一种芳杂环化合物、包含它的药物组合物及其用途
【专利摘要】本发明提供一些新的芳杂环类化合物，以及它们在制备用于在生物标本内抑制或调节蛋白激酶活性的药品的用途。本发明同时也涉及包含本发明化合物的药物组合物，并使用该药物组合物治疗哺乳动物，特别是人类高增殖性疾病的用途和方法。
【专利说明】一种芳杂环化合物、包含它的药物组合物及其用途
发明领域
[0001]本发明涉及药物领域，具体涉及一种芳杂环化合物，包含它的组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以用于在生物标本内抑制或调解蛋白激酶活性的化合物，可以用来防护、处理、治疗或减轻患者的增殖性疾病。
[0002]发明背景
[0003]蛋白激酶(proteinkinases)又称蛋白质憐酸化酶(protein phosphakinase),是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶，它能把腺苷三磷酸(ATP)上的Y-磷酸转移到蛋白质分子的氨基酸残基上。到目前为止，已发现的蛋白激酶约有300种左右，分子内都存在一个同源的由约270氨基酸残基构成的催化结构区。其中，受体酪氨酸激酶为蛋白激酶中的一类，它又包含PI3K，mT0R等。
[0004]磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶或PI3K)，作为脂质激酶的一个家族，在许多细胞进程，如细胞的存活，繁殖 和分化中发挥着重要的调节作用。作为受体酪氨酸激酶和G蛋白-偶联受体下游传导中的主要影响因素，通过产生磷脂，PI3K将来自各类生长因素和因子的信号传导到细胞内，激活丝-苏氨酸蛋白激酶AKT (也称为蛋白激酶B (PKB))和其它下游通路。抑癌基因或者PTEN (同源性磷酸酶-张力蛋白)是PI3K信号通路中最重要的反向调节剂(“Small-molecule inhibitors of the PI3K signaling network.，，Future MedChem.2011，3(5)，549-565)。
[0005]磷酸肌醇3-激酶(PI3K)通路是导致肿瘤发生的一条常见的重要信号转导通路。PI3K激活的结果是促使磷脂_4，5- 二磷酸(PIP2)磷酸化，产生磷脂_3，4，5-三磷酸(PIP3)。PIP3可以被同源性磷酸酶-张力蛋白(PTEN)去磷酸化，继而终止PI3K信号转导。富集的PI3K可以活化这样一条信号链，首先，促使磷酸肌醇依赖型激酶I (PDKl)磷酸化蛋白丝-苏氨酸激酶AKT的thr308，从而活化AKT，之后，磷酸化的AKT激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，进一步引导其它下游分子的磷酸化。
[0006]根据结构和性质，PI3K可以分为三类，其中，I类又可分为Ia和Ib两种亚型。II类PI3K是一类大分子量(170-210kDa)蛋白，蛋白的催化区域可以介导经典蛋白激酶C亚型的钙/脂键合。III类PI3K，以由VSP34基因编码的酵母蛋白为代表，仅磷酸化PtdIns,促使产生PtdIns (3)P ;他们被当做是囊泡运输的调节者(“Targeting PI3Ksignaling in cancer!opportunities, challenges and limitations.，，Nature ReviewCancer, 2009, 9, 550)。
[0007]Ia 型 PI3K (ΡΙ3Κα，ΡΙ3Κβ，PI3KY 和 ΡΙ3Κδ )是由催化亚单位 pllO (分别是 ρΙΙΟα，ρΙΙΟβ，pllOy 和 ρ110 δ )和调节亚单位 p85 (例如:ρ85 α，ρ85 β，ρ55 δ，ρ55α和ρ50α )组成的二聚体蛋白。具有催化活性的ρ110亚单位使用ATP磷酸化Ptdlns，PtdIns4P 和 Ptdlns(4, 5)P2。PI3K 催化亚单位 α -亚型基因(PIK3CA)的发现，证实了 Ia型ΡΙ3Κ在癌症中的重要作用。该基因由ρΙΙΟα编码，常常在人类肿瘤中发生突变和扩增，例如卵巢癌(Campbell et al, Cancer Res2004, 64，7678-7681; Levineet al., Clin Cancer Res2005, 11,2875-2878;Wang et al., Hum Mutat2005, 25, 322;Leeet al., Gynecol 0ncol2005, 97，26-34),子宫颈癌、乳癌(Bachman, et al.CancerBiol Ther2004, 3, 772-775;Levine,et al., supra;Li et al., Breast CancerRes Treat2006, 96, 91-95;Saal et al., Cancer Res2005, 65, 2554-2559;Samuelsand Velculescu,CelI Cycle2004,3, 1221-1224),结直肠癌(Samuels,etal.Science2004,304，554;Velho et al.Eur J Cancer2005,41, 1649-1654),子宫内膜癌(Oda et al.Cancer Res.2005,65, 10669-10673),胃癌(Byun etal., M J Cancer2003, 104，318-327;Li et al., supra;Velho et al., supra;Leeet al., 0ncogene2005, 24, 1477-1480),肝癌(Lee et al., id),小细胞和非小细胞肺癌(Tang et al., Lung Cancer2006, Jl, 181-191;Massion et al., Am JRespir Crit Care Meaf2004, 170，1088-1094)，甲状腺癌(Wu et al, J ClinEndocrinol Met ab2005, 90，4688-4693)，急性髓细胞白血病(AML) (Sujobert etal.，Bloodl997, 106，1063-1066)，慢性髓细胞白血病(CML) (Hickey and Cotter J BiolChem2006, 281, 2441-2450),以及胶质母细胞瘤(Hartmann et al.Acta Neurop a thol (Ber1)2005，109，639-642;Samuels et al.，supra)。
