可降解鼻腔用止血海绵的制备方法
【专利摘要】本发明涉及可降解吸收性止血材料【技术领域】，特别是涉及一种适用于鼻腔术后填塞止血的可降解鼻腔用止血海绵的制备方法：（1）合成扩链剂；（2）合成嵌段预聚体；(3)生物医用聚氨酯的合成：将扩链剂与异氰酸酯溶解混合，滴加到嵌段预聚体中，合成生物医用聚氨酯；（4）制备止血海绵。本发明在合成生物医用聚氨酯的步骤中，采用扩链剂同异氰酸酯物理混合后同嵌段预聚体反应，缩短了聚合物的合成反应时间，减少了催化剂辛酸亚锡的用量，降低了能耗，缩减了反应成本，使产品利于工业化且各步操作步骤简单易行。
【专利说明】可降解鼻腔用止血海绵的制备方法
[0001]【技术领域】
本发明涉及可降解吸收性止血材料【技术领域】，特别是涉及一种适用于鼻腔术后填塞止血的可降解鼻腔用止血海绵的制备方法。
[0002]【背景技术】
鼻腔手术是国内乃至全球范围内非常常见的外科，鼻腔手术因范围小，局部血管丰富，易出血，位置深而术后不能缝扎止血，必须依靠填塞止血。鼻腔填塞是防止鼻腔鼻窦术后出血、粘连或再狭窄的重要措施。而填塞的目的则是在保证效果的同时尽量减轻患者痛苦，因此术后填塞物的选择长期以来一直是人们关注的重点。
[0003]目前大多数的情况中，医院正在使用不可降解伤口敷料，弊端甚多。十几年来鼻腔手术及器械发展迅速，但术后填塞的敷料却鲜有变化，业内有专家按照产品性能将目前市场存在的术后填塞敷料进行分类分为如下四代:
第一代为不膨胀、不降解材料，以凡士林油纱条为代表。凡士林油纱条制作简单、填塞方式较灵活，对不同渗出血情况实施适度或重点填塞，压力可均匀，减少渗血，具有经济实惠、效果可靠等优点。但凡士林油纱条没有凝血因子，无弹性，无吸湿性，不能有效控制渗血及长期填塞，生物相容性欠佳，填塞后刺激，难以入睡等不适感，且填塞过程较长。取出时，容易和血痂粘连，造成血痂脱落，病人常伴有鼻胀痛、头疼、流泪、耳闷、抽除后鼻腔黏膜反应强烈等严重缺点。且放置时间短，鼻腔粘膜尚未完全修复，因此容易出血，有时需再次填塞。
[0004]第二代为可膨胀、不降解材料，以PVA材料为代表，该膨胀海绵具有操作快速、方便、质地较为柔软、膨胀性好，具有高亲水性，吸血性能好等优点。缺点是术后需取出，易粘连二次出血，病人十分痛苦；为防止干燥，绵塞必须一天弄湿一次到多次，这将使棉塞的弹性减小，劳动量大且影响止血效果；对于微小动脉出血，其压力相对不足，应用不当易引起渗血,严重时会出血。
[0005]第三代为可降解不膨胀材料，这一类型常见产品根据合成材料不同分为三类:
(I)藻酸钙，其特点为:顺应性好，能很好地适应和贴服于伤口表面。对控制渗血有效，不粘连；藻酸钙敷料过于柔软，液化迅速，缺乏韧性和弹性，对微小动脉出血压迫力度不够；填塞位置较深和留置期较长者，不被吸收，填塞物清理困难，可能会出现纸样板损伤。(2)胶原蛋白，其特点为:对控制渗血有效；动物源，有疤痕形成、粘连，术后不易清理；凝胶材料无法适度裁减；使用不当仍会导致中隔血肿、粘连等(3)透明质酸，其特点为:可吸收，不粘连；分子量小、材料弹性小、不可膨胀，且材料遇湿会完全失去弹性，压迫止血不够；液化时间长、呈胶状，因此吸血欠佳。对于未吸收的填塞物清理较为困难，且不适用出血量较多及手术范围较大者 。
[0006]第四代为可膨胀、可降解材料，以聚ε -己内/丙交酯氨基甲酸乙酯为代表。该可膨胀多孔聚合材料，弹力柔韧性强、压迫止血效果好；降解快(I周左右完全降解)，无需取出、不产生新创面；水性降解产物，促进上皮组织生长，愈后疤痕小；不粘连粘附鼻腔，术腔干净、无胶状物残留、无需清理。[0007]第四代可降解可膨胀鼻止血材料的出现和发展，增加了鼻腔手术患者的舒适感，但存在反应时间长，催化剂用量多等问题，近年来，各国科学家都在研制合成简便、成本低，使用更为方便、可降解、无需二次手术的鼻止血材料。
[0008]
【发明内容】
