一种含西罗莫司的眼用药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开一种含西罗莫司的眼用药物组合物，所包括的药效组分为西罗莫司、黄芪多糖、丹参酮ⅡA磺酸钠和生地黄提取物，按通常的方法制作成眼部外用制剂，适用于治疗葡萄膜炎、角膜移植后排斥反应等眼部免疫性疾病，较普通型西罗莫司的眼用制剂药效好，副作用小。
【专利说明】一种含西罗莫司的眼用药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及医用配制品，尤其涉及用于治疗葡萄膜炎、角膜移植后排斥反应等眼部免疫性疾病的药物组合物。
【背景技术】
[0002]葡萄膜炎是一类眼内炎症性疾病的总称，包括发生于葡萄膜、视网膜、视网膜血管及玻璃体的炎症，是世界范围内的常见致盲眼病。多数葡萄膜炎是由免疫机制所引起的，其治疗主要是使用免疫抑制剂，如糖皮质激素。但免疫抑制剂多为全身用药，可导致多种副作用，一些药物还有肝毒性、肾毒性和胃肠道反应。
[0003]角膜移植术后约30%发生移植排斥反应，是角膜移植手术失败的主要原因。激素治疗、环孢素治疗都有一定效果，但常常不能完全控制病情的发展，并引起全身和眼局部的多种不良反应。因此，研究与开发新一代高效安全免疫抑制剂已成为抑制高危角膜移植免疫排斥反应，提高手术成功率的重要方向。
[0004]如果将免疫抑制剂制成眼局部用药，可以使病变部位达到足够的药物浓度以更好地发挥疗效，并且与全身给药相比，局部给药可以保持较低的血药浓度，从而降低全身毒副作用的发生。
[0005]本发明人的201210188186.9,201210188187.3号中国专利申请，是基于西罗莫司
在应用于器官移植患者中显著的免疫抑制作用，使用缓释系统来制备西罗莫司滴眼液，应用于治疗葡萄膜炎，虽有一定疗效，但其药效很不理想，同时还有较多的不良反应。
【发明内容】
`[0006]本发明的目的在于提供一种适用于治疗葡萄膜炎、角膜移植后排斥反应等眼部免疫性疾病的药物组合物，以该药物组合物制备的眼用制剂药效良好，副作用小。
[0007]本发明药物组合物所包括的药效组分为:西罗莫司、黄芪多糖、丹参酮II A磺酸钠、生地黄提取物。
[0008]所述西罗莫司(Sirolimus, SRL),即雷帕霉素，是由潮链霉菌素(Streptomyceshygroscopicus)产生的大环内酯类抗生素。
[0009]所述黄芪多糖是黄芪的主要活性成分之一，是豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根经提取、浓缩、纯化而成的水溶性杂多糖。
[0010]所述丹参酮II A磺酸钠是从丹参中分离出二萜醌类化合物丹参酮后经磺酸化得到的水溶性物质。
[0011]所述生地黄提取物是按以下方法提取的:取生地黄药材用12倍量水浸泡30分钟，提取时间为1.5小时，连续提取3次，三次提取液混合、浓缩，即得。
[0012]本发明药物组合物适宜的配比按重量份表示为，西罗莫司1份、黄芪I~10份、丹参酮II A磺酸钠I~10份、生地黄提取物I~10份。
[0013]本发明药物组合物优选的配比按重量份表示为，西罗莫司1份、黄芪3~7份、丹参酮II A磺酸钠5~10份、生地黄提取物I~5份。
[0014]本发明药物组合物最佳配比按重量份表示为，西罗莫司1份、黄芪5份、丹参酮II A磺酸钠8份、生地黄提取物3份。
[0015]在本发明药物组合物中，西罗莫司具有强效的免疫抑制功能，对各种非T细胞，如B细胞、巨噬细胞、粒细胞和内皮细胞等细胞的增殖以及细胞功能都有一定的作用。在青光眼滤过手术中应用西罗莫司有显著的抗增殖效果；将西罗莫司应用于角膜移植患者，具有抗移植排斥的效果，而且不良反应相对较少。
[0016]本发明同时吸取中药西制的现代科技成果，将化学药物西罗莫司与传统中药合并使用，各取所长，协同作用。按中医“肝开窍于目”理论，葡萄膜炎相当于“瞳神紧小”证，是由于湿热内蕴，病邪随少阳、三焦内归肝胆；或外感风湿，郁久化热，风湿与热相搏，循肝经上犯清窍所致。在此理论指导下，本发明选取黄芪、丹参、地黄具有针对性的效果。
