包含二氢吡啶类钙通道拮抗剂的改进的药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及固体剂型的制剂，包括与用于提高生物利用度和改善溶解度的胶体二氧化硅例如AerosilTM相组合的治疗有效量的二氢吡啶类钙通道拮抗剂例如乐卡地平或其盐，还涉及通过湿法造粒来制备所述固体剂型制剂的方法。
【专利说明】包含二氢吡啶类钙通道拮抗剂的改进的药物组合物及其制备方法
[0001]本分案申请是基于申请号为200880100075.X，申请日为2008年7月23日，发明名称为“包含二氢吡啶类钙通道拮抗剂的改进的药物组合物及其制备方法”的原始中国专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明涉及改进的剂型，例如片剂和胶囊，并且特别地涉及包括治疗有效量的二氢吡啶类钙通道拮抗剂的具有增强的生物利用度的用于口服给药的制剂，所述二氢吡啶类钙通道拮抗剂更具体地为乐卡地平或其盐、衍生物和多晶型物，以及涉及所述剂型的制备方法。 [0003]发明背景
[0004]已知二氢吡唳类钙通道拮抗剂化合物，例如氨氯地平(amlopidipine)、硝苯地平、拉西地平和乐卡地平，尤其是用于治疗高血压和冠心病的极其有用的化合物。
[0005]乐卡地平(甲基1，1-N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)氨基乙基1，4_ 二氢_6_ 二甲基(3-硝基苯基)吡啶-3，5-二甲酸酯)是具有长作用时间和高血管选择性的高度亲脂性的二氢吡啶类钙拮抗剂。其通常以每天一次10mg-20mg的剂量使用(在意大利作为Zanedip?销售)，最大剂量为每天约30mg。乐卡地平在口服给药后迅速吸收，在剂量给药后的1.5-3小时出现峰血浆水平，但是其经历严重的首过代谢。
[0006]二氢吡啶类钙通道拮抗剂具有低的水溶解度，并且导致活性成分具有低的生物利用度。
[0007]在水中溶解度低(意味着在20°C时的水中溶解度低于0.1重量％ )的药物由于它们在包括胃肠液在内的含水介质中的差的溶解速率和程度而引起另外的制剂问题，导致在口服摄取之后被吸收到系统循环中的量低。
[0008]为了制备能够从胃肠道进行最大吸收的包含这种药物的组合物，需要为组合物结合增加药物溶解度的特征，使其能够溶解于胃肠液中。
[0009]已知有各种方法用于工业上制备包括二氢吡啶类钙通道拮抗剂作为活性成分的口服剂型，由于其有用的治疗性质，所述二氢吡啶类钙通道拮抗剂特别地是乐卡地平或其可药用盐。然而，由于所述活性成分的差的溶解度，本领域中在生产具有合乎需要的生物利用度的口服固体剂型时遇到了重大的困难。
[0010]众所周知，无定形形式的活性化合物通常具有比相应的晶态活性化合物更高的生物利用度。DE-A-3 024 858公开了包括以其无定形形式使用的尼卡地平(一种微溶的二氢吡啶类)的剂型，以便增加溶解和吸收。无定形的活性成分通常应该小心地配制，是由于无定形的活性成分具有再结晶的倾向而导致在一定的储存时间后由于降解产物引起生物利用度不可重现或降低。
[0011]EPO 385 582公开了粒径小于100微米的硝苯地平组合物。尽管通过将材料加工为具有大比表面积实现了对硝苯地平溶解的控制，但是小的活性成分晶体倾向于聚结并重组为较大的粒径。
[0012]EPO 557 244公开了包含硝苯地平以及亲水性的形成凝胶的聚合物的组合物，所述硝苯地平已经微粒化为小晶体以增加溶解度，所述亲水性的形成凝胶的聚合物用于降低和控制溶解和吸收的速率。然而，可以使用常规设备微粒化的硝苯地平的最小尺寸为约I微米，这个粒径仍没有小到足以使硝苯地平完全溶解和吸收的程度。[0013]此外，除非小心地控制每批片剂时的晶体大小都是相同的，否则释放特征可能随批料的不同而不同。
[0014]GBl 456 618公开了通过在表面活性剂的存在下制备硝苯地平在聚乙二醇中的固体溶液来改进硝苯地平的溶解和吸收。
[0015]EPO 448 091公开了具有表面活性剂的二氢吡啶类，但是大量的表面活性剂通常导致刺激患者的胃。