为了解决以上现有技术中第四代可降解可膨胀鼻止血材料合成中存在的反应时间长、催化剂用量多等问题，本发明提供了一种缩短反应时间、减少催化剂用量、降低生产成本的可降解鼻腔用止血海绵的制备方法。
[0009]本发明是通过以下措施实现的:
本发明的特征是合成本领域公知的具有良好生物相容性、机械性能、血液相容性、可生物降解的生物医用聚氨酯材料，通过真空冷冻干燥或发泡技术制备可降解鼻腔用止血海绵。具体通过以下四个步骤制备可降解鼻腔用止血海绵，其制备步骤包括:一、合成扩链剂；二、合成嵌段预聚体；三、合成生物医用聚氨酯；四、真空冷冻干燥制备止血海绵。
[0010]一种可降解鼻腔用止血海绵的制备方法，包括以下步骤:
(1)合成扩链剂
以1，4- 丁二醇和异氰酸酯为原料，投料摩尔比为:n_ra:n_NC0 =1:2-30,反应温度70-100°C，反应时间1-5 h，合成扩链剂，对产物进行提纯；
(2)合成嵌段预聚体
以聚乙二醇同乙交酯、L-丙交酯、DL-丙交酯、ε -己内酯中的至少两种为原料，辛酸亚锡为催化剂，真空加热至120-140°C，反应20-30h，得到嵌段预聚体；
(3)生物医用聚氨酯的合成
将步骤(1)中得到的提纯的扩链剂与异氰酸酯用有机溶剂溶解混合，滴加到步骤(2)得到的嵌段预聚体中，反应温度60-110°C，反应时间3-7h，合成生物医用聚氨酯；
(4)制备止血海绵
将步骤(3)得到的生物医用聚氨酯溶解在有机溶剂中制成聚氨酯溶液，通过真空冷冻干燥或发泡的方法制备止血海绵。冷冻干燥可以在本领域公知的普通方法进行。
[0011 ] 所述的制备方法，优选步骤(1)中的异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯或1，4- 丁烷二异氰酸酯。
[0012]所述的制备方法，优选步骤(2)中的辛酸亚锡的加入量为嵌段预聚体质量的2-6 %0。
[0013]所述的制备方法，优选步骤(2)中PEG 600、L_丙交酯、己内酯、乙交酯的质量比为
6:5:4:1或PEG 600、L-丙交酯、己内酯的质量比为7:5:5。
[0014]所述的制备方法，优选步骤(3)中异氰酸酯与扩链剂的摩尔比为0.2-1.5:1。
[0015]所述的制备方法，优选步骤(3)中异氰酸酯与扩链剂中的异氰酸酯基之和与嵌段预聚体中羟基的摩尔比为1-3:1。
[0016]所述的制备方法，优选步骤(4)中在真空冷冻干燥过程中，将合成的生物医用聚氨酯溶解到其良溶剂中，配制成2-10%的溶液，该良溶剂可为二甲亚砜或1，4- 二氧六环。
[0017]所述的制备方法，为了增加止血海绵的孔隙率，可以加入4-20%的水或叔丁醇，以形成针形的通道，增加止血海绵的强度和弹性。
[0018]所述的制备方法，优选步骤(4)的聚氨酯溶液中加入0.1-10%质量的保湿成分。在真空冷冻干燥过程中，在其中添加一些保湿成分。使海绵在使用过程中具有较好的保湿性，保持伤口的湿润，促进创伤面的愈合，其中保湿成分可以是天然的亲水性高分子材料中的一种或几种。天然的亲水高分子材料分为多糖类和多肽类，其中多糖类材料主要为淀粉、纤维素、海藻酸、海藻酸钠、透明质酸、几丁质、壳聚糖等，多肽类为胶原、聚L-赖氨酸、聚L-谷胺酸等，以上可一种或两种及两种以上混合添加到上述合成的聚合物中。保湿剂的添加量为质量百分比的0.1%~10%之间，最优的为1.5%，添加的方式为先将保湿剂溶于其良溶剂中(如水)，再与聚合物的溶液混合冻干。
[0019]所述的制备方法，优选步骤(4)的聚氨酯溶液中加入0.005-4%质量的抗菌药、促凝药、消炎止痛药物和促进创面愈合的药物中的一种以上。在真空冷冻干燥过程中，还可以将一些药物成分添加到止血海绵中，以增强其使用效果，所述的药物成分为抗菌药、促凝药、消炎止痛药物以及促进创面愈合的药物的一种或是几种。该类药物可为中药提取物如白芨、青黛等的一种或多种，或是一些合成药物，如布洛芬、异丙嗪、阿米替林等在药典中载明的具有类似效果的一种或多种，药物的添加量为质量百分比的0.005%~4%之间，最优的为0.5%，添加方式可以将其溶解到其良溶剂中，再与聚合物一起冻干。
