一种逆转慢性萎缩性胃炎癌前病变的中药颗粒剂及制备方法
【专利摘要】一种逆转慢性萎缩性胃炎癌前病变的中药制剂，它是由百合、仙鹤草、乌药或加蒲公英组成的颗粒剂，将百合、仙鹤草加水煎煮、浓缩、过滤抽取醇沉浸膏A，将乌药、蒲公英醇提、过滤获取醇沉浸膏B，再将A和B合并、喷干、制粒得颗粒剂。经临床观察证实，本发明中药颗粒具有改善慢性萎缩性胃炎癌前病变患者的临床症状，逆转其已发生的肠上皮化生或者异型增生病变、降低其发生胃癌的几率；动物实验显示，中药颗粒可以减轻胃癌前病变大鼠胃黏膜萎缩病变，降低肠上皮化生、异型增生的发生率；可以升高胃癌前病变大鼠血清胃蛋白酶原含量；具有降低胃癌前病变大鼠胃黏膜Bcl-2基因表达、升高Bax基因表达；对大鼠胃组织幽门螺杆菌感染具有抑制作用。
【专利说明】一种逆转慢性萎缩性胃炎癌前病变的中药颗粒剂及制备方 法
[0001] 一、【技术领域】 本发明涉及一种逆转慢性萎缩性胃炎癌前病变的中药颗粒剂及其制备方法，具体地说 是以百合、仙鹤草、乌药或加蒲公英为原料制备的具有逆转慢性萎缩性胃炎癌前病变作用 的药物，属于中医药【技术领域】。
[0002] 二、【背景技术】 胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，导致患者生活质量下降、预后不良、死亡率高，因此预 防本病倍受关注。慢性萎缩性胃炎是公认的胃癌前疾病，其病理学特点为胃黏膜上皮和腺 体萎缩，黏膜变薄，黏膜肌层增厚，其癌变率约为2. 55%?7. 46%，最常见的恶变转化过程 为发生胃黏膜的肠上皮化生、异型增生及至癌细胞增殖扩散，因此通过逆转肠上皮化生或 者异型增生来降低胃癌的发病率已成为目前的研究热点。现代研究显示幽门螺杆菌（Hp)与 慢性萎缩性胃炎有明显的相关性，持续的炎症损伤、胃黏膜修复不良、日益萎缩而失去正常 结构，随着胃黏膜上皮细胞分化度不断降低，新生细胞难以正常分化成熟，转而化生为成熟 度较低的肠上皮细胞，随着细胞的增殖调控能力日益丧失、细胞免疫功能低下，进一步发展 为不典型增生。目前认为根除Hp可逐渐消除胃黏膜炎症，延缓胃黏膜萎缩和肠化进展，然 而根除Hp需使用的三联或者四联方案，存在着抗生素耐药、药物不良反应等影响疗效的因 素，而且对于已经出现的肠上皮化生或者异型增生没有逆转作用。
[0003] 中医药从整体观念出发，以辨证施治为特色，能多途径、多靶点发挥治疗作用，不 仅能有效地缓解慢性萎缩性胃炎患者的临床症状，而且能阻止发生并逆转已经发生的癌前 病变，为防治胃癌提供了新的途径。根据患者的主要临床特点，本病属于中医学的"胃脘 痛"、"痞满"、"嘈杂"等范畴，病位在胃，与脾密切相关，病程迁延，正伤邪恋，病性总属本虚 标实。胃为六腑之一，以通降为顺，喜润恶燥，若由于饮食不节，过食辛辣刺激之品以及感 染Hp，邪热蕴胃，一方面耗伤胃阴，另一方面煎津为痰、煎血成瘀，邪愈盛而正愈虚，正不胜 邪，痰瘀有形之邪形成肿块，热毒附着于上而发生癌变，转化为胃癌。在本病进展恶化的过 程中，热毒为致病之标，阴伤为正虚之始，因热而生痰瘀、化毒，阴虚又可发展为气阴两伤、 阴阳俱损。病位从胃开始，而胃与脾表里相关，进一步可影响多个脏腑。中医治疗以标本同 治、扶正祛邪并进为原则，滋养胃阴，清热活血化痰，以恢复胃腑通降之性，行其受纳腐熟之 职。
