
[0069]如果由膜（内部或外部）构成脂质相（L2)或（L'2)，其基本上由表面活性剂，尤其 脂质可溶性表面活性剂的亲脂部分组成。
[0070] 在本说明书中，"脂质可溶性表面活性剂"指其中亲脂部分比亲水部分更长，因此 使得其脂质可溶性的表面活性剂。
[0071] 根据一种实施方式，脂质可溶性表面活性剂是磷脂。磷脂是具有磷酸基团的两性 分子脂质，尤其磷酸甘油酯。它们主要包括由可被取代的磷酸基团组成的亲水端（其自然 地位于水相（A2)或（A' 2)中）和由脂肪酸链组成的两个疏水末端（其自然地位于脂质相 (L2)或（L' 2)中）。
[0072] 磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂。
[0073]如果由膜（内部或外部）构成水相（A2)或（A'2)，其基本上由表面活性剂，尤其水 溶性表面活性剂的亲水部分组成。
[0074] 在本说明书中，"水溶性表面活性剂"指其中亲水部分比亲脂部分更长，因此使得 其水溶性的表面活性剂。
[0075] 水溶性表面活性剂优选地是烷氧基化的，并优选地包括由环氧乙烷（PE0或PEG) 或环氧乙烧和丙烯氧化物单元（pattern)组成的至少一个亲水链。优选地，链中这些单元 的数量在2和500之间，由此疏水部分优选地包括碳原子数在6和50之间的脂肪酸。
[0076] 表面活性剂的例子包括，尤其，缀合的聚乙二醇/磷脂酰-乙醇胺（PEG-PE)化合 物，脂肪酸和聚乙二醇醚，比如由ICI Americas Inc?以商标名Brij* (例如，Br.ijK'35,58， 78,或98)售卖的那些，脂肪酸和聚乙二醇酯，比如由Croda以商标名Myrj?售卖的那些 (例如，Myrj?S20、40、50或100)，和由BASFAG以商标名p|uronie?售卖的环氧乙烷和 丙烯氧化物嵌段共聚物（例如，Plur〇nicKF68、F127、164、161、10R4、17R2、17R4、25R2* 25R4)，或由UnichemaChemieBV以商标名Synperonic?售卖的那些（例如，Synperonic?PE/F68、PE/161 或PE/164)。
[0077] 其他例子包括APG(烷基多聚糖苷）、烷基聚丙三醇和蔗糖酯。
[0078] 根据一种实施方式，水溶性表面活性剂的亲水部分由聚乙二醇（PEG)链组成。这 些PEG链产生空间基因（stericgene)，使得防止纳米颗粒的聚结，因此使它们稳定。另外， 这些化合物可通过欺骗身体的免疫防御赋予纳米颗粒隐身特性。
[0079] 根据本发明，纳米颗粒包括至少一个靶向配体，其包括亲脂部分和亲水部分，使得 当核心由脂质相（U)组成时，亲脂部分在脂质相（L2)中，并且亲水部分的长度小于水相 (A2)中的外部膜的厚度。
[0080] 如上所述，根据一种实施方式，当核心由脂质相（LJ组成时，位于水相（A2)中的 靶向配体的亲水部分的长度在0. 2和5nm之间，有利地在0. 5和4nm之间，优选地在0. 5和 3nm之间。
[0081] 在本说明书中，"靶向配体"指与另一化合物（比如细胞或靶组织的表面上存在的 受体）特异性相互作用的分子。
[0082] "特异性"指配体与靶细胞或组织，与非靶向细胞和组织相比，建立大体上更强键 合的事实。
[0083] 靶向配体例如是抗体、肽、糖类、适体、寡核苷酸或拟肽。
[0084] 靶向配体也可称为"靶向分子"。
[0085] 在水性纳米颗粒的情况下，靶向配体的亲水部分（通常是使得靶向至感兴趣的生 物位点的部分）包埋在内部膜中并且因此不暴露于纳米颗粒的表面。
[0086] 在脂质纳米颗粒的情况下，其亲水部分的长度和外部膜的厚度意思是靶向配体的 外部末端位于外部膜中并且不暴露于纳米颗粒的表面，不像现有技术中的具有靶向配体的 纳米颗粒。
[0087]事实上，例如申请FR2935001描述水包油荧光性乳液，其中表面活性剂层使油滴 稳定，所述表面活性剂可包括靶向试剂。这包括两亲化的接枝的共表面活性剂，其亲水部分 结合位于液体的表面上的生物配体。
