一种用于骨修复的可塑形骨修复材料及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种用于骨修复的可塑形骨修复材料，由包括以下组分的原料制备而成：α-半水硫酸钙+羟基磷灰石20-90份、生物活性矿物粉体20-40份、自体骨粉颗粒或DBM颗粒10-80份，以及与上述原料总用量为1:0.5～1:15的水凝胶。其中，水凝胶优选为PEO-PPO-PEO嵌段共聚物溶液。本发明得到的用于骨修复的可塑性修复材料，适用于创口注射后原位固化、体外快速固化进行骨修复，其中所有组分均已证实是生物相容性良好的可降解材料。
【专利说明】一种用于骨修复的可塑形骨修复材料及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及材料领域，具体涉及一种用于骨修复的可塑形骨修复材料。
【背景技术】
[0002]半水硫酸钙和羟基磷灰石混合物是骨科常用的缺损修复材料，然而大量临床实验表明，其修复效果在形态、炎性反应和修复速率等方面均存在一定的问题，有待改善。
[0003]中国申请CN1686577公开了一种生物复合材料及其制备方法与应用。该生物复合材料由骨基质明胶与半水硫酸钙组成，其重量比为1:1~3。该生物复合材料加入蒸馏水或生理盐水常压成型，制成一种可塑形生物骨替代材料。该人工骨植入体内，将同时发挥骨诱导活性和骨传导作用，促进新骨形成，并能与骨组织形成骨性结合界面，生物相容性好，最终可被新骨替代；同时，该生物复合材料可作为药物载体，以满足临床不同需要。但上述技术方案存在产品难于挤出难于注射的缺陷，而且固化时间较长，从而不适用于微创骨修复手术。
[0004]中国申请CN102085389A公开了一种可注射骨修复材料的制备方法，所述可注射骨修复材料包括半水硫酸钙、骨粉颗粒、生物可降解多聚物和成核剂，所述方法包括步骤:将所述可注射骨修复材料的各个成分充分混合之后，加入固化液，使所述固化液和所述可注射骨修复材料均匀复合，其中所述固化液与所述可注射骨修复材料的比例为0.4~
0.8ml固化液:Ig可注射骨修复材料。虽然该申请指出，所述可注射骨修复材料在固化之后的抗压强度可以达到约30Mpa，孔隙率可达到43.7%，孔隙直径可高达20-100微米。该可注射骨材料的固化时间介于7分钟~125分钟。但实际上，上述技术方案同样存在注射操作难度大，固化时间长，且应用效果不理想的缺陷。
[0005]有鉴于此，特提出本发明。
【发明内容】
[0006]为了解决骨修复时经常出现的炎性反应、免疫排斥反应、材料降解与骨替代速度不匹配，性能不理想等问题，本发明提供了一种用于骨修复的可塑形骨修复材料。
[0007]为实现上述目的，本发明采用如下技术方案:
[0008]一种用于骨修复的可塑形骨修复材料，由包括以下组分的原料制备而成:α -半水硫酸钙+羟基磷灰石20-90份、生物活性矿物粉体20-40份、自体骨粉颗粒或DBM颗粒10-80份，以及与上述原料总用量为1:0.5~1:15的水凝胶。
[0009]其中，进一步优选由包括以下组分的原料制备而成:α -半水硫酸钙+羟基磷灰石25-40份、生物活性矿物粉体25-30份、自体骨粉颗粒或DBM颗粒20-40份，以及与上述原料总用量为1:1的水凝胶。
[0010]虽然本申请中所涉及的α -半水硫酸钙、生物活性矿物粉体、自体骨粉颗粒或DBM颗粒均是已知的可用于骨修复材料的物质，但实际上，作为骨修复材料而言，现有的骨修复材料普遍存在无法注射的缺陷。发明人在大量试验研究的基础上，意外发现在常规骨修复材料的配方基础上，按1: 0.5~1:15，优选1: 0.5-1:8，更优选1:1的用量比加入水凝胶，能够获得意想不到的技术效果。
[0011]本发明所述水凝胶主要用于将α -半水硫酸钙、生物活性矿物粉体和自体骨粉或DBM塑形成特定形状。生物活性矿物粉体主要用于促进骨修复，同时作为抑菌消炎剂发挥消炎作用。将水凝胶与可注射骨修复材料的所述固体材料混合成为具有适当粘稠度的糊状材料之后，可形成理想的结构支架，提供合适的网络结构和形状。同时由于其可降解性，可随着成骨细胞的长入，逐步降解，为新骨形成留出足够的空间。
[0012]此外，本发明所述的骨修复材料在注射到骨修复部位后，一方面受周围温度的影响，使得水凝胶能够慢慢固化，同时其中的无机固体成分如α -半水硫酸钙、生物活性矿物粉体作为固化促进剂，能够进一步促进固化速度，使得固化速度能够更接近临床手术的需求，进一步便于临床使用。
[0013]理论上本发明所述的水凝胶可选用现有技术公开的多种温敏性水凝胶，包括但不限于聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、丙烯酰胺、丙烯酸、聚氧乙烯等，溶液浓度为0.1~