[0004] 本发明通过反复的临床筛选以及前期课题实验结果而得，重在治病求本，扶正以 利祛邪，清热解毒以防痰瘀等继发邪气生成，配方独特，疗效确定。方中百合性味甘平，《神 农本草经》谓其"主治邪气腹胀，心痛，利大、小便，补中益气"，《开宝本草》谓其"味甘，平、 无毒。除浮肿，胪胀，痞满，寒热，通身疼痛，及乳难喉痹肿，止涕泪"。《本草经疏》更明确指 明："百合得土金之气，而兼天之清和，故味甘平，亦应微寒无毒。入手太阳、阳明，亦入手少 阴。故主邪气腹胀，所谓邪气者即邪热也，邪热在腹故腹胀，清其邪热则胀消矣。解利心家 之邪热，则心痛自瘳。肾主二便，肾与大肠二经有热邪，则不通利，清二经之邪热，则大小便 自利。甘能补中，热清则气生，故补中益气"。现代研究显示百合的化学成分有蛋白质、月旨 肪、碳水化合物、钙、磷、铁、多种维生素、胡萝卜素及多种生物碱等，有提高机体免疫功能等 药理作用。仙鹤草性平味苦涩，归肺、肝、脾、大肠经，具有收敛止血，止痢杀虫的作用，《滇南 本草》言其："治妇人月经或前或后，赤白带下，面寒腹痛，日久赤白血痢"，《本草药性备要》 言其："理跌打伤，止血，散疮毒"，《现代实用中药》言其："为强壮性收敛止血剂，兼有强心 作用"。现代研究显示仙鹤草的化学成分有黄酮类、三萜类、酚类、酯类、鞣质类、挥发油和脂 肪酸醇类等，仙鹤草鞣酸是一种潜在的抗肿瘤物质，能作用于肿瘤细胞和一些免疫细胞而 增强动物机体的免疫反应，能够治疗各种肿瘤而不损害正常细胞，仙鹤草的乙醇提取物具 有镇痛抗炎作用，水提物具有很好的抗凝、抗血栓形成作用。乌药性味辛温，入脾、肺、肾、膀 胱经，具有顺气开郁，散寒止痛的作用，《本草拾遗》言其："主中恶心腹痛，宿食不消，天行疫 瘴，膀胱肾间冷气攻冲背膂，妇人血气，小儿腹中诸虫"，《药品化义》言其："乌药，气雄性温， 故快气宣通，疏散凝滞，甚于香附。外解表而理肌，内宽中而顺气。以之散寒气，贝 1J客寒冷痛 自除；驱邪气则天行疫瘴即却；开郁气，中恶腹痛，胸膈胀满，顿然可减；疏经气，中风四肢 不遂，初产血气凝滞，渐次能通，皆藉其气雄之功也"。蒲公英味甘微苦，性寒，归肝、胃经，具 有清热解毒，消肿散结，利尿通淋的功效，《本草新编》言："蒲公英，至贱而有大功，惜世人不 知用之。阳明之火，每至燎原，用白虎汤以泻火，未免太伤胃气。盖胃中之火盛，由于胃中土 衰也，泻火而土愈衰矣。故用白虎汤以泻胃火，乃一时之极宜，而不可恃之为经久也。蒲公 英亦泻胃火之药，但其气甚平，既能泻火，又不损土，可以长服久服而无碍。凡系阳明之火起 者，俱可大剂服之，火退而胃气自生"，《滇南本草》言其："敷诸疮肿毒，疥癞癣疮；祛风，消 诸疮毒，散瘰疬结核"。全方重用百合、仙鹤草，养阴扶正，配以乌药行气开郁，蒲公英清热解 毒，使正胜邪退，胃腑和降，病情向愈。
[0005] 三、
【发明内容】
1、发明目的：提供一种逆转慢性萎缩性胃炎癌前病变的中药颗粒制剂及制备方法，该 中药颗粒剂能改善其临床症状，逆转肠上皮化生或者异型增生病变，阻止其病情进展，降低 胃癌发病率。
[0006] 2、技术方案： 本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的： 一种逆转慢性萎缩性胃炎癌前病变的中药颗粒剂I，该中药颗粒剂是由下列重量配比 的原料药所制成： 百合2?4份，仙鹤草2?4份。
[0007] 所述的中药颗粒剂II，其特征是在上述原料药中再加一味辅药乌药所制成：百合 2?4份，仙鹤草2?4份，乌药1?2份。
[0008] 所述的中药颗粒剂III，其特征是在上述原料药中还可加一味辅助药蒲公英所制 成；百合2?4份，仙鹤草2?4份，乌药1?2份，蒲公英1?2份。