[0016]另外，使用表面活性剂、增溶剂、和具有特定表面的某些赋形剂经常导致其中产品不期望地大的给药形式。为了促进吞咽，这种片剂或胶囊经常被转化为特定的形式，诸如例如，椭球体或长条形状，但是在产品重量超过400mg时，这样做不再产生令人满意的结果。以更大频率服用较小的产品也不是令人满意的解决方案。
[0017]尽管上述专利文件中的每一个都代表了克服与包括二氢吡啶类钙通道拮抗剂的药物组合物有关的不稳定性问题的尝试，但是仍需要改进这种活性成分的生物利用度，特别是赋予它们不依赖于空腹/进食状态的生物利用度。
【发明内容】
[0018]因此，本发明的目的是提供包含二氢吡啶类钙通道拮抗剂作为活性成分的用于口服给药的改进的固体剂型，所述二氢吡啶类钙通道拮抗剂特别是乐卡地平或其盐，所述剂型克服了现有技术的不足，增强活性成分的生物利用度且使其与空腹/进食状态无关。
[0019]本发明的另一个方面提供包含二氢吡啶类钙通道拮抗剂作为活性成分的用于口服给药的固体剂型，所述二氢吡啶类钙通道拮抗剂特别是乐卡地平或其盐，所述剂型是生物可利用的和有效的，具有充分的储存期，良好的药学性质(增强患者顺从性且减少可能的副作用)。
[0020]此外，本发明的另一个方面提供包含二氢吡啶类钙通道拮抗剂作为活性成分的用于口服给药的固体剂型，所述二氢吡啶类钙通道拮抗剂特别是乐卡地平或其盐，通过按比例调节赋形剂和活性成分的量，所述剂型可以制备为具有不同浓度的剂型，从而提供药学上的线性度，而不影响活性成分的溶解特征和生物利用度。
[0021]本发明的另一个方面提供制备包含二氢吡啶类钙通道拮抗剂作为活性成分的用于口服给药的稳定的固体剂型的方法，从而增强活性成分的生物利用度，长时间稳定且改进组合物的药学特征，所述二氢吡啶类钙通道拮抗剂特别是乐卡地平或其盐。
[0022]根据本发明的上述目的，提供了用于口服给药的药物组合物，其包括二氢吡啶类钙通道拮抗剂作为活性成分以及有效量的胶体二氧化硅例如AeiOsil作为用于增强生物利用度的试剂，其中所述二氢吡啶类钙通道拮抗剂特别是乐卡地平或其可药用盐、衍生物和多晶型物。
[0023]特别地，本发明的优选目的以用于口服给药的药物组合物来代表，所述药物组合物包括乐卡地平或其可药用盐、衍生物和多晶型物以及5重量％ -25重量％、优选7重量％ -20重量％的胶体二氧化硅。
[0024]从描述和实施例显而易见，本发明的组合物提供的活性成分生物利用度比目前市场上可得到的组合物所实现的生物利用度高大约15-25%，因此，在乐卡地平的具体情况，使用约8mg和16mg的量的乐卡地平HCl有可能获得分别与Zanedip⑧IOmg和Zaned i p? 20mg相等的生物利用度。此外，本发明的组合物降低或消除了生物利用度对空腹/进食状态的依赖性。
[0025]因此，本发明的其它实施方案是本发明的组合物的用途，用于增加乐卡地平HCl的生物利用度(优选增加约15-25% )和/或用于降低和/或消除对在空腹还是进食状态下对患者给药该组合物的依赖性。
[0026]根据本发明的另一个实施方案，提供了制备用于包含二氢吡啶类钙通道拮抗剂作为活性成分的用于口服给药的固体剂型的方法，所述剂型为例如片剂、胶囊和药袋，所述二氢吡啶类钙通道拮抗剂特别是乐卡地平或其可药用盐、衍生物、和多晶型物，所述方法包括:
[0027]-将所述活性成分的总量、用于增强生物利用度的胶体二氧化硅总量的一部分和任选的粘结剂溶解于水/EtOH溶剂中；
[0028]-向所形成的溶液加入其余部分的胶体二氧化硅和任选的赋形剂，例如稀释剂、粘结剂、崩解剂、助流剂、润滑剂，且湿法造粒(wet granulating)；
[0029]-将润湿剂溶解在少量的水/EtOH溶剂中并与第一个溶液捏合；
[0030]-将润湿过的物质干燥；
[0031]-将经过干燥的物质过筛并向过筛的混合物加入至少一种任选的赋形剂的总量，所述赋形剂例如粘结剂、润湿剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂和/或助流剂，并且混合，直到均匀，和
[0032]-通过压缩为期望的片剂形式或者通过填充在胶囊或药袋中将得到的混合物配制为固体剂型。
[0033]本发明的另外的优选实施方案在从属权利要求2-16中限定。
[0034]对于本领域技术人员来说，在考虑了随后的发明详述之后，其它目的和优点会变得显而易见。
[0035]附图简述
[0036]图1和2显示了本发明的实施例1的组合物的平均血浆值。
