一种利福昔明的兽用悬乳剂及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于兽用抗生素药物领域，具体涉及一种利福昔明的悬乳剂，制备方法，及其在预防和治疗奶牛干奶期乳房炎感染的应用。本发明所述的悬乳剂由利福昔明，油相，乳化剂和水相组成。
【专利说明】一种利福昔明的兽用悬乳剂及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于兽用抗生素药物领域，具体涉及一种利福昔明的悬乳剂，制备方法，及 其在预防和治疗奶牛干奶期乳房炎感染的应用。
【背景技术】
[0002] 利福昔明（Rifaximin)是利福霉素衍生物，是第一个非氨基糖甙类肠道抗生素。 利福昔明作用强，抗菌谱广，对革兰氏阳性需氧菌中的金黄色酿脓葡萄球菌、表皮葡萄球菌 及粪链球菌；对革兰氏阴性不规则氧菌中的沙门氏菌属、大肠杆菌、志贺氏菌属、小肠结肠 炎耶尔森氏菌、球菌；革兰氏阴性厌氧菌中的拟杆菌属有高度活性。
[0003] 利福昔明通过与细菌DNA-依赖RNA聚合酶的b-亚单位不可逆的结合而抑制细菌 RNA的合成，最终抑制细菌蛋白质的合成。由于其与酶的结合是不可逆的，所以其活性为对 敏感菌的杀菌活性。对利福昔明抗菌活性的研究显示，利福昔明与利福霉素具有同样广泛 的抗菌谱，对多数革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，包括需氧菌和厌氧菌的感染具有杀菌作 用。利福昔明于2001年在澳大利亚批准用于治疗奶牛干奶期乳房炎。
[0004] 利福昔明在人用药上被广泛采用，已上市剂型有片剂、注射液、干混悬、胶囊等剂 型。
[0005] 中国专利CN102716168A公开了一种利福昔明与蒲公英复方混悬液制剂及制备方 法，由下列组分和重量百分比组成：利福昔明0. 5-1%、蒲公英提取物5-5. 5%、增稠剂泊洛 沙姆4074-6%、粘稠剂肉豆蘧酸异丙酯1-2%、抗氧化剂ΒΗΤ0. 05-0. 1 %、其余为药用级蓖 麻油，共计100%。中国专利CN102218078A公开了一种含蒙脱石的复方利福昔明混悬液 及制备方法，由下列组分和重量百分比组成：利福昔明5-15%、蒙脱石7. 5-22. 5%、助悬剂 0. 5-2%、表面活性剂0. 2-1 %、反絮凝剂0. 2-1%，其余为水。
[0006] 上述混悬剂技术使用了中药成分以及蒙脱石，蓖麻油等成分，使制备变得困难，所 得产品不易混匀，出现破乳现象，药物含量也不稳定，注射使用疼痛难忍，另外蓖麻油具有 一定的毒性，不利于注射剂的制备。
[0007] 悬乳剂（Suspoemulsion，SE)，是由不溶于水的固体药物，即固体悬浮体与乳状液 混合形成的悬浮乳状体系。悬乳剂是一种由油相、水相和固相组成的三相混合体系，它不仅 具有混悬剂和乳剂的特性，而且还具有自身独特性能。（1)悬乳剂具有一剂多效的作用。悬 乳剂能够同时包载多种有效成分，可把几种活性成分包载在体系中的不同相中，这样可以 起到一剂多效功能。例如在水包油型悬乳剂中，乳状液可包载一种或多种活性物质，其中有 些组分可是水溶性的，有些活性成分可是油溶性的，而在连续相中既可包载以固体颗粒形 式存在的有效成分，也可包载水溶性活性物质。（2)悬乳剂具有较高生物活性。由于悬乳剂 可同时包载多种有效成分，使具有协同或增强效应的各组分存在于同一体系中，从而能够 增大药物的生物活性。（3)悬乳剂可延缓或控制药物释放，能够把油性药物或固体粉末药物 制成悬浮乳状液剂型，发挥长效作用，同时也避免了制备液体剂型需要使用有机溶剂的缺 点，降低了产品成本和毒性，尤其是农药产品，避免了使用有机溶剂和粉尘药物对环境造成 的污染。（4)悬乳剂使用方便，可经口服、注射等途径使用。
[0008] 为将利福昔明制备成悬乳剂，本发明进行了大量的研究，筛选了大量的药用试剂， 最终发现一种毒性低，稳定性好，无刺激性的利福昔明悬乳剂。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种利福昔明注射悬乳剂。
[0010] 本发明的利福昔明的悬乳剂，其特征在于，包括以下组份：
[0011] 利福昔明： 2?10% (W/V); 油相： 5?10% (W/V); 乳化剂： 3?20% (W/V); 水相： 余
[0012] 所述的油相优选植物油，所述植物油选自：大豆油、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、 茶油、葵花籽油、蓖麻油或橄榄油的一种或两种以上任何比例的混合物。