[0009] 所述的中药颗粒剂的制备方法，其特征在于制备步骤如下： (1) 取百合2?4份，仙鹤草2?4份，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水分别煎 煮1. 5h，弃去药渣，浓缩滤液，向浓缩液中加入95%乙醇调节含醇量至80%，充分搅拌，室 温下静置12h，获取滤液低温、减压，回收乙醇至无醇味，取得醇沉清膏A; (2) 取乌药1?2份第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分别回流2h， 弃去药渣，将滤液低温、减压，回收乙醇至无醇味，取得醇沉清膏B; (3) 取乌药1?2份，蒲公英1?2份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60% 乙醇分别回流2h，弃去药渣，将滤液低温、减压，回收乙醇至无醇味，取得醇沉清膏C; (4) 将醇沉清膏A、或A和B、A和C分别浓缩、喷干，加入适量淀粉混匀、干式制粒，干 燥、整粒后分别获得颗粒剂I、II、111。
[0010] 所述的中药颗粒剂在制备治疗逆转慢性萎缩性胃炎癌前病变药物中的应用。
[0011] 3、有益效果： 本发明中药颗粒具有改善慢性萎缩性胃炎癌前病变患者的临床症状，逆转其已发生的 肠上皮化生或者异型增生病变、降低其发生胃癌的机率的功能。临床研究显示，治疗前患 者胃痛症状平均积分为5. 78±1. 64,治疗后为1. 15±0. 83,治疗前患者痞满症状平均积分 为3. 75±1. 28,治疗后为1. 40±0. 94,治疗前患者Hp感染平均积分为4. 61 ±1. 34,治疗 后为1.25±0. 87,治疗前患者胃镜下征象平均积分为6. 05±1.89,治疗后为1.95±1. 16， 治疗前患者肠上皮化生平均积分为6. 89±2. 07,治疗后为2. 40± 1. 23,治疗前患者异型增 生平均积分为6. 45± 1. 87,治疗后为1. 80± 1. 13,前后对照具有显著性差异。动物实验研 究显示，中药颗粒可以减轻胃癌前病变大鼠胃黏膜萎缩病变，降低肠上皮化生、异型增生的 发生率；可以升高胃癌前病变大鼠血清胃蛋白酶原含量；具有降低胃癌前病变大鼠胃黏膜 Bcl-2基因表达、升高Bax基因表达的作用；对大鼠胃组织幽门螺杆菌感染具有抑制作用。
[0012] 四、【具体实施方式】 实施例1:一种逆转慢性萎缩性胃炎癌前病变的中药颗粒剂I、π、ιπ的制备方法 其制备步骤如下： (1) 取百合2份，仙鹤草2份，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水分别煎煮1. 5h， 弃去药渣，浓缩滤液，向浓缩液中加入95%乙醇调节含醇量至80%，充分搅拌，室温下静置 12h，获取滤液低温、减压，回收乙醇至无醇味，取得醇沉清膏A; (2) 取乌药1份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分别回流2h，弃 去药渣，将滤液低温、减压，回收乙醇至无醇味，取得醇沉清膏B; (3) 取乌药1份，蒲公英1份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分别 回流2h，弃去药渣，将滤液低温、减压，回收乙醇至无醇味，取得醇沉清膏C; (4) 将醇沉清膏A、或A和B、A和C分别浓缩、喷干，加入适量淀粉混匀、干式制粒，干 燥、整粒后分别获得中药颗粒剂I、II、111。