[0037]图3和4显示了本发明的实施例3的组合物的平均血浆值。
[0038]图5、6和7显示了无定形乐卡地平HC1、实施例3的组合物的安慰剂、本发明的实施例3的组合物的X-RD谱。
[0039]图8显示了无定形的乐卡地平HCl的SEM。
[0040]图9显示了本发明的无定形乐卡地平HCl和胶体二氧化硅的微细分散体的SEM。
[0041]图?ο显示了与ZanedIP⑧(包含20mg的乐卡地平hci)相比较的实施例4的组合物(包含16mg的乐卡地平HCl)的溶出特征。
[0042]图1i显示了与Zanedip? (包含IOmg的乐卡地平hci)相比较的实施例5的组合物(包含8mg的乐卡地平HCl)的溶出特征。
[0043]图12和13分别显示了实施例4和5的组合物的XRD谱。
[0044]图14和15分别显示了实施例4的组合物和Zanedip? 20mg在模拟的空腹/进
食状态下的溶出特征。
[0045]发明详述
[0046]对于本发明的目的，如果难溶性的活性成分比其自身和/或在已知的药物组合物中的降解更少或更慢，则认为包括难溶性的活性成分(二氢吡啶类钙通道拮抗剂，例如乐卡地平或其可药用盐)的药物组合物是“稳定的”。此外，在活性成分具有与将其给予空腹还是进食状态的患者无关的基本上相同的生物利用度时，则认为活性成分被赋予了与空腹/进食状态无关的生物利用度。
[0047]如果在剂型中给药的活性成分从剂型释放、被吸收、且随后达到比包含相同量的相同活性成分且设计用于相同用途的市售产品更高的血浆浓度水平，则认为剂型中所含的活性成分(二氢吡啶类钙通道拮抗剂，特别是乐卡地平或其可药用盐)具有“增强的生物利 用度”。
[0048]尽管药物组合物可能是不同的形式，但是优选的固体形式是片剂、胶囊、和胶囊型片剂。
[0049]已经令人惊讶地发现，通过使用胶体二氧化硅(例如Aerosil?)以增强活性成分的生物利用度，实现了本发明的目的。
[0050]如已经提及的，二氢吡啶类钙通道拮抗剂例如乐卡地平HCl具有非常差的溶解度，并因此反映为活性物质的生物利用度差。
[0051]胶体二氧化硅是粒径为约15nm的亚显微的蒸气沉积二氧化硅。它是轻质的、疏松的、具有带蓝色的白色、无臭无味的不含砂(nongritty)的无定形粉末。胶体二氧化娃广泛用于药物。其小的粒径和大的比表面积使其具有适合的流动特性，被用于改善干粉的流动特性。
[0052]在将胶体二氧化硅并入到本发明的药物组合物中时，形成活性成分的无定形粒子在胶体二氧化硅表面上的微细分散体，产生单相系统。所述单相系统改善活性成分的溶解度。
[0053]将活性成分(二氢吡啶类钙通道拮抗剂，例如乐卡地平或其盐、衍生物和多晶型物)和适量的的胶体二氧化硅(例如Aerosil?)溶解于溶剂中，以便形成微细的分散体，随后混入粘结剂。将其余部分的胶体二氧化硅和任选的赋形剂加入到溶液中并湿法造粒。在将润湿的物质干燥并将经过干燥的物质过筛之后，加入任何任选的附加赋形剂。然后将组合物混合到均匀。然后可以压缩得到的组合物。
[0054]此外，可以任选地向上述组合物加入任何赋形剂(条件是它们与组合物的活性成分相容)，用于克服这些物质的与流动性差和不利的药学特征有关的问题，以及用于提高药物的稳定性和药物产品的储存期，并提供具有优异生物利用度的产品。
[0055]本发明可用于片剂、胶囊、胶囊型片剂、药袋或其它固体剂型的配制中，用于将具有溶解度和生物利用度问题的活性成分经口或舌下给药。
[0056]此外，有可能使用适当量的相同组合物制备不同强度的剂型，从而限制生产成本和使管理当局批准产品所需要的临床研究数最小化(并由此使临床研究成本最小化)。[0057]与任何其它常规方法相比，用于本发明的制备物的生产方法更简单且更便宜。
[0058]因此，在第一实施方案中，本发明提供药物组合物，包括约0.5重量％ -30重量％的乐卡地平或其盐，以及约3重量％ -30重量％的胶体二氧化硅。乐卡地平或其盐与胶体二氧化硅的重量比优选为10:1到1:60。
[0059]更优选地，本发明的药物组合物包括大约3重量％ -30重量％，更优选5重量％ -25重量％，最优选7重量％ -20重量％的胶体二氧化硅，例如Aerosil?。