[0020]本发明的有益效果:
1.本发明在合成生物医用聚氨酯的步骤中，采用扩链剂同异氰酸酯物理混合后同嵌段预聚体反应，缩短了聚合物的合成反应时间，仅在嵌段预聚体步骤添催化剂辛酸亚锡，减少了催化剂的用量，降低了能耗，缩减了反应成本，使产品利于工业化且各步操作步骤简单易行； 2.合成生物医用聚氨酯的各步反应易于进行，各步反应产品易分离提纯；
3.在止血海绵中添加保湿成分，改善其在使用过程中的保湿性；另外可选择加入某些药物成分，增强其使用效果。通过此类改进，改善了止血海绵的整体性能；
4.本发明的合成路线中所用到的原料易得，生产成本低。
【具体实施方式】
[0021]为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例来进一步说明。
[0022]实施例1
(1)扩链剂的合成:取六亚甲基二异氰酸酯(HDI)90g置于反应瓶中，将与HDI摩尔比(η腦..nHDI= 1:14)的I, 4- 丁二醇(BDO)缓慢滴加到HDI中，80°C搅拌反应3小时后，将反应体系冷却到室温，加入正己烷纯化得扩链剂，用核磁表征产物已提纯；
(2)嵌段预聚体的合成:将PEG600/L-丙交酯/己内酯按质量(35g/25g/25g)于反应瓶中，加入催化剂辛酸亚锡200 μ L，真空加热至140°C，反应24小时，得所需嵌段预聚体；
(3)生物医用聚氨酯的合成:用DMSO溶解(I)歩制备好的扩链剂25g，与嵌段预聚体的摩尔比1: 1，待(2)歩嵌段预聚体制备好后，撤除真空，维持常压，并将反应体系降温至80°C，将溶好的DMSO溶液缓慢滴加到(2)歩体系中，再加入催化剂辛酸亚锡500 μ L搅拌，反应15小时，反应体系即变得粘稠，用适量DMSO稀释，后用水和乙醇反复沉降得所需生物医用聚氨酯；
(4)止血海绵的制备:取5g上述合成的生物医用聚氨酯溶解到二氧六环中形成5%溶液100g，加入1g 1.5%的壳聚糖水溶液，搅拌形成均一溶液，将溶液放到_20°C环境中预冻成固体之后，转移到真空冷冻干燥机中冻干得止血海绵。
[0023]实施例2
(O (2)按实施例1方法合成扩链剂和嵌段预聚体；
(3)生物医用聚氨酯的合成:用DMSO溶解六亚甲基二异氰酸酯(HDI)2.8g和制备好的扩链剂17.6g，两者之间的摩尔比为0.4: 1，两者的摩尔数之和与嵌段预聚体的摩尔比1:1，备用；待嵌段预聚体制备好后，撤除真空，维持常压，并将反应体系降温至80°C，将溶好的DMSO溶液缓慢滴加到嵌段预聚体体系中，搅拌，反应2.5小时，反应体系即变得粘稠，用适量DMSO稀释，后用水和乙醇反复沉降得所需聚生物医用聚氨酯。
[0024](3)止血海绵的制备:取5g上述合成的生物医用聚氨酯溶解到1，4-二氧六环中形成5%溶液100g，加入5g叔丁醇，搅拌形成均一溶液，将溶液放到_20°C环境中预冻成固体之后，转移到真空冷冻干燥机中冻干得孔隙率良好的止血海绵。
[0025]实施例3
(O (2)按实施例1方法合成扩链剂和嵌段预聚体；
(3)生物医用聚氨酯的合成:用DMSO溶解六亚甲基二异氰酸酯(HDI)4.3g和制备好的扩链剂13.7g，两者之间的摩尔比为0.8:1，两者的摩尔数之和与嵌段预聚体的摩尔比1:1，备用；待嵌段预聚体制备好后，撤除真空，维持常压，并将反应体系降温至80°C，将溶好的DMSO溶液缓慢滴加到嵌段预聚体体系中，搅拌，反应2小时，反应体系即变得粘稠，用适量DMSO稀释，后用水和乙醇反复沉降得所需生物医用聚氨酯。
[0026](4)止血海绵的制备:取6g上述合成的生物医用聚氨酯溶解到1，4-二氧六环中形成6%溶液100g，加入8g水，搅拌形成均一溶液，将溶液放到_20°C环境中预冻成固体之后，转移到真空冷冻干燥机中冻干得止血海绵。
[0027]实施例4