[0013] 实施例2 :-种逆转慢性萎缩性胃炎癌前病变的中药颗粒剂I、II、111的制备方法 其制备步骤如下： (1) 取百合3份，仙鹤草3份，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水分别煎煮1. 5h， 弃去药渣，浓缩滤液，向浓缩液中加入95%乙醇调节含醇量至80%，充分搅拌，室温下静置 12h，获取滤液低温、减压，回收乙醇至无醇味，取得醇沉清膏A; (2) 取乌药2份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分别回流2h，弃 去药渣，将滤液低温、减压，回收乙醇至无醇味，取得醇沉清膏B; (3) 取乌药2份，蒲公英2份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分别 回流2h，弃去药渣，将滤液低温、减压，回收乙醇至无醇味，取得醇沉清膏C; (4) 将醇沉清膏A、或A和B、A和C分别浓缩、喷干，加入适量淀粉混匀、干式制粒，干 燥、整粒后分别获得中药颗粒剂I、II、111。
[0014] 实施例3 :-种逆转慢性萎缩性胃炎癌前病变的中药颗粒剂I、II、III的制备方法 其制备步骤如下： (1) 取百合4份，仙鹤草4份，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水分别煎煮1. 5h， 弃去药渣，浓缩滤液，向浓缩液中加入95%乙醇调节含醇量至80%，充分搅拌，室温下静置 12h，获取滤液低温、减压，回收乙醇至无醇味，取得醇沉清膏A; (2) 取乌药2份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分别回流2h，弃 去药渣，将滤液低温、减压，回收乙醇至无醇味，取得醇沉清膏B; (3) 取乌药2份，蒲公英2份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分别 回流2h，弃去药渣，将滤液低温、减压，回收乙醇至无醇味，取得醇沉清膏C; (4) 将醇沉清膏A、或A和B、A和C分别浓缩、喷干，加入适量淀粉混匀、干式制粒，干 燥、整粒后分别获得中药颗粒剂I、II、111。
[0015] 实施例4 :一种逆转慢性萎缩性胃炎癌前病变的中药颗粒剂I、II、111的制备方法 其制备步骤如下： (1) 取百合4份，仙鹤草3份，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水分别煎煮1. 5h， 弃去药渣，浓缩滤液，向浓缩液中加入95%乙醇调节含醇量至80%，充分搅拌，室温下静置 12h，获取滤液低温、减压，回收乙醇至无醇味，取得醇沉清膏A; (2) 取乌药2份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分别回流2h，弃 去药渣，将滤液低温、减压，回收乙醇至无醇味，取得醇沉清膏B; (3) 取乌药2份，蒲公英1份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分别 回流2h，弃去药渣，将滤液低温、减压，回收乙醇至无醇味，取得醇沉清膏C; (4) 将醇沉清膏A、或A和B、A和C分别浓缩、喷干，加入适量淀粉混匀、干式制粒，干 燥、整粒后分别获得中药颗粒剂I、II、111。
[0016] 实施例5:中药颗粒剂II对胃癌前病变大鼠胃黏膜病理的影响 1动物与试剂 健康雄性SD大鼠60只，体重180-220g，随机分为6组，S卩：空白组（A)、模型组（B)、胃 复春组（C)、中药颗粒高（D)、中（E)、低（F)剂量组。中药颗粒剂II以蒸馏水溶解稀释分别 配成高、中、低剂量浓度：4. 0g/mL、2. 0g/mL、l.Og/mL;胃复春片由杭州胡庆余堂有限公司 生产，生产批号：1〇〇8162,国药准字Z20040003,以蒸馏水溶解稀释配成浓度为1. 4g/mL溶 液。
