一种新型的β-氯乙基亚硝基脲类化合物及其合成方法和用途
【专利摘要】本发明涉及一种新型的β-氯乙基亚硝基脲类化合物及其合成方法和用途，所述β-氯乙基亚硝基脲类化合物的结构如通式(Ⅱ)所示。本发明对通式Ⅱ中的化合物进行了体外抗肿瘤筛选试验。结果表明，通式Ι中的化合物对人脑神经胶质瘤细胞SF763、SF767、SF126、SF188，人结肠癌细胞HT29和小鼠白血病细胞L1210等多种肿瘤细胞系均有明显的抑制作用，且比现有的CENU及其与O6-苄基鸟嘌呤的联合用药具有更高的肿瘤抑制活性。
【专利说明】一种新型的β-氯乙基亚硝基脲类化合物及其合成方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种亚硝基脲类化合物及其合成方法和用途，特别是涉及一种新型β-氯乙基亚硝基脲类化合物及其合成方法和在制备抗肿瘤药物中的用途。
【背景技术】
[0002]亚硝基脲类化合物是临床上广泛应用的抗肿瘤药物。美国癌症研究中心于20世纪60年代发现N-甲基-N-亚硝基脲对移植L1210白血病有效(Schwartz, S.A.Cancer Treat.Rep.1976, 60, 647-649.),此后在对该类药物结构进行改造的过程中发现当β位甲基被氯乙基取代后，药物的抗癌活性明显增加，继而陆续合成了一系列的β -氯乙基亚硝基脲(CENU)类化合物(如式I所示)(Gnewuch, C.T.；Sosnovsky, G.Chem.Rev.1997，97，829-1013.)。
[0003]
【权利要求】
1.一种新型的β-氯乙基亚硝基脲类化合物，其结构如通式(II )所示:
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，X为(CH2)n,η为1-6的整数。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为:
4.一种制备权利要求1-3任一项所述的化合物的方法，其特征在于，该方法的反应式如下:
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤: 1)1-(2-氨基-9-氢-嘌呤-6-)-1-甲基吡咯烷氯化物(b)的合成 将2-氨基-6-氯-嘌呤(a)溶于有机溶剂，加入1-甲基吡咯烷，搅拌反应，反应结束后，加入丙酮使(b)完全沉淀，过滤，将收集到的固体用乙醚洗涤2次，真空干燥，得到1-(2-氨基-9-氢-嘌呤-6-)-1-甲基吡咯烷氯化物(b)； 2)脂肪族三氟乙酰胺苄醇(c)的合成 将脂肪族氨基苄醇和三乙胺按照1:1的摩尔比溶于有机溶剂，在惰性气体保护下逐滴加入三氟乙酸乙酯，搅拌反应，反应结束后，加入乙酸乙酯和水按照体积比为1:1组成的混合液进行萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，真空除去溶剂，得到化合物(c)粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化，得到化合物(C)；3)O6-[(脂肪族三氟乙酰胺基)苄基]鸟嘌呤(d)的合成 将步骤2)得到的脂肪族三氟乙酰胺苄醇(c)溶于有机溶剂，加入步骤I)得到的1-(2-氨基-9-氢-嘌呤-6-)-1-甲基吡咯烷氯化物(b)与叔丁醇钾，在惰性气体保护下搅拌反应，反应结束后加入冰乙酸水溶液以中和过量的叔丁醇钾至溶液pH = 7，然后加入二氯甲烷和水按照体积比为1:1组成的混合液进行萃取，二氯甲烷层用水洗2遍，真空干燥，得到化合物(d)粗产物，将粗产物用硅胶柱层析法纯化，得到化合物(d)； 4)O6-[(脂肪族氨基)苄基]鸟嘌呤(e)的合成 将步骤3)中制备的O6-[(脂肪族三氟乙酰胺基)苄基]鸟嘌呤(d)溶于甲醇/水溶液，加入无水碳酸钾，加热回流，反应结束后，冷却至室温，真空干燥，得到化合物(e)粗产物，将粗产物用硅胶柱层析法纯化，得到化合物(e); 5)1-(06-[(脂肪族氨基)苄基]鸟嘌呤)-3-(2-氯乙基)脲(f)的合成 将步骤4)中制备的O6-[(脂肪族氨基)苄基]鸟嘌呤(e)溶于有机溶剂，在冰浴条件下，逐滴加入氯乙基异氰酸酯，搅拌反应，反应结束后，加入乙酸乙酯和水按照体积比为1:1组成的混合液进行萃取，乙酸乙酯层水洗2遍，真空干燥，得到化合物(f)粗产物，将粗产物用硅胶柱层析法纯化，得到化合物(f); 6)1-(06-[(脂肪族氨基)苄基]鸟嘌呤)-3-(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(g)的合成 将步骤5)中制备的1-(06-[(脂肪族氨基)苄基]鸟嘌呤)-3-(2-氯乙基)脲(f)溶于有机溶剂，在冰 