喹唑啉二硒盐类化合物及制备方法和生物活性的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗肿瘤药物喹唑啉二硒盐类化合物及制备方法和生物活性，是由式（I）表示的化合物及其制备方法。式（I）中R1、R2、R3、R4、R5和M如说明书中所定义。本发明介绍了以4-氯代喹唑啉、二硒化钠或二硒化钾或二硒化锂为原料，以水、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲亚砜或其混合物为溶剂，反应合成喹唑啉二硒盐类化合物。本发明化合物n、h对乳腺癌细胞MDA-MB-231有增殖抑制效果，表现出良好的抗癌活性。
【专利说明】喹唑啉二砸盐类化合物及制备方法和生物活性
【技术领域】
[0001]本发明属于有机硒含氮杂环喹唑啉类药物，具体来说是抗肿瘤药物喹唑啉二硒盐类化合物及其制备方法和生物活性。
【背景技术】
[0002]喹唑啉类化合物每年有大量的文献、专利、论文等报道，表现出良好的生物活性，特别是在抑制EGF受体及其酪氨酸激酶磷酸化方面尤为突出。在医药方面，商品化的Iressa (ZD1839)、Tarceva (0S1-774)、PD153035、PD169414 表现出强的抗癌活性。喹唑啉类化合物广泛的生物活性引起了医药研究人员和化学工作者的极大兴趣。2010年Chilin等合成了一系列含二氧戊环、二氧己环、二氧庚环的4-芳胺基喹唑啉衍生物，大部分化合物对EGF诱导的EGFR磷酸化抑制活性与HH53035相当(Chilin，A.; Conconi,Μ.Τ.; Marzaro, G.; Guiotto, A.; Urbani, L.; Tonus, F.; Parnigotto, P.Medicine ofChemistry.2010，53(4): 1862-1866.)。2011 年，Noolvi 等根据 EGFR 的 ATP 结合位点特征，在喹唑啉的3-位引入大体积的基团，报道了 2-呋喃-3-取代喹唑啉-4-酮类化合物，某目标化合物对绝大多数测试细胞系的抑制活性IC5tl值在1.8-15.2 ymol/L对卵巢癌0VCAR-4、非小细胞肺癌NC1-H522的抑制活性IC50值分别为1.8和2.1 μ mol/L (Noolvi,Μ.N.; Patel, H.Μ.; Bhardwaj, V., et al.European Journal of Medicinal Chemistry,2011，46(6): 2327-2346.)。 [0003]硒是人体必须的微量元素，具有广泛的生物学功能，是多种酶的构成成分，在人体中起到抵御疾病、延缓衰老、增强机体免疫功能，从而达到平衡机体内环境的作用。自上世纪70年代科学家发现硒具有抗肿瘤作用以来，其后的研究证实硒是乳腺癌、肝癌、皮肤癌、结肠癌和胃癌等的强有力抑制剂(Wei W Q, Abnet C C，Qiao Y L, et al.Am.J.Clin.Nutr., 2004，79 (1)，80-85; Kellen E，Zeegers Mj Buntinx F.1nt.J.Urol.,2006，13 (9)，11802-11804; Wu X-Wj Yu Z-K.Tetrahedron Lett., 2010，51 (11)，1500-1503)。砸化合物通过多种机制多靶点产生抗癌作用，有机砸同无机砸相比，具有生物利用度高、生物活性强、毒性低、环境污染小等特点。目前正在进行临床研究的代表性药物，如作为抗炎、抗氧化药物依布砸林(Ebselen) (Azad G K，Balkrishna S Jj SathishN，et al.Biochem.Pharmacol., 2012，83 (2)，296-303)和高效抗病毒、抗肿瘤药物砸唑呋喃(selenazofurin) (Franchetti P，Cappellacci Lj Grifantini Mj et al.1nosineMonophosphate Dehydrogenase, Chapter 11，pp 212 - 230，ACS Symposium Series, Vol.839，2003-03-03.)。利用砸独特的化学和生物学性质来开发新的治疗药物已越来越引起科学家们的关注，合成生物活性高且毒性低的有机砸化合物仍旧是目前药物研究的一大热点(Ninomiya M，Garud D Rj Koketsu M，et al.Coordin.Chem.Rev., 2011，255(23-24)，2968-2990; Plano Dj Ibanez Ej Palop J A, et al.Struct.Chem.，2011，22 (6)，1233-1240; Terazawa Rj Garud D Rj Hamada N，et al.Bioorg.Med.Chem.，2010，18 (19)，7001-7008; Bijian K，Zhang Z-Wj Xu B，et al.Eur.J.Med.Chem.，2012，48，143-152)。[0004]我们在之前的研究中已经合成了一系列的二喹唑啉二硒醚类化合物，并进行了体外抗癌活性的筛选研究，获得了中国发明专利(CN 102627614A，2012.08.08)。对于化合物二(唑啉-4-基)二硒醚化合物还申请了其抗癌活性的发明专利(CN 103191121A，2013.07.10)，已公开。在这部分工作中，我们发现始终有副产物产生，且有机溶解性较差，对此我们深入研究发现，此类化合物为二硒盐类化合物，活性测试表明具有较好的抗癌活性。基于此，我们设计合成了一类喹唑啉二硒盐类新化合物，发展具有自主知识产权的创新抗癌药物。