[0017]黄芪具有扶正祛邪、滋补肝肾、滋阴降火之功效，葡萄膜炎患者用黄芪可以平衡机体阴阳，正气旺盛，“正气存内，邪不可干”。而且黄芪还可以增强超氧化歧化酶(S0D)活性，减轻脂质过氧损伤的作用，从而加快疾病恢复，缩短病程，减少复发。黄芪多糖是黄芪的主要活性成分之一，因其在调节机体免疫，降血糖，抗衰老方面有较强的活性而备受关注。
[0018]丹参酮I1-A磺酸钠可降低脂质过氧化物含量，稳定生物膜，并可提高SOD活性，具有抗自由基作用。葡萄膜炎患者通过使用活血化瘀药物扩张血管，改善葡萄膜微循环，既利于炎性物质的吸收，也可增强机体的抗病能力。丹参酮II A磺酸钠具有双向调节作用，在治疗过程中加入丹参酮II A磺酸钠等活血化瘀药物，确可提高药效，减少复发。
[0019]生地黄提取物具有清热凉血，养阴，生津之功效，还具有免疫调节作用，能提高T细胞的增殖反应能 力。
[0020]综上所述，黄芪多糖、丹参酮II A磺酸钠、生地黄提取物这三味中药均具有免疫调节作用，本发明将其与西罗莫司合并使用，协同西罗莫司的免疫抑制功能，具有增强疗效、减少副作用的功效。
[0021]本发明药物组合物可以配以眼局部可以接受的药剂学上所说的制剂辅料配制成眼部外用制剂，包括滴眼液、眼用凝胶、眼药膏或药剂学上所说的任何一种适于眼局部外用的剂型。
[0022]其中辅料抑菌剂，可以使用药剂学上所称的任何抑菌剂，其用量按药剂学上常规剂量。如，①0.002%~0.005%硫柳汞；②季铵盐类(包括苯扎氯铵、苯扎溴铵)、杜米芬、冼必泰等，有效浓度为0.002%~0.02% 醇类，常用0.3~0.6%三氯叔丁醇；④尼泊金类，常用0.03~0.06%羟苯乙酯；⑤酸类，如0.01~0.08%山梨酸。以上各物质浓度均为容
积-重量百分比，即每百毫升含有克数。
【具体实施方式】
[0023]以下通过实施例对本发明作进一步说明。
[0024]实施例1-3制备复方西罗莫司滴眼液
制备复方西罗莫司滴眼液所用原料组分和用量如下表:
【权利要求】
1.一种含西罗莫司的眼用药物组合物，适用于治疗葡萄膜炎、角膜移植后排斥反应等眼部免疫性疾病，其特征在于，所包括的药效组分为:西罗莫司、黄芪多糖、丹参酮II A磺酸钠、生地黄提取物；适宜的配比按重量份表示为，西罗莫司1份、黄芪I~10份、丹参酮II A磺酸钠I~10份、生地黄提取物I~10份； 所述生地黄提取物是按以下方法提取的:取生地黄药材用12倍量水浸泡30分钟，提取时间为1.5小时，连续提取3次，三次提取液混合、浓缩所得。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物的配比按重量份表示为，西罗莫司1份、黄苗3~7份、丹参酮II A磺酸钠5~10份、生地黄提取物I~5份。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物的配比按重量份表示为，西罗莫司1份、黄芪5份、丹参酮II A磺酸钠8份、生地黄提取物3份。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，配以眼局部可以接受的药剂学上所说的制剂辅料配制成眼部外用制剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述眼部外用制剂为滴眼液、眼用凝胶、眼药膏或药剂学上`所说的任何一种适于眼局部外用的剂型。
【文档编号】A61K31/58GK103860745SQ201410090503
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年3月13日 优先权日:2014年3月13日
【发明者】刘奕志, 王延东, 曾阳发, 刁红星 申请人:中山大学中山眼科中心