0.8g/ml。但作为一种最佳实施方式，优选所述水凝胶为ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0嵌段共聚物溶液，浓度为0.25~0.35g/ml。更优选所述的共聚物聚合度为2500~5000，平均分子量为105000~210000。这种特定的水凝胶与本发明所述修复材料中的其他组分具有最为显著的协同作用。
[0014]为了获得更理想的可注射及修复性能，发明人意外发现在ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0嵌段共聚物溶液中加入5_30wt%的浓度为1%-4.5%的透明质酸钠或壳聚糖溶液时的效果更佳，上述溶液中透明质酸钠或壳聚糖溶液的浓度为1%_15%。借由透明质酸钠或壳聚糖及α -半水硫酸钙、羟基磷灰石、生物活性矿物粉体及DBM颗粒与ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0嵌段共聚物溶液之间形成的特殊结合效果，进一步保证了水凝胶的性能。
`[0015]本发明所述复合水凝胶按1:0.5~1:15的用量，与α -半水硫酸钙+羟基磷灰石40-50份、生物活性矿物粉体25-30份、自体骨粉颗粒或DBM颗粒30-40份混合使用后，一方面能够保证材料具有良好的注射性能，同时保证产品在注射到骨缺损部位后能够较快固化，且固化后的材料具有较好的强度和韧性，即具有意料不到的技术效果。
[0016]本发明所述的ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0嵌段共聚物为已有材料，本发明对其制备方法不作特别限定，但氧化乙烯和氧化丙烯用量比在1:1~1:3范围内时，所形成的共聚物更有利于产品的注射性能。
[0017]本发明所述的骨修复材料，α -半水硫酸钙与羟基磷灰石的用量比为1:0.5~1:3，这该范围内，所得骨修复材料可以调节产品在植入骨缺损部位后的降解速度，适用于不能年龄段或不能骨修复能力的患者。
[0018]本发明所述的骨修复材料，所述α -半水硫酸钙采用结晶度和粒径规则均匀的颗粒，粒径范围5-300 μ m,优选50-200 μ m。所述骨粉或DBM颗粒的粒径控制在20-300 μ m,优选50-100 μ m。本发明可在上述范围内选择不同粒径大小和组成的半水硫酸钙、生物活性矿物粉体和自体骨粉颗粒或DBM颗粒，可调节该骨修复材料的孔隙率、降解时间和抗压强度，可适应不同患者的不同需求。
[0019]骨粉颗粒的粒径可在20-300 μ m的范围内，优选50-150 μ m之间，更优选80-120 μm。[0020]本发明所述的DBM骨粉可以选用同种异体骨或异种骨。材料固化后具有适宜的孔隙率和孔径，有利于成骨细胞的生长和新生血管的长入，而且自体骨粉或DBM骨粉的加入大大增强了其生物相容性和骨诱导活性。
[0021]本发明技术方案中，加入了生物活性矿物粉体，其一方面可发挥抑菌消炎的作用，同时可进一步促进骨生成，加快骨生长速率，促进患者骨再生和愈合。本发明所述生物活性矿物粉体选为以钙、钠、硅、氧氢构成的硅磷酸钙钠材料，如ACTMINS (商品名)等。该生物活性矿物粉体与水凝胶之间具有更为理想的配合效果。
[0022]此外，本发明所述的骨修复材料，还可以进一步包括X射线下显影剂。
[0023]本发明进一步提供上述骨修复材料的制备方法，所述的制备方法具体包括如下步骤:
[0024](I)将α -半水硫酸钙、羟基磷灰石、生物活性矿物粉体、自体骨粉颗粒或DBM颗粒均匀混合；
[0025](2)低温下制备水凝胶溶液，并将(I)中的成分与其均匀混合；
[0026](3)用特制注射器将(2)中的成分吸入；
[0027](4)常温保持3~5min后注射到骨缺损部位。
[0028]本发明得到的用于骨修复的可塑性修复材料，适用于创口注射后原位固化、体外快速固化进行牙槽骨修复，其中所有组分均已证实是生物相容性良好的可降解材料。与目前使用或所报道的骨修复材料相比，本发明的显著特点是:①材料植入后与受体具有优异的相容性，骨传导性，它能促进成骨细胞的聚集、黏附及增殖，诱导、引导成骨。②材料具有更合适降解速率和抗压强度，使`得骨生长速率和降解速率相匹配；③具有优异的成型效果，可根据患者实际缺损的形状任意成形具有更合适的固化成型时间，便于临床操作
具有更好的抑菌效果。
[0029]实验检测的结果表明，所述可注射骨修复材料固化后的抗压强度可达到2~30MPa。半水硫酸钙和自体骨粉或DBM骨粉的粒度和粒度匹配度对于材料固化后的抗压强度具有明显的影响，一般骨粉颗粒的直径在0.01~0.5mm之间，与硫酸钙的粒径相当时，材料固化后的抗压强度最佳，可以达到约20MPa。水凝胶成分的存在使得产品具有良好的可注射性和可控的固化成型时间，当施加30N左右的力时产品即可从注射器中快速流出，固化时间可调至10_20min。