[0017] 2实验方法 适应性喂养3d后，除A组外，参考文献法开始造模：每天予2%水杨酸钠溶液灌胃，连 灌6周；灌胃前后lh禁食、禁水，单日足量喂食，双日禁食不禁水，并在温水中游泳lOmin， 造模后第2周开始分组用药：C组给予浓度为1. 4g/mL胃复春溶液，D、E、F组分别给予浓度 为4.Og/mL、2.Og/mL、1.Og/mL的中药颗粒剂II溶液灌胃，给药容积为10mL/kg，A、B组给予 等容积生理盐水灌胃。给药10周后停药，正常喂养，第18周处死动物。每只大鼠在胃窦部 取材，放置于10%福尔马林固定，常规石蜡包埋切片、染色。胃黏膜萎缩、肠上皮化生、异型 增生按无、轻、中、重分别积分〇、3、6、9分。
[0018] 3实验结果 A组大鼠体重增长迅速，皮毛光泽，食欲佳，活动灵敏，粪质正常；B组大鼠精神萎靡，少 食，活动量少，反应迟钝，易扎堆，皮毛无光泽，大便不成形，消瘦；c、D、E、F组大鼠与B组大 鼠对照病变状况有不同程度减轻。病理观察显示，除A组外，各组大鼠均出现不同程度的黏 膜腺体减少，萎缩、肠化生、异型增生，各组大鼠胃黏膜病理学改变详见表1。
[0019] 表1各组大鼠胃黏膜病理学改变比较±S，分）
【权利要求】
1. 一种逆转慢性萎缩性胃炎癌前病变的中药颗粒剂，其特征在于中药颗粒剂I是由下 列重量配比的原料药所制成： 百合2?4份，仙鹤草2?4份。
2. 根据权利要求1所述的中药颗粒剂，其特征在于在上述原料药中加一味辅药乌药制 成中药颗粒剂II:百合2?4份，仙鹤草2?4份，乌药1?2份。
3. 根据权利要求2所述的中药颗粒剂，其特征在于在上述原料药中再加一味辅助药蒲 公英制成中药颗粒剂III:百合2?4份，仙鹤草2?4份，乌药1?2份，蒲公英1?2份。
4. 一种制备权利要求1、2或3所述的中药颗粒剂的方法，其特征在于制备步骤如下： (1) 取百合2?4份，仙鹤草2?4份，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水分别煎 煮1. 5h，弃去药渣，浓缩滤液，向浓缩液中加入95%乙醇调节含醇量至80%，充分搅拌，室 温下静置12h，获取滤液低温、减压，回收乙醇至无醇味，取得醇沉清膏A; (2) 取乌药1?2份第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60%乙醇分别回流2h， 弃去药渣，将滤液低温、减压，回收乙醇至无醇味，取得醇沉清膏B; (3) 取乌药1?2份，蒲公英1?2份，第一次加7倍量60%乙醇，第二次加8倍量60% 乙醇分别回流2h，弃去药渣，将滤液低温、减压，回收乙醇至无醇味，取得醇沉清膏C; (4) 将醇沉清膏A、或A和B、A和C分别浓缩、喷干，加入适量淀粉混匀、干式制粒，干 燥、整粒后分别获得中药颗粒剂I、II、111。
5. 如权利要求1、2或3所述的中药颗粒剂在制备治疗逆转慢性萎缩性胃炎癌前病变药 物中的应用。
【文档编号】A61K36/8967GK104042879SQ201410309840
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年7月2日 优先权日:2014年7月2日
【发明者】彭海燕 申请人:南京中医药大学