[0008]mTOR是高度保守的丝-苏氨酸激酶，具有脂质激酶活性，是PI3K/AKT通路的影响因素之一。mTOR存在两种截然不同的复合物，mTORCl和mT0RC2，并通过调节营养供应和细胞能量水平，发挥其在细胞增殖中的重要作用。mTORCl的下游靶标是核糖体蛋白S6激酶I和真核生物翻译起始因子4E结合蛋白1，两者都对蛋白合成具有重要的作用(“Present and future of PI3K pathway inhibition in cancer:perspectives andlimitations.” Current Med.Chem.2011, 18, 2647-2685)。
[0009]mTOR信号传 导失调诱发癌症的结论来自于药理干扰mTOR的研究，研究的药物包括雷帕霉素，其同系物有西罗莫司脂化物(CC1-779)和依维莫司(RAD001)。雷帕霉素是mTOR抑制剂，诱导Gl期阻滞和细胞凋亡。雷帕霉素与FK-结合蛋白12 (FKBP-12)复合物的形成，被认为与雷帕霉素生长抑制机制相关。这些复合物特异性结合mTOR，抑制其活性，阻止蛋白翻译和细胞生长。mTOR抑制剂的细胞作用还表现在含有伴随性失活的PTEN的细胞中。因此，雷帕霉素的抗癌活性是得到认同的，而一系列雷帕霉素同系物，比如西罗莫司脂化物和依维莫司，也被美国食品和药品管理局批准用于治疗一些类型的癌症。
[0010]正因为PI3K和mTOR在生物过程和疾病阶段起着重要的作用，研发这些激酶的抑制剂是非常值得期待的(“Phosphatidylinositol3_kinase isoforms as a noveldrug targets.，，Current Drug Targets, 2011, 12, 1056-1081; “Progress in thepreclinical discovery and clinical development of class I and dual class I/IVphosphoinositide3-kinase(PI3K)inhibitors.，’Current Med Chem2011, 18，2686-2714)。
发明摘要
[0011]以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
[0012]本发明提供一类新化合物，可以用来抑制，控制和/或调解PI3K和/或mTOR，也可以用来治疗人类增殖性疾病，比如癌症。本发明还提供制备这类化合物的方法，治疗人类增殖性疾病的方法以及含有此类化合物的药物组合物。
[0013]一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示结构的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药:
[0014]
【权利要求】
1.一种化合物，其为式(I)所示结构的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前药:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，W1为N或CRe;各W2和W3独立地为CRe。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z为CN，N3或
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，X为H，D，C1^6烷基，C3_6环烷基，C3_6杂环基，C3_6环烷基-CV4亚烷基或C3_6杂环基-C^4亚烷基，其中，所述C^6烷基，C3_6环烷基，C3_6杂环基，C3_6环烷基-Ch亚烷基和C3_6杂环基-CV4亚烷基各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D，F，Cl, Br, CN, N3, ORa, SR3, NRaRb, -C(=0)NRaRb,CV3烷基，C1^3卤代烷基，C2_4烯基或C2_4炔基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y为C^6烷基，C3_6环烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，C6,芳基或包含1，2，3或4个独立选自0，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基，其中，所述CV6烷基，C3_6环烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，C6_10芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被I，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D，F，Cl ,Br，CN, N3, ORa, SR3, NRaRb, -C (=0) NRaRb, C1^3 烷基，Q_3 卤代烷基，C2_4 炔基，C6_1(l 芳基或 5-10 个原子组成的杂芳基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为H，D，Cl，CH3,CH2CH3, CF3, CH2CF3, OCH3或OCH2CH30
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Re独立地为H，D，F，Cl，N3,CN, NH2, C1^3烷基，C^3烷氧基，C^3烷基氣基，C3_6环烷基或C3_6杂环基，其中，所述Cu烷基，C^3烷氧基，CV3烷基氨基，C3_6环烷基和C3_6杂环基各自独立地未被取代或被1，2，3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D，F，CN, N3, OH, NH2, C1^3烷基，C3_6环烷基或C^3卤代烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的结构:
