一种骨修复材料及其制备方法
【专利摘要】本发明披露了一种骨修复材料的制备方法，包括步骤：在10-50mmol/L的硝酸银水溶液中边搅拌边加入10-50mg/ml的胶原蛋白水溶液，反应15-120分钟；所用硝酸银水溶液与胶原蛋白水溶液的体积相等；调节所得混合物的pH至12-14；在所得混合物中加入还原剂，反应15-30分钟；在所得混合物中边搅拌边加入硫酸钙粉末，所用硫酸钙的质量占总反应体系的质量百分比为20-30％；将所得混合物倒入模具固化成型。本发明能有效降低骨植入材料引起的感染并发症，提高骨植入材料的治疗效果，非常适合对大面积骨创伤的临床治疗，具有广大的市场应用前景。
【专利说明】一种骨修复材料及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医用材料领域，特别涉及一种骨修复材料及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 随着城市发展和高速公路里程的不断发展，由交通事故导致的创伤（尤其是骨损 伤）不断增加。在临床上，这类创伤导致的骨损伤多伴有骨折、骨外露、骨缺损等，病情复 杂，治疗难度大。其中开放性创伤是具有高感染率的创伤。它具有创面污染严重、复合伤多 的特点，伤口处理不当会大大提高伤口感染率，直接危害到伤员的预后。目前，多采用清创、 灌注冲洗等方法后进行相关手术治疗，治疗周期长，手术次数多，创伤部位二次感染病菌的 几率增大，导致手术效果不佳，严重骨组织感染者会导致肢体畸形、关节功能障碍等残疾。
[0003] 目前，由于胶原和硫酸钙都属于天然有机大分子，也是人体骨组织的主要成分之 一，凭借其良好的生物相容性，机械强度和体内代谢速率，因此组织工程尤其骨修复中是应 用最广泛，也是最具临床应用前景的生物材料之一。但是理想的骨修复材料不仅应该能够 提供骨修复功能，同时也应具有抗感染的功效，惟如此才能在提供骨修复功能的同时一并 改善创伤部位的愈合康复效果，也会给患者带来更佳的治疗服务。
【发明内容】
[0004] 基于此，有必要提供一种具有良好生物相容性且同时具有抗感染功效的骨修复材 料及其制备方法。
[0005] 为实现上述目的，发明人提供了一种骨修复材料的制备方法，包括步骤：
[0006] S1、在10-50mmol/L的硝酸银水溶液中边搅拌边加入10-50mg/ml的胶原蛋白水溶 液，反应15-120分钟；所用硝酸银水溶液与胶原蛋白水溶液的体积相等；
[0007] S2、调节步骤S1所得混合物的pH至12-14 ;
[0008] S3、在步骤S2所得混合物中加入还原剂，反应15-30分钟；
[0009] S4、在步骤S3所得混合物中边搅拌边加入硫酸钙粉末，所用硫酸钙的质量占总反 应体系的质量百分比为20-30% ;
[0010] S5、将步骤S4所得混合物倒入模具固化成型。
[0011] 进一步地，所述的骨修复材料的制备方法中，步骤S2中调节步骤S1所得混合物pH 所用的是氢氧化钠溶液。
[0012] 进一步地，所述的骨修复材料的制备方法中，步骤S5中将步骤S4所得混合物倒入 模具固化成型过程中还包括步骤：去除气泡。
[0013] 进一步地，所述的骨修复材料的制备方法中，步骤S1的反应温度为25-37摄氏度， 并且反应在惰性气体氛围中进行。
[0014] 进一步地，所述的骨修复材料的制备方法中，所述还原剂包括新鲜制备的抗坏血 酸或硼氢化钠。
[0015] 进一步地，所述的骨修复材料的制备方法中，步骤S1所述搅拌速度为60-200转/ 分钟。