【发明内容】
[0005]一种用于抗肿瘤的药物，其特征是这种药物是喹唑啉二硒盐类化合物，由下列通式(I)表示的化合物:
【权利要求】
1.一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于是由下列通式(I)表示的化合物:
2.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其化合物的通式(I)中RpR4和R5均为氢，M为钠，R2和R3选自C1-6烷基、C1-6烷氧基。
3.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其化合物的通式(I)中RpR3和R5均为氢，M为钠，R2和R4选自卤原子。
4.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其化合物的通式(I)中R5为甲基，M为钠，R2、R3和R4选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
5.根据权利要求2所述的一种用于抗肿瘤的药物，其化合物的通式(I)中R2和R3选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戍氧基、异戍氧基、叔戍氧基、新戍氧基。
6.根据权利要求3所述的一种用于抗肿瘤的药物，其化合物的通式(I)中R2和R4选自氟、氯、溴、碘原子。
7.根据权利要求4所述的一种用于抗肿瘤的药物，其化合物的通式(I)中，R2和R3选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戍氧基、异戍氧基、叔戍氧基、新戍氧基。
8.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征是部分合成的化合物如下: a.6，7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠， b.6，7-二乙氧基喹唑啉-4-二硒钠， c.2-甲基-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠， d.2-甲基-6，7- 二乙氧基喹唑啉-4- 二硒钠， e.2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-二硒钠， f.2-氯-6，7-二乙氧基喹唑啉-4-二硒钠， g.6-氯喹唑啉-4-二硒钠， h.6，8-二氯喹唑啉-4-二硒钠， .1.2-甲基-6-氯喹唑啉-4- 二硒钠， j.2-甲基-6，8- 二氯喹唑啉-4- 二硒钠， k.2，6-二氯喹唑啉-4-二硒钠， .1.2，6，8-三氯喹唑啉-4-二硒钠， m.6_漠喧唑琳_4_ 二砸纳，η.6，8-二溴喹唑啉-4-二硒钠， ο.2-甲基-6-溴喹唑啉-4- 二硒钠， P.2-甲基-6，8- 二溴喹唑啉-4- 二硒钠， q.2-氯-6-溴喹唑啉-4-二硒钠， r.2-氯-6，8-二溴喹唑啉-4-二硒钠。
9.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于以取代4-氯代喹唑啉、二硒化钠或二硒化钾或二硒化锂为原料，以水、乙醇、异丙醇、N, N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲亚砜或其混合物为溶剂，反应合成:在制备好的二硒化钠或二硒化钾或二硒化锂的溶液中，20-120°C下分批加入取代4-氯代喹唑啉，回流反应3-36h，冷却，抽滤，得棕红色固体，用N，N-二甲基甲酰胺重结晶，得到桔黄色到棕红色晶体，即为产品。
10.根据权利要求1所述的用于抗肿瘤的药物在制备用于治疗和预防各种良性或恶性肿瘤的药物中的用途，可作为一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1中所述的通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。
【文档编号】A61P35/02GK104000828SQ201410264437
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2014年6月16日 优先权日:2014年6月16日
【发明者】刘刚, 黄银久, 曹琨, 徐胜广, 温全武, 李明专 申请人:鲁东大学