[0088] 令人吃惊地，靶向配体不暴露于纳米颗粒的表面的事实不妨碍细胞靶向。因此，靶 向配体允许根据本发明的纳米颗粒比没有这种配体的纳米颗粒更好地靶向至感兴趣的生 物位点，如在实施例中详细阐释。
[0089] 根据一种实施方式，纳米颗粒包括至少一种活性成分。
[0090] 在本说明书中，"活性成分"指对讨论的元素具有有益的生理学作用的化合物。这 包括，例如，保护、保持、护理、愈合、散发香味、增加风味或着色。
[0091] 活性成分有利地是化妆品、皮肤病药物制剂或药物制剂。
[0092] 纳米颗粒可包含的活性成分的形式是纯液体或液体溶剂中活性成分的溶液，或液 体中活性成分的分散体。其也可以是分子形式地分散在核心中、是微晶的形式，或是无定形 聚集的形式。
[0093] 在本发明内的意思是是，"分子形式地分散在核心中"指在核心中以分离的分子形 式溶解的事实。
[0094] 亲脂活性成分优选地并入脂质纳米颗粒，尽管亲水活性成分优选地并入水性纳米 颗粒。
[0095] 如果活性成分是化妆品，其可选自透明质酸钠或其他水合/修复分子、维生素、 酶、抗皱、抗衰老剂、杀虫剂/抗自由基试剂、抗氧化剂、舒缓剂、软化剂、抗刺激剂、张量剂 (tensor)/平滑剂、润肤剂、疏化剂、抗蓬松剂（anti-sponginess agent)、固化剂、遮掩剂、 引流剂、抗炎药、脱色素剂，漂白剂、自晒黑剂、去角质剂、刺激细胞更新或皮肤微循环试剂、 吸收或过滤UV的试剂、抗头屑试剂。
[0096] 在1993年6月14日例如理事会指令93/35/EEC中引用了化妆品。该产品是，例如 乳霜、乳液、洗剂、凝胶，和用于皮肤（手、面、脚等）的油、粉底（液体、糊剂），用于沐浴和淋 浴的制剂（盐、泡沫、油、凝胶等）、头发护理试剂（毛发染料和漂白剂）、清洁产品（洗液、 粉末、洗发剂）、头发护理产品（洗液、乳剂、油）、头发定型产品（洗液、喷发胶、润发油）、施 用于嘴唇的产品、防晒产品、无日照晒黑产品、皮肤美白用产品、抗皱产品。
[0097] 皮肤病药物制剂更具体地指作用于皮肤的试剂。
[0098] 如果活性成分是药物制剂，其有利地选自抗凝血剂、抗凝血酶原、抗有丝分裂剂、 抗增殖试剂、抗结合剂、抗迁移剂、细胞粘附促进剂、生长因子、抗寄生虫分子、抗炎药、血管 生成剂、血管生成抑制剂、维生素、激素、蛋白质、抗真菌剂、抗微生物剂、抗菌剂或抗生素。
[0099] 靶向配体也可以是如上定义的活性成分。
[0100] 优选地，纳米颗粒的直径在10和lOOOnm之间，有利地在20和200nm之间。
[0101] 通过光扩散测量纳米颗粒的尺寸。例如，使用ZetaSizerNanoZS(Malvern工 具）。原则是基于通过布朗运动测量颗粒的特征扩散时间以便减少它们的尺寸。尤其，通过 使用的测量设备的供应商描述该方法：
[0102] http://www.malverninstruments,fr/labfre/products/zetasizer/zetasizer_ nano/zetasizer_nano_zs.htm〇
[0103] 根据一种实施方式，纳米颗粒是固体脂质纳米颗粒、胶束或脂质体。
[0104] 在本说明书中，"固体脂质纳米颗粒"指其中脂质是固体的纳米颗粒。
[0105] 在本说明书中，"胶束"指当两性分子分子（其具有亲水极性头和疏水链）的浓度 超过称为临界胶束浓度（CMC)的某阈值时形成的两性分子的球状体聚集。
[0106] 更具体而言，胶束在连续相中是"正向的"，其中纳米颗粒位于极性，比如水中，因 为分子在表面上具有亲水部分，并且它们的疏水部分在胶束的核心中。另一方面，如果连续 相是非极性的，比如油，胶束是"反向的"，因为疏水部分在外侧上。根据本发明的纳米颗粒 是例如正向胶束。
[0107] 在本说明书中，"脂质体"指由包含水性隔间的同心脂质双层组成的人工膜泡。月旨 质体通常由两性分子脂质比如磷脂获得。
[0108] 根据一种实施方式，纳米颗粒被设置在连续相中并且与其形成纳米乳剂。