[0016] 进一步地，所述的骨修复材料的制备方法中，步骤S4所述硫酸钙粉末包括二水硫 酸钙或α型半水硫酸钙。
[0017] 进一步地，所述的骨修复材料的制备方法中，所述二水硫酸钙为100-500目筛的 粉末。
[0018] 进一步地，所述的骨修复材料的制备方法中，所述α型半水硫酸钙为100-500目 筛的粉末。
[0019] 发明人还披露了一种骨修复材料，由如上述各项所述的骨修复材料的制备方法制 备所得。
[0020] 本发明所述骨修复材料的制备方法操作简单、价格低廉，条件温和，环境友好，是 一种制备抗感染骨修复材料的简单方法。制备所得骨修复材料纳米银表面被胶原蛋白的包 裹，保持原有的稳定性，且具有体内缓慢降解的特点，更适合的长时间和大面积骨修复和抗 感染治疗；并且机械强度佳，抗感染效果好，能有效促进成骨细胞的分化和加快骨新生组织 的形成。对于大面积的骨创伤，由于缺损面积过大，常规的骨植入材料体内引起手术感染风 险更高，由此引起的骨关节炎、滑膜炎等并发症，导致骨愈合期长，临床治疗效果不佳。本发 明能有效降低骨植入材料引起的感染并发症，提高骨植入材料的治疗效果，非常适合对大 面积骨创伤的临床治疗，具有广大的市场应用前景。
【具体实施方式】
[0021] 为详细说明本发明的技术内容、构造特征、所实现目的及效果，以下结合实施方式 详予说明。
[0022] S1、在10-50mmol/L的硝酸银水溶液中边搅拌边加入10-50mg/ml的胶原蛋白水溶 液，反应15-120分钟；所用硝酸银水溶液与胶原蛋白水溶液的体积相等；
[0023] S2、调节步骤S1所得混合物的pH至12-14 ;
[0024] S3、在步骤S2所得混合物中加入还原剂，反应15-30分钟；
[0025] S4、在步骤S3所得混合物中边搅拌边加入硫酸钙粉末，所用硫酸钙的质量占总反 应体系的质量百分比为20-30% ;
[0026] S5、将步骤S4所得混合物倒入模具固化成型。
[0027] 进一步地，所述的骨修复材料的制备方法中，步骤S2中调节步骤S1所得混合物pH 所用的是氢氧化钠溶液。
[0028] 进一步地，所述的骨修复材料的制备方法中，步骤S5中将步骤S4所得混合物倒入 模具固化成型过程中还包括步骤：去除气泡。
[0029] 进一步地，所述的骨修复材料的制备方法中，步骤S1的反应温度为25-37摄氏度， 并且反应在惰性气体氛围中进行。
[0030] 进一步地，所述的骨修复材料的制备方法中，所述还原剂包括新鲜制备的抗坏血 酸或硼氢化钠。
[0031] 进一步地，所述的骨修复材料的制备方法中，步骤S1所述搅拌速度为60-200转/ 分钟。
[0032] 进一步地，所述的骨修复材料的制备方法中，步骤S4所述硫酸钙粉末包括二水硫 酸钙或α型半水硫酸钙。
[0033] 进一步地，所述的骨修复材料的制备方法中，所述二水硫酸钙为100-500目筛的 粉末。
[0034] 进一步地，所述的骨修复材料的制备方法中，所述α型半水硫酸钙为100-500目 筛的粉末。
[0035] 以下通过具体实施例对本方法制备骨修复材料的过程做详细说明。
[0036] 第一实施例
[0037] 将5毫升10毫摩尔/升的硝酸银水溶液和5毫升10毫克/毫升的胶原蛋白溶液 混合，于25摄氏度和氮气气氛保护下以100转/分钟的速度搅拌15分钟，使体系中游离的 Ag离子与胶原蛋白氨基酸残基结合，然后用氢氧化钠溶液调节pH值到12,加入100微升10 毫摩尔/升新鲜制备的抗坏血酸溶液，在25摄氏度搅拌反应15分钟，得到胶原蛋白包裹 的纳米银复合物，纳米银颗粒的尺寸在10纳米-200纳米。然后加入25毫克100-500目筛 的二水硫酸钙和100毫克100-500目筛的α型半水硫酸钙粉末搅拌5分钟，将所得的浆体 倒入模具，去除气泡，固化后去除模具即得纳米银颗粒粒径为20-300纳米的抗感染特性骨 修复材料。