[0060]这种优选的组合物包括3重量％ -25重量％的乐卡地平或其可药用盐、衍生物、和多晶型物，优选5重量％ -10重量％,更优选约8重量％。
[0061]如果存在，粘结剂的量通常可以为5重量％ -20重量％，优选最多为约15重量％，如果存在，润湿剂的量通常可以为最多约5重量％，优选为约2.5重量％。
[0062]本发明的药物组合物通常包含稀释剂，稀释剂可以以40重量％ -65重量％、优选45重量％ -60重量％的量存在。这种组合物还可以包含崩解剂，崩解剂优选以5重量％ -15重量％、更优选约10重量％的量存在。
[0063]根据另一个实施方案，本发明的药物组合物包括内部相和外部相；根据优选实施方案，所述外部相包括硬脂酸镁，并优选由硬脂酸镁组成。
[0064]优选的药物组合物为用于经口或舌下给药的固体剂型形式，例如片剂、胶囊、胶囊型片剂、刻痕片、(软 )锭剂、丸剂、锭剂等，可以为任何形状和大小，可以是包衣的或未包衣的。
[0065]本文中所述的所有的百分比都是基于总组合物重量的重量百分数，除非另有说明。
[0066]本发明的另一个实施方案是湿法造粒工艺用于制备包含乐卡地平或其盐、衍生物和多晶型物的口服用固体剂型(例如，片剂、胶囊和药袋)的用途。所述湿法造粒工艺包括:
[0067]-将作为活性成分的二氢吡啶类钙通道拮抗剂(特别是乐卡地平或其可药用盐)的总量、用于增强生物利用度的胶体二氧化硅的总量的一部分(优选总重量的40-60%)以及任选的粘结剂溶解在水/EtOH溶剂中；
[0068]-向所形成的溶液加入其余部分的胶体二氧化硅和任选的赋形剂(例如，稀释剂、粘结剂、崩解剂、助流剂、润滑剂)，且湿法造粒(wet granulating)；
[0069]-将润湿剂溶解在少量的水/EtOH溶剂中并与第一个溶液捏合；
[0070]-将润湿的物质干燥；
[0071]-将经过干燥的物质过筛并向过筛后的混合物加入至少一种任选的赋形剂的总量，所述赋形剂例如粘结剂、润湿剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂和/或助流剂，并且混合直到均匀，和
[0072]-通过压缩为期望的片剂形式或者通过填充在胶囊或药袋中而将得到的混合物配制为固体剂型。
[0073]本发明的药物组合物还可以包含选自各种赋形剂的一种或多种另外的制剂成分。根据期望的组合物性质，有多种成分(单独的或组合的)可以选择，所述选择是基于在制备固体剂型组合物中的已知应用来进行的。
[0074]这种成分包括但不限于稀释剂、粘结剂、压缩助剂、崩解剂、表面活性剂、润湿剂、抗氧化剂、助流剂、润滑剂、调味剂、水清除剂、着色剂、甜味剂、包衣剂和防腐剂。
[0075]任选的赋形剂必须与二氢吡啶类钙通道拮抗剂或其盐相容，使得其不妨碍组合物中的二氢吡啶类钙通道拮抗剂或其盐。
[0076]稀释剂可以是例如碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、微晶的硅化纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、右旋糖、果糖、拉克替醇、无水乳糖、乳糖一水合物、乳糖二水合物、乳糖三水合物、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉、蔗糖、滑石、木糖醇、麦芽糖、麦芽糖糊精、麦芽糖醇。
[0077]粘结剂可以是例如阿拉伯胶浆、海藻酸、卡波姆、羧甲纤维素钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉末纤维素、乙基纤维素、明胶、液状葡萄糖、胍尔豆胶、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚糊精、聚环氧乙烷、聚维酮、海藻酸钠、淀粉糊、预胶凝淀粉、鹿糖。