[0109] 在本说明书中，"纳米乳液"是具有至少一个脂质相和至少一个水相的组合物，由 此两个相之一是分散相并且另一个是连续相，其中分散相的平均液滴尺寸小于lum，有利 地在10和500nm之间，并且其中脂质为液态。
[0110] 如果纳米颗粒是脂质，连续相是水性，那么纳米乳剂称为"正向纳米乳液"。
[0111] 如果纳米颗粒是水性的，连续相是脂质，那么纳米乳剂称为"反向纳米乳液"。
[0112] 纳米乳剂的连续相可包括活性成分。
[0113] 因此，可能通过将亲脂活性成分并入脂质纳米颗粒和将亲水活性成分并入正向纳 米乳剂的连续的水相中而结合初始不相容的活性成分。
[0114] 在正向纳米乳剂的情况下，构成核心的脂质相（LJ可包括可溶的脂质可溶性表面 活性剂，其可为胶束形式，并且连续的水相可包括可溶的水溶性表面活性剂，其可为胶束的 形式。
[0115] 在反向纳米乳剂的情况下，构成核心的水相（4)可包括可溶的水溶性表面活性 齐U，其可为胶束的形式，并且连续的脂质相可包括可溶的脂质可溶性表面活性剂，其可为胶 束的形式。
[0116] 根据一种实施方式，纳米颗粒的脂质相（LJ和/或脂质相（L2)或（L'2)包括至少 一种如上定义的活性成分，尤其化妆品、皮肤病药物制剂或药物制剂。
[0117] 因此，活性成分可仅仅存在于脂质相（LJ中。
[0118] 活性成分也可仅仅在脂质相（L2)或（L' 2)中。
[0119] 最后，活性成分可存在于两个脂质相（U)和（L2)或（L' 2)的每一个相中，在该情 况下，一个相和另一个相中的可相同或不同。
[0120] 活性成分可为单个活性成分或数个活性成分混合物的形式。
[0121] 根据一种实施方式，纳米颗粒的水相（AJ和/或水相（A2)或（A'2)包括至少一种 如上定义的活性成分，尤其化妆品、皮肤病药物制剂或药物制剂。
[0122] 因此，活性成分可仅仅存在于水相（4)中。
[0123] 活性成分也可仅仅在水相（A2)或（A' 2)中。
[0124] 最后，活性成分可存在于两个水相（AJ和（A2)或（A' 2)的每一个相中，在该情况 下，一个相和另一个相中的可相同或不同。
[0125] 活性成分可为单个活性成分或数个活性成分混合物的形式。
[0126] 根据一种实施方式，靶向配体也是如上定义的活性成分。在该具体的情况下，活性 成分同时分别存在于脂质相（L2)或（L' 2)和水相（A2)或（A' 2)中。
[0127] 更具体而言，如果活性成分是两性分子，其亲脂部分位于脂质相（L2)或（L' 2)中， 其亲水部分位于水相（A2)或（A' 2)中；因此，活性成分存在于两个相中。
[0128] 根据一种实施方式，脂质相（LJ和/或脂质相（L2)或（L'2)包括至少一种可溶脂 质。
[0129] 可溶脂质可因此仅仅存在于脂质相（LJ。
[0130] 可溶脂质也可仅仅在脂质相（L2)或（L' 2)中。
[0131] 最后，可溶脂质可存在于两个脂质相（LJ和（L2)或（L' 2)的每一个相中，在该情 况下，一个相和另一个相中的可相同或不同。
[0132] 可溶脂质可为单个可溶脂质或数个可溶脂质混合物的形式。
[0133] 在本说明书中，"可溶脂质"指与另一脂质具有足够允许溶解的亲和性的脂质。
[0134] 有利地基于待溶解的脂质和/或活性成分选择使用的可溶脂质。也通常具有相近 的化学结构，以便确保期望的溶解。其可以是油或蜡。优选地，可溶脂质在室温（20°C)下 是固体，但是在体温（37°C)下是液体。
[0135] 如果待溶解的脂质是磷脂类型的两性分子液体，可溶脂质可选自丙三醇衍生物， 尤其通过丙三醇与脂肪酸的酯化获得的甘油酯。
[0136] 优选的可溶脂质，尤其对于磷脂，是脂肪酸甘油酯，尤其饱和脂肪酸，尤其包括8 至10个碳原子，有利地12至18个碳原子的的饱和脂肪酸。优选地，其是不同甘油酯（甘 油单酯、甘油二酯和/或甘油三酯）的混合物。
[0137] 优选地，这些是饱和脂肪酸的甘油酯，其包括0%至20%按重量计的C8脂肪酸， 0%至20%按重量计的C10脂肪酸，10%至70%按重量计的C12脂肪酸，和5%至30%按重 量计的C18脂肪酸。