[0038] 第二实施例
[0039] 将5毫升50毫摩尔/升的硝酸银水溶液和5毫升10毫克/毫升的胶原蛋白溶液 混合，于25摄氏度和氮气气氛保护下以100转/分钟的速度搅拌15分钟，使体系中游离的 Ag离子与胶原蛋白氨基酸残基结合，然后用氢氧化钠溶液调节pH值到12,加入100微升10 毫摩尔/升新鲜制备的抗坏血酸溶液，在25摄氏度下搅拌反应15分钟，得到胶原蛋白包 裹的纳米银复合物，纳米银颗粒的尺寸在10纳米-200纳米。然后加入25毫克100-500目 筛的二水硫酸钙和100毫克100-500目筛的α型半水硫酸钙粉末搅拌5分钟，将所得的浆 体倒入模具，去除气泡，固化后去除模具即得纳米银颗粒粒径为20-300纳米的抗感染特性 骨修复材料。
[0040] 第三实施例
[0041] 将5毫升30毫摩尔/升的硝酸银水溶液和5毫升10毫克/毫升的胶原蛋白溶液 混合，于25摄氏度和氮气气氛保护下以100转/分钟的速度搅拌15分钟，使体系中游离的 Ag离子与胶原蛋白氨基酸残基结合，然后用氢氧化钠溶液调节pH值到12,加入100微升10 毫摩尔/升新鲜制备的抗坏血酸溶液，在25摄氏度下搅拌反应15分钟，得到胶原蛋白包 裹的纳米银复合物，纳米银颗粒的尺寸在10纳米-200纳米。然后加入25毫克100-500目 筛的二水硫酸钙和100毫克100-500目筛的α型半水硫酸钙粉末搅拌5分钟，将所得的浆 体倒入模具，去除气泡，固化后去除模具即得纳米银颗粒粒径为20-300纳米的抗感染特性 骨修复材料。
[0042] 第四实施例
[0043] 将5毫升10毫摩尔/升的硝酸银水溶液和5毫升50毫克/毫升的胶原蛋白溶液 混合，于25摄氏度和氮气气氛保护下以100转/分钟的速度搅拌15分钟，使体系中游离的 Ag离子与胶原蛋白氨基酸残基结合，然后用氢氧化钠溶液调节pH值到12,加入100微升10 毫摩尔/升新鲜制备的抗坏血酸溶液，在25摄氏度下搅拌反应15分钟，得到胶原蛋白包 裹的纳米银复合物，纳米银颗粒的尺寸在10纳米-200纳米。然后加入25毫克100-500目 筛的二水硫酸钙和100毫克100-500目筛的α型半水硫酸钙粉末搅拌5分钟，将所得的浆 体倒入模具，去除气泡，固化后去除模具即得纳米银颗粒粒径为20-300纳米的抗感染特性 骨修复材料。
[0044] 第五实施例
[0045] 将5毫升10毫摩尔/升的硝酸银水溶液和5毫升30毫克/毫升的胶原蛋白溶液 混合，于25摄氏度和氮气气氛保护下以100转/分钟的速度搅拌15分钟，使体系中游离的 Ag离子与胶原蛋白氨基酸残基结合，然后用氢氧化钠溶液调节pH值到12,加入100微升10 毫摩尔/升新鲜制备的抗坏血酸溶液，在25摄氏度下搅拌反应15分钟，得到胶原蛋白包 裹的纳米银复合物，纳米银颗粒的尺寸在10纳米-200纳米。然后加入25毫克100-500目 筛的二水硫酸钙和100毫克100-500目筛的α型半水硫酸钙粉末搅拌5分钟，将所得的浆 体倒入模具，去除气泡，固化后去除模具即得纳米银颗粒粒径为20-300纳米的抗感染特性 骨修复材料。
[0046] 第六实施例