(I)(2) (3)按实施例1方法合成扩链剂、嵌段预聚体、生物医用聚氨酯；
(4)止血海绵的制备:取6g上述实施例3中合成的生物医用聚氨酯溶解到1，4_二氧六环中形成6%溶液100g，加入8g 0.5%的透明质酸钠溶液，搅拌形成均一溶液，将溶液放到-20°C环境中预冻成固体之后，转移到真空冷冻干燥机中冻干得止血海绵。
[0028]实施例5
(O (2)按实施例1方法合成扩链剂和嵌段预聚体；
(3)生物医用聚氨酯的合成:用DMSO溶解六亚甲基二异氰酸酯(HDI) 4.9g和(I)歩制备好的扩链剂12.4g，两者之间的摩尔比为1: 1，两者的摩尔数之和与嵌段预聚体的摩尔比1: 1，备用；待嵌段预聚体制备好后，撤除真空，维持常压，并将反应体系降温至80°C，将溶好的DMSO溶液缓慢滴加到嵌段预聚体体系中，搅拌，反应3小时，反应体系即变得粘稠，用适量DMSO稀释，后用水和乙醇反复沉降得所需生物医用聚氨酯。
[0029](4)止血海绵的制备:取5g上述合成的生物医用聚氨酯溶解到二氧六环中形成5%溶液100g，加入1g 0.3%的壳聚糖水溶液，搅拌形成均一溶液，将溶液放到-20°c环境中预冻成固体之后，转移到真空冷冻干燥机中冻干得止血海绵。
[0030]实施例6
(I)扩链剂的合成:取六亚甲基二异氰酸酯(HDI) 90g置于反应瓶中，将与HDI摩尔比(η腦..11皿=1:12)的1，4-丁二醇(BDO)缓慢滴加到HDI中，80°C搅拌反应3小时后，将反应体系冷却到室温，加入正己烷纯化得扩链剂，用核磁表征产物已提纯；
(2)嵌段预聚体的合成:将PEG600/L-丙交酯/己内酯/乙交酯按质量(30g/25g/20g/5g)于反应瓶中，加入催化剂辛酸亚锡300 μ L，真空加热至140°C，反应24小时，得所需嵌段预聚体；
(3)生物医用聚氨酯的合成:用DMSO溶解六亚甲基二异氰酸酯(HDI)3.9g和(I)歩制备好的扩链剂14.Sg，两者之间的摩尔比为1.5: 1，两者的摩尔数之和与嵌段预聚体的摩尔比1:1，备用，待(2)歩嵌段预聚体制备好后，撤除真空，维持常压，并将反应体系降温至80°C，将溶好的DMSO溶液缓慢滴加到(2)歩体系中，搅拌，反应4小时，反应体系即变得粘稠，用适量DMSO稀释，后用水和乙醇反复沉降得所需生物医用聚氨酯。
[0031](4)止血海绵的制备:取6g上述合成的生物医用聚氨酯溶解到1，4-二氧六环中形成6%溶液100g，加入1g 0.2%的透明质酸钠溶液，加入2g 0.05%白芨溶液，搅拌形成均一溶液，将溶液放到_20°C环境中预冻成固体之后，转移到真空冷冻干燥机中冻干得止血海绵。
[0032]实施例7
(O (2)按实施例6方法合成扩链剂和嵌段预聚体；
(3)生物医用聚氨酯的合成:用DMSO溶解六亚甲基二异氰酸酯(HDI) 7g和(I)歩制备好的扩链剂7.lg，两者之间的摩尔比为2.5:1，两者的摩尔数之和与嵌段预聚体的摩尔比1: 1，备用，待嵌段预聚体制备好后，撤除真空，维持常压，并将反应体系降温至80°C，将溶好的DMSO溶液缓慢滴加 到嵌段预聚体体系中，搅拌，反应10小时，反应体系即变得粘稠，用适量DMSO稀释，后用水和乙醇反复沉降得所需生物医用聚氨酯。
[0033](4)止血海绵的制备:取4g上述合成的生物医用聚氨酯溶解到1，4-二氧六环中形成4%溶液100g，加入5g叔丁醇，再加入2g 0.05%白芨溶液，搅拌形成均一溶液，将溶液放到-20°C环境中预冻成固体之后，转移到真空冷冻干燥机中冻干得止血海绵。
[0034]降解实验
在37°C的环境中，该止血海绵会不断的降解，从而产生碎片，用尼龙网袋兜住海绵，在降解过程中碎片会从网袋中转移到浸提液中，未完全降解的部分存在于网袋中，通过测试网袋中止血海绵的质量，来降解表征止血海绵的降解情况。