[0138] 更具体而言，半合成甘油酯的混合物优选的在室温下是固体并且以商标名 Suppocire⑧NC或Lipocire?通过Gattefoss6售卖并且批准用于注射人的混合物。通过 脂肪酸和丙三醇的直接酯化获得N型Suppocire?产品。这些是半合成的C8-C18饱和脂肪 酸的甘油酯；因此，下表中表示定性-定量的组分。
[0139] 取决于脂质相（一个或多个）中存在的两性分子脂质的性质和数量，可溶脂质的 数量可非常不同。一般而言，按可溶脂质的质量计的含量为脂质相总重的1至99%，有利地 5至80%，优选地40至75%。
[0140]来自GattefossS的Suppocire?NC脂肪酸组分
【权利要求】
1. 纳米颗粒包括： -核心，其由脂质相（U)或水相（4)组成； -至少一种表面活性剂，其包括亲水部分和亲脂部分； -围绕所述核心的内部膜； -围绕所述内部膜的外部膜；和 -至少一种靶向配体，其包括亲脂部分和亲水部分； 其中： -当所述核心由脂质相（U)组成时： -由内部膜构成包括表面活性剂的亲脂部分的脂质相（L2); _由外部膜构成包括表面活性剂的亲水部分的水相（A2);和 -所述靶向配体是这样的结构：其亲脂部分在所述脂质相（L2)中且其亲水部分的长度 小于所述水相（A2)中所述外部膜的厚度； -当所述核心由水相（AD组成时： -由所述内部膜构成包括所述表面活性剂的亲水部分的水相（A' 2);和 -由所述外部膜构成包括所述表面活性剂的亲脂部分的脂质相（L' 2)。
2. 根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中构成水相（A2)的所述外部膜的长度在1和 7nm之间，有利地在1. 5和6nm之间，优选地在2和5nm之间，并且位于所述水相（A2)中的 所述靶向配体的所述亲水部分的长度在0. 2和5nm之间，有利地在0. 5和4nm之间，优选地 在0. 5和3nm之间。
3. 根据权利要求1或2所述的纳米颗粒，其包括至少一种活性成分。
4. 根据权利要求1至3任一项所述的纳米颗粒，其直径在10和lOOOnm之间，有利地在 20和200nm之间。
5. 根据权利要求1至4任一项所述的纳米颗粒，其中所述表面活性剂包括聚乙二醇 (PEG)链。
6. 根据权利要求1至5任一项所述的纳米颗粒，其中所述靶向配体选自式（I)的化合 物： A-Y-B(I) 其中： -A是所述亲脂部分； -Y是能够通过共价键连接A和B的化学基团；和 -B是所述亲水部分。
7. 根据权利要求1至6任一项所述的纳米颗粒，其中所述靶向配体是糖、生物分子、聚 合物或生物聚合物。
8. 根据权利要求1至7任一项所述的纳米颗粒，其中所述靶向配体是棕榈酰五肽-3、 积雪草苷或己酸脂质化的透明质酸。
9. 纳米乳剂，其包括根据权利要求1至8任一项所述的至少一种纳米颗粒和围绕所述 纳米颗粒的连续相。
10. 生产根据权利要求1至8任一项所述的纳米颗粒的方法，其包括下述步骤： -制备脂质相和水相，由此两个相的至少一个包括表面活性剂，所述相的至少一个包括 靶向配体，并且如果需要，两个相的至少一个包括活性成分； -使所述脂质相和所述水相乳化，使得形成所述纳米颗粒，和 -回收形成的所述纳米颗粒。
11. 根据权利要求1至8任一项所述的纳米颗粒的用途，使一种或多种活性成分，尤其 化妆品、皮肤病药物制剂或药物制剂定向化。
12. 化妆品、皮肤病药物制剂或药物制剂组合物，其包括根据权利要求1至8任一项的 所述纳米颗粒的至少一种。
【文档编号】A61K8/11GK104379248SQ201380031993
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年5月28日 优先权日:2012年5月29日
【发明者】尼古拉·阿特鲁克斯-塔尔洛, 托马斯·戴尔马, 马蒂厄·古塔耶, 奥德蕾·鲁瓦埃 申请人:卡普苏姆公司