【具体实施方式】
[0030]下文结合实施例具体说明本发明的优选实施方式。
[0031]实施例1
[0032]I)自体骨粉研磨与精制
[0033]将患者自体骨粉低温研磨，精制筛分获得平均直径在50-100 μ m的骨粉颗粒备用。
[0034]2)可塑形骨修复材料的制备
[0035]将粒径相当的晶形均一的α -半水硫酸钙(粒径为50-100 μ m) 20份、羟基磷灰石20份、生物活性矿物粉体30份与自体骨粉颗粒(粒径为50-100 μ m)30份均匀混合，采用浓度为0.3g/ml的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯(ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0)三嵌段共聚物(共聚物聚合度为2500~50000，平均分子量为105000~2100000)的水凝胶，其中含有10%的质量浓度为1%的透明质酸钠凝胶，在0°C时按照1:1液固比充分调和可获得可塑形骨修复材料，将其转入注射器中，并注射到圆柱形模具中，制成特定形状置于37°C固化10分钟，其抗压强度为23MPa，孔隙率为13%。
[0036]实施例2
[0037]I)自体骨粉研磨与精制
[0038]将患者自体骨粉低温研磨，精制筛分获得平均直径在80-120 μ m的骨粉颗粒备用。
[0039]2)可塑形骨修复材料的制备
[0040]将粒径相当的晶形均一的α -半水硫酸钙15份(粒径为5-50 μ m)、羟基磷灰石25份、生物活性矿物粉体(粒径为20-100 μ m)150份与自体骨粉颗粒45份均匀混合，采用浓度为0.3g/ml的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯(ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0)三嵌段共聚物(共聚物聚合度为2500~50000，平均分子量为105000~2100000)的水凝胶，其中含有15%的质量浓度为1%的透明质酸钠溶液，在0°C时按照1:2固液比充分调和可获得可塑形骨修复材料，转入到注射器中，并在圆柱形模具中注射成型，将其制成特定形状置于37°C固化10分钟，其抗压强度为19MPa，孔隙率为12%。
[0041]实施例3
[0042]I)自体骨粉研磨与精制
[0043]将患者自体骨粉低`温研磨，精制筛分获得平均直径在80-120 μ m的骨粉颗粒备用。
[0044]2)可塑形骨修复材料的制备
[0045]将粒径相当的晶形均一的α -半水硫酸钙(粒径为200-250 μ m)15份、羟基磷灰石25份、生物活性矿物粉体(粒径为200-250 μ m) 20份与自体骨粉颗粒40份均匀混合，采用浓度为0.8g/ml的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯(ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0)三嵌段共聚物(共聚物聚合度为2500~50000，平均分子量为105000~2100000)的水凝胶，其中含有15%的质量浓度为1.5%的壳聚糖溶液，在0°C时按照1:1固液比与固体粉末充分调和可获得可塑形骨修复材料，转入到注射器中，并在圆柱形模具中注射成型，将其制成特定形状置于37°C固化10分钟，其抗压强度为16MPa，孔隙率为10%。
[0046]实施例4
[0047]I)自体骨粉研磨与精制
[0048]将患者自体骨粉低温研磨，精制筛分获得平均直径在80-120 μ m的骨粉颗粒备用。
[0049]2)可塑形骨修复材料的制备
[0050]将粒径相当的晶形均一的α -半水硫酸钙(粒径为80-120 μ m) 25份、羟基磷灰石15份、生物活性矿物粉体10份与自体骨粉颗粒(粒径为150-200 μ m) 50份均匀混合，采用浓度为0.3g/ml的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯(ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0)三嵌段共聚物(共聚物聚合度为2500~50000，平均分子量为105000~2100000)的水凝胶，其中含有30%的浓度为4%的壳聚糖溶液，在0°C时按照1:1固液比与固体粉末充分调和可获得可塑形骨修复材料，转入到注射器中，并在圆柱形模具中注射成型，将其制成特定形状置于37°C固化10分钟，其抗压强度为22MPa，孔隙率为16%。