[0013] 所述的乳化剂包括天然乳化剂和表面活性剂类乳化剂。天然乳化剂选自：阿拉伯 胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵磷脂、大豆磷脂。表面活性剂类乳化剂优选非离子表面活性 齐U，选自：脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯（Tween系列）、失水 山梨醇脂肪酸酯（Span系列）、聚氧乙烯脂肪酸酯（Myri j系列）、聚氧乙烯脂肪醇醚（Bri j 系列）、蓖麻油聚氧乙烯醚（EL系列）、泊洛沙姆（Poloxamer)的一种或两种以上任何比例 的混合物。
[0014] 本发明还提供利福昔明悬乳剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
[0015] (1)取利福昔明和植物油，通过搅拌，制得油相；
[0016] (2)取乳化剂加入适量注射用水搅拌溶解，制得水相；
[0017] (3)将水相加入油相，通过胶体磨，混合均匀；
[0018] (4)加水至全量，搅匀即得利福昔明的悬乳剂。
[0019] 本发明的利福昔明悬乳剂，根据需要还可包括助剂；所述助剂包括乳化剂稳定剂， 助悬剂，抗氧剂，防腐剂，矫味剂。助剂的加入量根据制药【技术领域】常规技术确定即可。
[0020] 其中，所述的乳化剂稳定剂可以提高乳剂的黏度，增强乳化膜的强度，防止乳滴合 并，包括增加水相黏度的甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、阿 拉伯胶、西黄蓍胶、黄原胶、果胶和增加油相黏度的鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、 硬脂醇等。
[0021] 所述的助悬剂选自：羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、聚乙烯吡咯 烷酮、分子量大于1000的聚乙二醇、氢化蓖麻油。
[0022] 所述的抗氧剂选自，亲油性抗氧剂和水溶性抗氧剂，优选焦亚硫酸盐、亚硫酸盐、 硫脲、没食子酸及其酯类、BHA、BHT、生育酚、抗坏血酸。
[0023] 所述的防腐剂选自：对羟基苯甲酸酯、苄基醇、氯丁醇、苯氧乙醇、苯酚及其衍生 物、苯甲酸、山梨酸及它们的碱性盐，所述的季铵化合物诸如苯扎溴铵和苄索氯胺。
[0024] 使用助剂的话，所述利福昔明悬乳剂，包括以下组份：
[0025] 利福--明： 2?請％ (W/V); 油相： 5?10% (W/V); ILftll； 3 ?20% (W/V); 助剂： 0.5?2% (W/V); 水相： 余
[0026] 其制备方法，包括以下步骤：
[0027] (1)按照比例量取利福昔明和植物油，通过搅拌，制得油相；
[0028] (2)称取乳化剂加入少量注射用水搅拌溶解，制得水相；
[0029] (3)将水相加入油相，通过胶体磨，混合均匀；
[0030] (4)加入助剂，研磨混匀；
[0031] (5)加水至全量，搅匀即得利福昔明的悬乳剂。
[0032] 本发明同时提供本发明的利福昔明悬乳剂在制备治疗奶牛干奶期乳房炎的兽药 中的应用。
[0033] 本发明优选的配方组成如下：
[0034] _福昔_ Wg 大豆油 4-6g 吐温80 l-3g 司盘80 l-3g 屮坫纤维素 0.3-0.4g 没食子酸丙0.06-0,08g 对Μ坫苯屮酸屮i? 0.i-0.3g 对Μ坫苯Ψ酸丙? 0.05-0.2g 注射用水 加 M lOOml
[0035] 本发明最优选的配方组成如下：
[0036] f!jli i1 i'HiJ 2g 人U油 5g 吐温80 2g nj M, 80 2g 屮坫纤维索 0,35g 没食f酸丙酷 0.07i 对羟.堪苯屮酸屮醋 0.20g 对羟裉苯甲酸丙Bl O.lOg 注射用水 加至100ml
[0037] 制备方法为：
[0038] 取利福昔明、大豆油，通过胶体磨，使利福昔明均匀分散在大豆油中；加入吐温 80、司盘80、甲基纤维素胶浆和适量注射用水，通过胶体磨，混合均匀；加入助剂，加水至全 量，搅匀即得含利福昔明的悬乳剂。
[0039] 本发明最优选的配方是经过筛选获得的，筛选过程如下：
[0040]
【权利要求】
1. 一种利福昔明的悬乳剂，其特征在于，包括以下组份： 利福昔明： 2?10% (W/V); 汕相： 5?10% (W/V); 乳化剂； 3?20% (W/￥); 水相： 余1
2. 根据权利要求1所述的利福昔明悬乳剂，其特征在于，所述的油相为植物油，所述植 物油选自：大豆油、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、茶油、葵花籽油、蓖麻油或橄榄油的一种 或两种以上任何比例的混合物。