[0047] 将5毫升10毫摩尔/升的硝酸银水溶液和5毫升10毫克/毫升的胶原蛋白溶液 混合，于37摄氏度和氮气气氛保护下以100转/分钟的速度搅拌15分钟，使体系中游离的 Ag离子与胶原蛋白氨基酸残基结合，然后用氢氧化钠溶液调节pH值到12,加入100微升10 毫摩尔/升新鲜制备的抗坏血酸溶液，在25摄氏度下搅拌反应15分钟，得到胶原蛋白包 裹的纳米银复合物，纳米银颗粒的尺寸在10纳米-200纳米。然后加入25毫克100-500目 筛的二水硫酸钙和100毫克100-500目筛的α型半水硫酸钙粉末搅拌5分钟，将所得的浆 体倒入模具，去除气泡，固化后去除模具即得纳米银颗粒粒径为20-300纳米的抗感染特性 骨修复材料。
[0048] 第七实施例
[0049] 将5毫升10毫摩尔/升的硝酸银水溶液和5毫升10毫克/毫升的胶原蛋白溶液 混合，于30摄氏度和氮气气氛保护下以100转/分钟的速度搅拌15分钟，使体系中游离的 Ag离子与胶原蛋白氨基酸残基结合，然后用氢氧化钠溶液调节pH值到12,加入100微升10 毫摩尔/升新鲜制备的抗坏血酸溶液，在25摄氏度下搅拌反应15分钟，得到胶原蛋白包 裹的纳米银复合物，纳米银颗粒的尺寸在10纳米-200纳米。然后加入25毫克100-500目 筛的二水硫酸钙和100毫克100-500目筛的α型半水硫酸钙粉末搅拌5分钟，将所得的浆 体倒入模具，去除气泡，固化后去除模具即得纳米银颗粒粒径为20-300纳米的抗感染特性 骨修复材料。
[0050] 第八实施例
[0051] 将5毫升10毫摩尔/升的硝酸银水溶液和5毫升10毫克/毫升的胶原蛋白溶液 混合，于25摄氏度和氮气气氛保护下以100转/分钟的速度搅拌120分钟，使体系中游离 的Ag离子与胶原蛋白氨基酸残基结合，然后用氢氧化钠溶液调节pH值到12,加入100微升 10毫摩尔/升新鲜制备的抗坏血酸溶液，在25摄氏度下搅拌反应15分钟，得到胶原蛋白 包裹的纳米银复合物，纳米银颗粒的尺寸在10纳米-200纳米。然后加入25毫克100-500 目筛的二水硫酸钙和100毫克100-500目筛的α型半水硫酸钙粉末搅拌5分钟，将所得的 浆体倒入模具，去除气泡，固化后去除模具即得纳米银颗粒粒径为20-300纳米的抗感染特 性骨修复材料。
[0052] 第九实施例
[0053] 将5毫升10毫摩尔/升的硝酸银水溶液和5毫升10毫克/毫升的胶原蛋白溶液 混合，于25摄氏度和氮气气氛保护下以100转/分钟的速度搅拌80分钟，使体系中游离的 Ag离子与胶原蛋白氨基酸残基结合，然后用氢氧化钠溶液调节pH值到12,加入100微升10 毫摩尔/升新鲜制备的抗坏血酸溶液，在25摄氏度搅拌反应15分钟，得到胶原蛋白包裹 的纳米银复合物，纳米银颗粒的尺寸在10纳米-200纳米。然后加入25毫克100-500目筛 的二水硫酸钙和100毫克100-500目筛的α型半水硫酸钙粉末搅拌5分钟，将所得的浆体 倒入模具，去除气泡，固化后去除模具即得纳米银颗粒粒径为20-300纳米的抗感染特性骨 修复材料。
[0054] 第十实施例
[0055] 将5毫升10毫摩尔/升的硝酸银水溶液和5毫升10毫克/毫升的胶原蛋白溶液 混合，于25摄氏度和氮气气氛保护下以100转/分钟的速度搅拌80分钟，使体系中游离的 Ag离子与胶原蛋白氨基酸残基结合，然后用氢氧化钠溶液调节pH值到14,加入100微升10 毫摩尔/升新鲜制备的抗坏血酸溶液，在25摄氏度搅拌反应15分钟，得到胶原蛋白包裹 的纳米银复合物，纳米银颗粒的尺寸在10纳米-200纳米。然后加入25毫克100-500目筛 的二水硫酸钙和100毫克100-500目筛的α型半水硫酸钙粉末搅拌5分钟，将所得的浆体 倒入模具，去除气泡，固化后去除模具即得纳米银颗粒粒径为20-300纳米的抗感染特性骨 修复材料。
[0056] 第^^一实施例