9.一种药物组合物，包含权利要求1-8任意一项所述的化合物，以及药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，或媒介物，或它们的组合。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中更进一步地包含附加治疗剂，所述附加治疗剂选自化学治疗药物，抗增殖剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物，或用于治疗肺纤维化的药物，或它们的组合。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是苯丁酸氮芥(chlorambucil)，美法仑(melphalan)，环憐酉先胺(cyclophosphamide)，异环磷酰胺(ifosfamide)，白消安(busulfan)，卡莫司汀(carmustine)，洛莫司汀(1mustine),链月尿佐菌素(streptozocin)，J幌 f白(cisplatin)，卡 f白(carboplatin)，奥沙利钼(oxaliplatin)，达卡巴嗪(dacarbazine)，替莫唑胺(temozolomide)，丙卡巴餅(procarbazine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，氟尿啼卩定(fluorouracil)，阿糖胞苷(cytarabine)，吉西他滨(gemcitabine)，巯基票呤(mercaptopurine)，氟达拉滨(fludarabine)，长春碱(vinblastine)，长春新碱(vincristine)，长春瑞滨(vinoreIbine)，紫杉醇(paclitaxel )，多西紫杉醇(docetaxel)，拓扑替康(topotecan)，伊立替康(irinotecan)，依托泊苷(etoposide)，曲贝替定(trabectedin)，更生霉素(dactinomycin)，多柔比星(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，道诺霉素(daunorubicin)，米托蒽醌(mitoxantrone)，博来霉素(bleomycin)，丝裂霉素 C(mitomycin),伊沙匹隆(ixabepilone)，他莫昔芬(tamoxifen)，氟他胺(fIutamide)，戈那瑞林类似物(gonadorelin analogues),甲地孕酮(megestrol)，强的松(prednidone)，地塞米松(dexamethasone)，甲泼尼龙(methylprednisolone)，沙利度胺(thalidomide)，干扰素 α (interferon alfa)，亚叶酸钙(leucovorin)，西罗莫司(sirolimus)，西罗莫司脂化物(temsiroIimus)，依维莫司(everolimus)，阿法替尼(afatinib)，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼(apatinib)，阿西替尼(axitinib)，硼替佐米(bortezomib)，博舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib,西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼(dasatinib)，多韦替尼(dovitinib)，厄洛替尼(erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，埃克替尼(icotinib)，伊马替尼(imatinib)，iniparib，拉巾白替尼(lapatinib)， lenvatinib， linifanib， linsitinib，马赛替尼(masitinib)，momelotinib，莫特塞尼(motesanib)，来那替尼(neratinib),尼罗替尼(nilotinib)，niraparib, oprozomib,奥拉巾白尼(olaparib)，巾白[!坐巾白尼(pazopanib)，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)，tasocitinib，替拉替尼(telatinib)， tivantinib， tivozanib, tofacitinib， trametinib，凡德他尼(vandetanib)， veliparib，威罗菲尼(vemurafenib)， vismodegib, volasertib,阿仑单抗(alemtuzumab)，贝伐单抗(bevacizumab)，brentuximab vedotin，卡妥索单抗(catumaxomab)，西妥昔单抗(cetuximab)，地诺单抗(denosumab)，吉妥珠单抗(gemtuzumab)，伊匹单抗(ipilimumab)，尼妥珠单抗(nimotuzumab)，奥法木单抗(ofatumumab)，帕尼单抗(panitumumab)，利妥昔单抗(rituximab)，托西莫单抗(tositumomab )，或曲妥珠单抗(trastuzumab )，或它们的组合。
12.权利要求1-8任意一项所述的化合物或权利要求9-11任意一项所述的药物组合物在制备用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病的药品的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述的增殖性疾病是转移癌，结肠癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，肾癌，肝癌 ，肺癌，皮肤癌，甲状腺癌，头颈癌，前列腺癌，胰腺癌，中枢神经系统的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维化。
14.权利要求1-8任意一项所述的化合物或权利要求9-11任意一项所述的药物组合物在制备用于在生物标本内抑制或调节蛋白激酶活性的药品的用途，所述用途包含使用权利要求1-8任意一项所述化合物或使用权利要求9-11任意一项所述的药物组合物与所述的生物标本接触。
15.根据权利要求14所述的用途，其中，所述蛋白激酶为受体酪氨酸激酶。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，所述受体酪氨酸激酶为PI3K和/或mTOR。
【文档编号】A61P7/06GK103965199SQ201410041929
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2014年1月28日 优先权日:2013年2月2日
【发明者】习宁 申请人:广东东阳光药业有限公司, 加拓科学公司