[0051]实施例5
[0052]1)自体骨粉研磨与精制
[0053]将患者自体骨粉低温研磨，精制筛分获得平均直径在80-120 μ m的骨粉颗粒备用。
[0054]2)可塑形骨修复材料的制备
[0055]将粒径相当的晶形均一的α -半水硫酸钙(粒径为150-200 μ m)20份、羟基磷灰石25份、生物活性矿物粉体20份与自体骨粉颗粒(粒径为250-300 μ m) 40份均匀混合，采用浓度为0.25g/ml的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯(ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0)三嵌段共聚物(共聚物聚合度为2500~50000，平均分子量为105000~2100000)的水凝胶，其中含有5%的质量浓度为3%的透明质酸钠水凝胶，在0°C时按照1:5的液固比充分调和可获得可塑形骨修复材料，转入到注射器中，并在圆柱形模具中注射成型，将其制成特定形状置于37°C固化10分钟，其抗压强度为13MPa，孔隙率为10%。
[0056]实施例6
[0057]与实施例1相比，区别点仅在于本实施例所述骨修复材料基于实际需要加入了 X射线下显影剂。
[0058]对比例I
[0059]与实施例1相比，区别点仅在于，水凝胶中不加入透明质酸钠溶液，将其制成特定形状置于37°C固化10分钟，材料没有充分固化，放置3h后固化成型，其抗压强度为22Pa，孔隙率为8%。
[0060]对比例2
[0061]与实施例1相比，区别点仅在于，以固化液生理盐水取代水凝胶，材料在24h内无法固化，无法直接检测抗压强度和孔隙率。
[0062]对比例3
[0063]CN1686577公开的实施例1，将其制成特定形状置于37°C固化10分钟无法成行，在37°C放置24h固化成型，其抗压强度为18MPa，孔隙率为18%。
[0064]对比例4
[0065]CN102085389A公开的实施例1，将其制成特定形状置于37°C固化10分钟，无法固化成具有强度的材料，固化24h后检测其抗压强度为20Pa，孔隙率为36%。
[0066]虽然已经结合具体实施例说明了本发明，但是本领域技术人员应了解的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。
【权利要求】
1.一种用于骨修复的可塑形骨修复材料，由包括以下组分的原料制备而成:α -半水硫酸钙+羟基磷灰石20-90份、生物活性矿物粉体20-40份、自体骨粉颗粒或DBM颗粒10-80份，以及与上述原料总用量为1:0.5~1:15的水凝胶。
2.如权利要求1所述的一种用于骨修复的可塑形骨修复材料，其特征在于:由包括以下组分的原料制备而成:α -半水硫酸钙+羟基磷灰石25-40份、生物活性矿物粉体25-30份、自体骨粉颗粒或DBM颗粒20-40份，以及与上述原料总用量为1:1的水凝胶。
3.如权利要求1所述的一种用于骨修复的可塑形骨修复材料，其特征在于:所述水凝胶为温敏性水凝胶，优选丙烯酰胺、丙烯酸或ΡΕΟ-ΡΡΟ-ΡΕΟ嵌段共聚物溶液，溶液浓度为0.1 ~0.8g/ml ο
4.如权利要求3所述的一种用于骨修复的可塑形骨修复材料，其特征在于:所述的共聚物聚合度为2500~50000，平均分子量为105000~2100000。
5.如权利要求4所述的一种用于骨修复的可塑形骨修复材料，其特征在于:所述水凝胶中按重量份计，加入5-30wt%的透明质酸钠或壳聚糖溶液，上述溶液中透明质酸钠或壳聚糖的浓度为1%_15%。
6.如权利要求1所述的一种用于骨修复的可塑形骨修复材料，其特征在于:α-半水硫酸钙与羟基磷灰石的用量比为1:0.5~1:3。
7.如权利要求1所述的一种用于骨修复的可塑形骨修复材料，其特征在于:所述α -半水硫酸钙采用结晶度和粒径规则均匀的颗粒，粒径范围5-300 μ m。
8.如权利要求1所述的一种用于骨修复的可塑形骨修复材料，其特征在于:所述自体骨粉或DBM颗粒的粒径控制在20-300 μ m。
9.如权利要求1所述的一种用于骨修复的可塑形骨修复材料，其特征在于:所述生物活性矿物粉体为以钙、钠、硅、氧氢构成的硅磷酸钙钠材料。
10.如权利要求1-9任一项所述的一种用于骨修复的可塑形骨修复材料，其特征在于:进一步包括X射线下显影剂。
【文档编号】A61L27/54GK103800945SQ201410023751
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年1月17日 优先权日:2014年1月17日
【发明者】李次会, 常丽, 张国强 申请人:北京大清生物技术有限公司