[0057] 将5毫升10毫摩尔/升的硝酸银水溶液和5毫升10毫克/毫升的胶原蛋白溶液 混合，于25摄氏度和氮气气氛保护下以100转/分钟的速度搅拌80分钟，使体系中游离的 Ag离子与胶原蛋白氨基酸残基结合，然后用氢氧化钠溶液调节pH值到12,加入100微升10 毫摩尔/升新鲜制备的抗坏血酸溶液，在25摄氏度搅拌反应30分钟，得到胶原蛋白包裹 的纳米银复合物，纳米银颗粒的尺寸在10纳米-200纳米。然后加入25毫克100-500目筛 的二水硫酸钙和100毫克100-500目筛的α型半水硫酸钙粉末搅拌5分钟，将所得的浆体 倒入模具，去除气泡，固化后去除模具即得纳米银颗粒粒径为20-300纳米的抗感染特性骨 修复材料。
[0058] 第十二实施例
[0059] 将5毫升10毫摩尔/升的硝酸银水溶液和5毫升10毫克/毫升的胶原蛋白溶液 混合，于25摄氏度和氮气气氛保护下以100转/分钟的速度搅拌80分钟，使体系中游离的 Ag离子与胶原蛋白氨基酸残基结合，然后用氢氧化钠溶液调节pH值到12,加入100微升10 毫摩尔/升新鲜制备的抗坏血酸溶液，在25摄氏度搅拌反应15分钟，得到胶原蛋白包裹 的纳米银复合物，纳米银颗粒的尺寸在10纳米-200纳米。然后加入100毫克100-500目 筛的二水硫酸钙粉末搅拌5分钟，将所得的浆体倒入模具，去除气泡，固化后去除模具即得 纳米银颗粒粒径为20-300纳米的抗感染特性骨修复材料。
[0060] 第十三实施例
[0061] 将5毫升10毫摩尔/升的硝酸银水溶液和5毫升10毫克/毫升的胶原蛋白溶液 混合，于25摄氏度和氮气气氛保护下以100转/分钟的速度搅拌80分钟，使体系中游离的 Ag离子与胶原蛋白氨基酸残基结合，然后用氢氧化钠溶液调节pH值到12,加入100微升10 毫摩尔/升新鲜制备的抗坏血酸溶液，在25摄氏度搅拌反应15分钟，得到胶原蛋白包裹 的纳米银复合物，纳米银颗粒的尺寸在10纳米-200纳米。然后加入100毫克100-500目 筛的α型半水硫酸钙粉末搅拌5分钟，将所得的浆体倒入模具，去除气泡，固化后去除模具 即得纳米银颗粒粒径为20-300纳米的抗感染特性骨修复材料。
[0062] 第十四实施例
[0063] 将5毫升10毫摩尔/升的硝酸银水溶液和5毫升10毫克/毫升的胶原蛋白溶液 混合，于25摄氏度和氮气气氛保护下以100转/分钟的速度搅拌80分钟，使体系中游离的 Ag离子与胶原蛋白氨基酸残基结合，然后用氢氧化钠溶液调节pH值到12,加入100微升10 毫摩尔/升新鲜制备的硼氢化钠溶液，在25摄氏度搅拌反应15分钟，得到胶原蛋白包裹 的纳米银复合物，纳米银颗粒的尺寸在10纳米-200纳米。然后加入25毫克100-500目筛 的二水硫酸钙和100毫克100-500目筛的α型半水硫酸钙粉末搅拌5分钟，将所得的浆体 倒入模具，去除气泡，固化后去除模具即得纳米银颗粒粒径为20-300纳米的抗感染特性骨 修复材料。
[0064] 第十五实施例
[0065] 将5毫升10毫摩尔/升的硝酸银水溶液和5毫升10毫克/毫升的胶原蛋白溶液 混合，于25摄氏度和氮气气氛保护下以60转/分钟的速度搅拌15分钟，使体系中游离的 Ag离子与胶原蛋白氨基酸残基结合，然后用氢氧化钠溶液调节pH值到12,加入100微升10 毫摩尔/升新鲜制备的抗坏血酸溶液，在25摄氏度搅拌反应15分钟，得到胶原蛋白包裹 的纳米银复合物，纳米银颗粒的尺寸在10纳米-200纳米。然后加入25毫克100-500目筛 的二水硫酸钙和100毫克100-500目筛的α型半水硫酸钙粉末搅拌5分钟，将所得的浆体 倒入模具，去除气泡，固化后去除模具即得纳米银颗粒粒径为20-300纳米的抗感染特性骨 修复材料。