[0035]取实施例1-7制备的止血海绵各lg，放入孔径8mm的尼龙网袋中，将网袋口扎紧，投入到装有事先配制好的人工血浆的带盖容器中，反复挤压数次后静置2分钟，待样品吸液饱和后，用镊子夹住网袋提出液面I分钟，并用滤纸吸干网袋表面的水分，精确称重。称好后将样品重新放到溶液中，挤压几次，至其吸液饱和，然后盖好盖子，放置到37°C的恒温培养箱中，在611、1211、2411、4811、7211分别取出网袋，吸干网袋表面水分，精确称重。在每个时间点海绵的重量见下表1。
[0036]表1
【权利要求】
1.一种可降解鼻腔用止血海绵的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)合成扩链剂 以1，4- 丁二醇和异氰酸酯为原料，投料摩尔比为:n_ra:n_NC0 =1:2-30,反应温度70-100°C，反应时间1-5 h，合成扩链剂，对产物进行提纯； (2)合成嵌段预聚体 以聚乙二醇同乙交酯、L-丙交酯、DL-丙交酯、ε -己内酯中的至少两种为原料，辛酸亚锡为催化剂，真空加热至120-140°C，反应20-30h，得到嵌段预聚体； (3)生物医用聚氨酯的合成 将步骤(1)中得到的提纯的扩链剂与异氰酸酯用有机溶剂溶解混合，滴加到步骤(2)得到的嵌段预聚体中，反应温度60-110°C，反应时间3-7h，合成生物医用聚氨酯； (4)制备止血海绵 将步骤(3)得到的生物医用聚氨酯溶解在有机溶剂中制成聚氨酯溶液，通过真空冷冻干燥或发泡的方法制备止血海绵。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中的异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯或1，4- 丁烷二异氰酸酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中的辛酸亚锡的加入量为嵌段预聚体质量的2-6%。。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中PEG600、L-丙交酯、己内酯、乙交酯的质量比为6:5:4:1或PEG 600、L-丙交酯、己内酯的质量比为7:5:5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中异氰酸酯与扩链剂的摩尔比为0.2-1.5:1，异氰酸酯与扩链剂中的异氰酸酯基之和与嵌段预聚体中羟基的摩尔比为1-3:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中异氰酸酯与扩链剂的摩尔比为1:1，异氰酸酯与扩链剂中的异氰酸酯基之和与嵌段预聚体中羟基的摩尔比为1:1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中将步骤(3)合成的生物医用聚氨酯溶解在二甲亚砜或1，4-二氧六环中，配制成质量百分含量为2-10%的聚氨酯溶液，然后制成止血海绵。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于步骤(4)的聚氨酯溶液中加入4-20%质量的水或叔丁醇。
9.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于步骤(4)的聚氨酯溶液中加入0.1-10%质量的保湿成分。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)的聚氨酯溶液中加入0.005-4%质量的抗菌药、促凝药、消炎止痛药物和促进创面愈合的药物中的一种以上。
【文档编号】A61L15/62GK104031287SQ201410272830
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年6月19日 优先权日:2014年6月19日
【发明者】刘常琳, 祝金凤, 侯昭升 申请人:山东赛克赛斯药业科技有限公司