[0078]崩解剂可以是例如海藻酸、二氧化碳、羧甲纤维素钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉末纤维素、croscarmelose sodium、交聚维酮、多库酯钠、胍尔豆胶、羟基丙基纤维素、甲基纤维素、波拉克林钾、泊洛沙姆、聚维酮、海藻酸钠、甘氨酸碳酸钠、月桂基硫酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、预胶凝淀粉。 [0079]润湿剂可以是聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物和嵌段共聚物(可作为Pluronic?或泊洛沙姆(Poloxamer)?购得)、乙氧基化的胆固醇(可作为Solulan?购得)、维生素衍生物(例如，维生素E衍生物，例如生育酚聚丁二酸乙二醇酯(TPGS))、十二烷基磺酸钠或月桂基硫酸钠；胆汁酸或其盐(例如胆酸)，羟基乙酸或盐。
[0080]助流剂可以是例如硅酸钙、粉末纤维素、淀粉、滑石、胶体二氧化硅。
[0081]润滑剂可以是例如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、月桂基硫酸钠、淀粉、滑石、硬脂酸镁、甘油基山嵛酸酯、氢化蓖麻油、硬脂酸、棕榈酰基硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酰富马酸钠。
[0082]根据另一个实施方案，本发明的药物组合物为固体剂型，且每个剂型包含7_9mg或14-18mg的盐酸乐卡地平，优选约8mg或约16mg的盐酸乐卡地平。特别地，根据特别优选的实施方案，每个剂型可以包含:
[0083].约16mg的盐酸乐卡地平，约80mg的乳糖一水合物，约16mg的微晶纤维素，约20mg的羟基乙酸淀粉钠，约30mg的聚乙烯吡咯烧酮,约31mg的胶体二氧化娃,约5mg的聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物，约2mg的硬脂酸镁；或
[0084]?约8mg的盐酸乐卡地平，约45mg的乳糖一水合物，约8mg的微晶纤维素，约IOmg的羟基乙酸淀粉钠，约IOmg的聚乙烯吡咯烧酮,约15.50mg的胶体二氧化娃,约2.50mg的聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物，约Img的硬脂酸镁。
[0085]以下实施例举例说明本发明的优选实施方案，而不限制本发明的范围或主旨。实施例
[0086]实施例1:20mg乐卡地平的片剂(组合物I)
【权利要求】
1.用于口服给药的固体剂型的药物组合物，包括 乐卡地平或其可药用盐、衍生物和多晶型物作为活性成分，和用于提高生物利用度和/或改善溶解度的5重量％ -25重量％的胶体二氧化硅，其中乐卡地平或其可药用盐、衍生物和多晶型物与胶体二氧化硅的重量比为10/1到1/60，其通过以下方法获得，所述方法包括， -将所述活性成分的总量、所述胶体二氧化硅总量的一部分和粘结剂溶解于水/EtOH溶剂中； -向所形成的溶液加入其余部分的胶体二氧化硅和任选的赋形剂，且湿法造粒，所述赋形剂选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、助流剂、润滑剂； -将润湿剂溶解在少量的水/EtOH溶剂中并与第一个溶液捏合； -将润湿的物质干燥； -将经过干燥的物质过筛并向过筛过的混合物加入至少一种任选的赋形剂的总量，所述赋形剂选自粘结剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂和/或助流剂，并且混合直到均匀，和 -通过压制为期望的片剂形式或者通过填充在胶囊或药袋中而将得到的混合物配制为固体剂型。
2.权利要求1的药物组合物，其特征在于所述胶体二氧化硅是Aerosil?和/或所述润湿剂是泊洛沙姆。
3.权利要求1的药物组合物，其特征在于，包括7重量％-20重量％的胶体二氧化硅。
4.权利要求1的药物组合物，其特征在于，包括3重量％-25重量％的乐卡地平或其可药用盐、衍生物和多晶型物。
5.权利要求1的药物组合物，其特征在于，包括5重量％-10重量％的乐卡地平或其可药用盐、衍生物和多晶型物。
6.权利要求1的药物组合物，其特征在于，包括8重量％的乐卡地平或其可药用盐、衍生物和多晶型物。
7.权利要求1的药物组合物，其特征在于，包括粘结剂，所述粘结剂以5重量％-20重量％的量存在。
8.权利要求7的药物组合物，其特征在于所述粘结剂为聚乙烯吡咯烷酮，最多为15重量％。
9.权利要求1的药物组合物，其特征在于，包括崩解剂，所述崩解剂以5重量％-15重量％的量存在。