3. 根据权利要求1所述的利福昔明悬乳剂，其特征在于，所述的乳化剂包括天然乳化 剂和表面活性剂类乳化剂，天然乳化剂选自：阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵磷脂、大 豆磷脂；表面活性剂类乳化剂为非离子表面活性剂，选自：脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、 聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇 醚、蓖麻油聚氧乙烯醚、泊洛沙姆的一种或两种以上任何比例的混合物。
4. 权利要求1所述的利福昔明悬乳剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 取利福昔明和植物油，通过搅拌，制得油相； (2) 取乳化剂加入适量注射用水搅拌溶解，制得水相； (3) 将水相加入油相，通过胶体磨，混合均匀； (4) 加水至全量，搅匀即得利福昔明的悬乳剂。
5. -种利福昔明悬乳剂，包括以下组份： 利福--明： 2?10% (冒/￥); 油相： 5?10% (W/V); 乳化剂： 3?20% (W/V); 助剂： 0.5?2% (W/V); 水相： 余S; 其制备方法，包括以下步骤： (1) 按照比例量取利福昔明和植物油，通过搅拌，制得油相； (2) 称取乳化剂加入少量注射用水搅拌溶解，制得水相； (3) 将水相加入油相，通过胶体磨，混合均匀； (4) 加入助剂，研磨混匀； (5) 加水至全量，搅匀即得利福昔明的悬乳剂。
6. 根据权利要求5所述的利福昔明悬乳剂，其特征在于， 所述的油相优选植物油，包括大豆油、玉米油、茶油、葵花籽油、棉籽油、花生油、麻油、 蓖麻油或橄榄油的一种或两种以上任何比例的混合物； 所述的乳化剂包括阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵磷脂、大豆磷脂、脂肪酸甘油 酯、蔗糖脂肪酸酯、Tween系列聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、Span系列失水山梨醇脂肪酸 酯、Myrij系列聚氧乙烯脂肪酸酯、Brij系列聚氧乙烯脂肪醇醚、EL系列蓖麻油聚氧乙烯醚 或泊洛沙姆的一种或两种以上任何比例的混合物； 所述助剂包括乳化剂稳定剂，助悬剂，抗氧剂，防腐剂，矫味剂。
7. 根据权利要求6所述的利福昔明悬乳剂，其特征在于， 助剂中，所述的乳化剂稳定剂包括增加水相黏度的甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙 基纤维素、海藻酸钠、琼脂、阿拉伯胶、西黄蓍胶、黄原胶、果胶和增加油相黏度的鲸蜡醇、蜂 蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇； 所述的助悬剂选自：羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、聚乙烯吡咯烷 酮、分子量大于1000的聚乙二醇、氢化蓖麻油； 所述的抗氧剂选自，亲油性抗氧剂和水溶性抗氧剂，优选焦亚硫酸盐、亚硫酸盐、硫脲、 没食子酸及其酯类、BHA、BHT、生育酚、抗坏血酸； 所述的防腐剂选自：对羟基苯甲酸酯、苄基醇、氯丁醇、苯氧乙醇、苯酚及其衍生物、苯 甲酸、山梨酸及它们的碱性盐，所述的季铵化合物诸如苯扎溴铵和苄索氯胺。
8. 根据权利要求5所述的利福昔明悬乳剂，配方组成如下： 利福--明 l-3g 大豆油 4-6g 吐温80 l-3g 口1 盘 80 l-3g Ψ基纤维素 0,3-0.4g 没食子酸丙酯 0.06-0.08g 对羟基苯屮酸屮酯 0.1-0.3g 对羟基苯中酸丙1? 0.05-0.2g 注射用水 加至100mU
9. 根据权利要求8所述的利福昔明悬乳剂，配方组成如下： 利福+丨剛 2g 大豆油 5g 吐温80 2g rfj 盘 80 2g 屮芘纤维素 〇.35g 没食子酸丙酷 0.07g 对羟基苯Ψ酸屮酯 0.20g 对羟基苯Ψ酸丙S 0.10g 注射用水 加至100ml 制备方法为： 取利福昔明、大豆油，通过胶体磨，使利福昔明均匀分散在大豆油中；加入吐温80、司 盘80、甲基纤维素胶浆和适量注射用水，通过胶体磨，混合均匀；加入助剂，加水至全量，搅 匀即得含利福昔明的悬乳剂。
10.权利要求1的利福昔明悬乳剂在制备治疗奶牛干奶期乳房炎的兽药中的应用。
【文档编号】A61P31/04GK104083324SQ201410329427
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年7月10日 优先权日:2014年7月10日
【发明者】赵永达, 蒋贻海, 贺倩倩, 车媛媛 申请人:青岛蔚蓝生物股份有限公司