浴条件下，逐滴加入含有亚硝酸钠的盐酸/水溶液，避光搅拌反应，反应结束后，将反应液冷冻干燥，得到化合物(g)粗产物，将粗产物溶于甲醇，过滤除去杂质沉淀，重结晶后得到终产物1-(06_[(脂肪族氨基)苄基]鸟嘌呤)-3-(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(g)，即式II化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤I)中: 所述2-氨基-6-氯-嘌呤(a)与1-甲基吡咯烷的摩尔比为1:1-1: 5，优选1:2-1:3; 所述有机溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选N，N- 二甲基甲酰胺； 搅拌反应时温度控制在15-40°C，优选20-30°C ； 反应时间为12-24小时，优选16-20小时。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中: 所选有机溶剂为甲醇、乙醇或N，N- 二甲基甲酰胺，优选甲醇； 所述脂肪族氨基苄醇和三氟乙酸乙酯的用料比(摩尔比)为1:1-1:2 ; 所述脂肪族氨基苄醇为2-(氨烷基)-苄醇、3-(氨烷基)-苄或4-(氨烷基)-苄醇，其中的烷基为甲基、乙基或丙基； 所选惰性保护气体为氮气或氩气，优选氩气； 反应温度可控制在15-40°C，优选20-30°C ； 反应时间可控制在1-3小时，优选2小时； 硅胶柱层析所用的洗脱剂为乙酸乙酯和环己烷，采用等度洗脱，乙酸乙酯/环己烷体积比为1:1-1:2。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中: 化合物(b)、化合物(c)与叔丁醇钾的摩尔比为1:1-5:3-6，优选1:2-3:4-5 ;所选有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选N，N-二甲基甲酰胺；所选惰性保护气体为氮气或氩气，优选氩气； 在惰性气体保护下搅拌反应时，反应温度控制在15-40°C，优选20-30°C ； 反应时间为2-4小时，优选3小时； 硅胶柱层析所用的洗脱剂为甲醇和二氯甲烷，采用梯度洗脱方法，其梯度变化规律是从甲醇/ 二氯甲烷(v/v)l:50逐渐变为1:10。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤4)中: 所选溶剂甲醇/水溶液是甲醇与水按照体积比为10:1-30:1混合，优选为15:1-20:1 ; 化合物(d)与无水碳酸钾的摩尔比为1:3-1:8，优选1:4-1:6 ； 加热回流时的反应时间控制在1-4小时，优选2-3小时； 硅胶柱层析所用的洗脱剂为甲醇/三乙胺/ 二氯甲烷，采用等度洗脱方法，甲醇/三乙胺/ 二氯甲烷的体积比为20:1:100。
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤5)中: 所选有机溶剂为甲醇、N，N- 二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选N，N- 二甲基甲酰胺； 化合物(e)和氯乙基异氰酸酯的摩尔比为1:1-1:2 ; 搅拌反应时，反应温度控制在15-40°C，优选20-30°C ； 反应时间为2-4小时，优选3小时； 硅胶柱层析所用的洗脱剂为甲醇和二氯甲烷，采用梯度洗脱方法，其梯度变化规律是从甲醇/ 二氯甲烷(v/v)l:50逐渐变为1:10。
11.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤6)中: 所选有机溶剂为甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选甲醇； 化合物(f)和亚硝酸钠的摩尔比为1:1-1:3，优选1:2 ; 所用盐酸/水溶液中盐酸浓度为5-15% (v/v)，优选5% ； 避光搅拌反应时，反应温度控制在0-5°C ； 反应时间为2-12小时，优选5-8小时。
12.含权利要求1-3任一项所述的化合物的制剂，其特征在于，由化合物单独制成或由化合物和药学上可接受的载体组成。
13.权利要求1-3任一项所述的化合物或权利要求12所述的制剂在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为神经胶质瘤、结肠癌或白血病。
【文档编号】A61P35/02GK104031048SQ201410231997
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年5月28日 优先权日:2014年5月28日
【发明者】赵丽娇, 孙国辉, 钟儒刚 申请人:北京工业大学