10.权利要求9的药物组合物，其特征在于所述崩解剂为羟基乙酸淀粉钠，为10重量％。
11.权利要求1的药物组合物，其特征在于，包括润湿剂，所述润湿剂以最多5重量％的量存在。
12.权利要求11的药物组合物，其特征在于所述润湿剂为聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，为2.5重量％。
13.权利要求1的药物组合物，其特征在于，包括稀释剂，所述稀释剂以40重量％-65重量％的量存在。
14.权利要求13的药物组合物，其特征在于所述稀释剂为任选一水合物形式的微晶纤维素和/或乳糖，以45重量％ -60重量％存在。
15.权利要求1的药物组合物，其特征在于，包括内部相和外部相。
16.权利要求15的药物组合物，其特征在于，所述外部相包括硬脂酸镁。
17.权利要求15的药物组合物，其特征在于，所述外部相由硬脂酸镁组成。
18.权利要求1的药物组合物，其特征在于，乐卡地平以盐酸盐形式存在。
19.权利要求18的药物组合物，其特征在于，乐卡地平为晶态。
20.权利要求1的药物组合物，其特征在于，包含盐酸乐卡地平、乳糖一水合物、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和硬脂酸镁。
21.权利要求1的药物组合物，其特征在于，为固体剂型。
22.权利要求21的药物组合物，其特征在于，所述固体剂型为片剂、胶囊或药袋。
23.权利要求21的药物组合物，其特征在于，每个固体剂型包含7-9mg或14-18mg的盐酸乐卡地平。
24.权利要求23的药物组合物，其特征在于每个固体剂型包含8mg或16mg的盐酸乐卡地平。
25.权利要求1的药物组合物，其特征在于，包含16mg的盐酸乐卡地平，80mg的乳糖一水合物，16mg的微晶纤维素,20mg的羟基乙酸淀粉钠,30mg的聚乙烯吡咯烧酮,31mg的胶体二氧化硅，5mg的聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物，2mg的硬脂酸镁。
26.权利要求1的药物组合物，其特征在于，包含8mg的盐酸乐卡地平，45mg的乳糖一水合物，8mg的微晶纤维素，IOmg的羟基乙酸淀粉钠，IOmg的聚乙烯吡咯烧酮，15.50mg的胶体二氧化硅，2.50mg的聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物，Img的硬脂酸镁。
27.前述权利要求1~26中任一项的制剂用于提高乐卡地平的生物利用度的用途。
28.权利要求27的用途，所述乐卡地平的生物利用度提高15-25%，所述乐卡地平为盐酸乐卡地平。
29.制备用于口服给药的包含作为活性成分的乐卡地平或其可药用盐和用于提高生物利用度的5重量~25重量％的胶体二氧化娃的如权利要求1~26任一项固体剂型的药物组合物的方法，所述方法包括: -将所述活性成分的总量、所述胶体二氧化硅总量的一部分和粘结剂溶解于水/EtOH溶剂中； -向所形成的溶液加入其余部分的胶体二氧化硅和任选的赋形剂，且湿法造粒，所述赋形剂选自稀释剂、粘结剂、崩解剂、助流剂、润滑剂； -将润湿剂溶解在少量的水/EtOH溶剂中并与第一个溶液捏合； -将润湿的物质干燥； -将经过干燥的物质过筛并向过筛过的混合物加入至少一种任选的赋形剂的总量，所述赋形剂选自粘结剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂和/或助流剂，并且混合直到均匀，和 -通过压制为期望的片剂形式或者通过填充在胶囊或药袋中而将得到的混合物配制为固体剂型。
30.权利要求29的方法，其特征在于所述胶体二氧化硅是Aerosil?，所述固体剂型是片剂、胶囊或药袋和/或所述润湿剂是泊洛沙姆。
【文档编号】A61P9/10GK103976968SQ201410243247
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2008年7月23日 优先权日:2007年7月23日
【发明者】E·卡拉瓦斯, M·库特瑞斯, V·萨马拉, C·马特新高, A·伊利奥泊罗 申请人:雅典娜制药股份有限公司, 雷康达蒂爱尔兰有限公司