[0066] 第十六实施例
[0067] 将5毫升10毫摩尔/升的硝酸银水溶液和5毫升10毫克/毫升的胶原蛋白溶液 混合，于25摄氏度和氮气气氛保护下以200转/分钟的速度搅拌15分钟，使体系中游离的 Ag离子与胶原蛋白氨基酸残基结合，然后用氢氧化钠溶液调节pH值到12,加入100微升10 毫摩尔/升新鲜制备的抗坏血酸溶液，在25摄氏度搅拌反应15分钟，得到胶原蛋白包裹 的纳米银复合物，纳米银颗粒的尺寸在10纳米-200纳米。然后加入25毫克100-500目筛 的二水硫酸钙和100毫克100-500目筛的α型半水硫酸钙粉末搅拌5分钟，将所得的浆体 倒入模具，去除气泡，固化后去除模具即得纳米银颗粒粒径为20-300纳米的抗感染特性骨 修复材料。
[0068] 本发明另一实施方式披露了一种通过上述各实施方式所述的骨修复材料制备方 法制备所得的骨修复材料。
[〇〇69] 本发明所述骨修复材料的制备方法操作简单、价格低廉，条件温和，环境友好，是 一种制备抗感染骨修复材料的简单方法。制备所得骨修复材料纳米银表面被胶原蛋白的包 裹，保持原有的稳定性，且具有体内缓慢降解的特点，更适合的长时间和大面积骨修复和抗 感染治疗；并且机械强度佳，抗感染效果好，能有效促进成骨细胞的分化和加快骨新生组织 的形成。对于大面积的骨创伤，由于缺损面积过大，常规的骨植入材料体内引起手术感染风 险更高，由此引起的骨关节炎、滑膜炎等并发症，导致骨愈合期长，临床治疗效果不佳。本发
【权利要求】
1. 一种骨修复材料的制备方法，包括步骤： 51、 在10-50mmol/L的硝酸银水溶液中边搅拌边加入10-50mg/ml的胶原蛋白水溶液， 反应15-120分钟；所用硝酸银水溶液与胶原蛋白水溶液的体积相等； 52、 调节步骤S1所得混合物的pH至12-14 ; 53、 在步骤S2所得混合物中加入还原剂，反应15-30分钟； 54、 在步骤S3所得混合物中边搅拌边加入硫酸钙粉末，所用硫酸钙的质量占总反应体 系的质量百分比为20-30% ; 55、 将步骤S4所得混合物倒入模具固化成型。
2. 如权利要求1所述的骨修复材料的制备方法中，步骤S2中调节步骤S1所得混合物 pH所用的是氢氧化钠溶液。
3. 如权利要求1或2所述的骨修复材料的制备方法中，步骤S5中将步骤S4所得混合 物倒入模具固化成型过程中还包括步骤：去除气泡。
4. 如权利要求1或2所述的骨修复材料的制备方法中，步骤S1的反应温度为25-37摄 氏度，并且反应在惰性气体氛围中进行。
5. 如权利要求1或2所述的骨修复材料的制备方法中，所述还原剂包括新鲜制备的抗 坏血酸或硼氢化钠。
6. 如权利要求1或2所述的骨修复材料的制备方法中，步骤S1所述搅拌速度为60-200 转/分钟。
7. 如权利要求1或2所述的骨修复材料的制备方法中，步骤S4所述硫酸钙粉末包括二 水硫酸钙或α型半水硫酸钙。
8. 如权利要求7所述的骨修复材料的制备方法中，所述二水硫酸钙为100-500目筛的 粉末。
9. 如权利要求7所述的骨修复材料的制备方法中，所述α型半水硫酸钙为100-500目 筛的粉末。
10. -种骨修复材料，由如权利要求1-9中任一项所述的骨修复材料的制备方法制备 所得。
【文档编号】A61L27/44GK104083804SQ201410282606
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年6月23日 优先权日:2014年6月23日
【发明者】林焱斌, 张韬, 李仁斌, 庄研, 熊国胜, 熊圣仁, 张怡元 申请人:福州市第二医院