一种氮杂薁类生物碱在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用的制作方法

文档序号:1315930阅读:493来源:国知局
一种氮杂薁类生物碱在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了具有如结构式I所示的生物碱在制备用于预防和\或治疗肺纤维化药物中的用途。具有如结构式I所示的生物碱,能够显著减轻病变肺组织炎症程度,降低病变肺组织中促纤维化因子TGF-β1的含量,减少病变肺组织中胶原的过度沉积,对肺纤维化具有显著的预防和治疗作用
【专利说明】一种氮杂莫类生物碱在制备预防或治疗肺纤维化药物中的 应用

【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有抗肺纤维化活性的一氮杂奧类生物碱,特别涉及如结构式I所示 的生物碱在制备预防或治疗肺纤维化药物组合物中的应用。

【背景技术】
[0002] 特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种原因不明的弥漫 性肺病,特征为快速进行性的肺实质损害和纤维化,最终弥漫至整个肺脏,导致肺结构和功 能严重破坏。临床表现为渐进性呼吸困难、干咳,肺功能的进行性降低,低氧血症,最终呼吸 衰竭而死亡。典型的IPF病理改变为成纤维细胞及肌成纤维细胞构成的成纤维局灶性病 变。在活跃的纤维灶中,肌成纤维细胞占主要地位,是纤维形成过程的重要效应细胞,可造 成胞外基质的异常沉积,是IPF进入不可逆性纤维化进程的重要病理学标志。近年来,由于 环境污染的加剧,其发病率逐年上升。
[0003] 由于病因和发病机理不清,肺纤维化的治疗一直是医学领域的难题之一,虽然不 断地研发新药,但仍然没有有效的治疗方案和专业治疗药物,预后极差,平均存活期仅为3 年,5年生存率小于50%,被称为不是癌症的"癌症"。肺间质纤维化的形成中有炎症免疫反 应参与,因此糖皮质激素(如泼尼松)和免疫抑制剂(如环磷酰胺)是传统治疗肺纤维化 的药物,但其治疗效果有限,长期使用还会加重、加快肺纤维化进程,因此寻找新型的抗肺 纤维化药物一直是药学研究的重要课题。
[0004] 在肺纤维化发生过程中,TGF- 0 1是公认的促纤维化标记物,是与肺纤维化的发生 和形成关系最为密切的介导因子,因此成为抗纤维化的主要靶向目标。因此,通过测定肺组 织中羟脯氨酸含量能确定组织中胶原的含量;通过测定TGF-0 1表达水平的变化,可说明 药物干预肺纤维化的可能作用机制,即药物不是通过抗炎而是通过降低TGF-0 1的水平抑 制TGF-0 1/Smad通路,从而改善肺纤维化程度的。如刚刚在日本、印度和欧盟上市的吡非 尼酮(pirfenidone),可抑制TGF-0 1等致纤维化因子,但临床仍具有较多副作用如光敏。
[0005] 咳嗽是呼吸系统疾病的常见症状,如同很多呼吸系统疾病一样,肺纤维化早期也 会出现咳嗽症状。咳嗽和肺纤维化虽然有一定的联系,但它们完全不同。严格来说,咳嗽是 诸多呼吸系统疾病的表现形式,但不是一种真正的疾病。尽管在肺纤维化的早期和发展过 程中也会有咳嗽现象出现,通过止咳药可以缓解肺纤维化早期引起的咳嗽、气喘等症状,但 病情发展严重时止咳药无效,则只能使用激素、抗生素来缓解症状。以上这些都是治标不治 本,不能从根本上治疗或阻止肺纤维化,激素、抗生素的长期使用甚至还会加重、加速肺纤 维化进程。
[0006] 中药百部为百部科(Stemonaceae)百部属(Stemona)植物的干燥块根,具有润肺 下气、止咳、杀虫灭虱等功效,用于新久咳嗽、肺痨咳嗽、百日咳。药理活性研究表明,百部生 物碱是百部的主要活性成分,具有非常好的杀虫活性和祛痰止咳的功效。关于百部的研究 主要集中于化学成分的分离,除杀虫和止咳活性外,其他活性研究较少。尽管肺纤维化的症 状之一是咳嗽,但目前为止,没有任何关于止咳药可以改善或治疗肺纤维化的研究报道。
[0007]如结构式I所示的氮杂奧型生物碱,如protostemonine等,最初是从直立百部中 分离得到的化合物,对柠檬酸诱导的咳嗽模型豚鼠具有显著的镇咳作用,除此之外,尚未见 有其它活性报道。关于百部生物碱的专利不多,且多为总碱制备方法或止咳、杀虫活性。迄 今为止,尚未检索到如结构式I所示的氮杂奧型生物碱的专利,也尚未有文献报道该类生 物碱具有预防或治疗肺纤维化疾病的功效或其在治疗肺纤维疾病药物中的应用。


【发明内容】

[0008] 针对缺乏有效的预防或治疗肺纤维化药物的不足,本发明公开了如结构式I生物 碱所示的用途,该生物碱可以有效地预防或治疗肺纤维化疾病。
[0009] 本发明的技术方案是:一种化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化药物组合物中 的应用,所述的化合物具有结构式I
[0010]

【权利要求】
I. 一种化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化药物组合物中的应用,所述的化合物具 有结构式I
其中: Ri选自a或目氨,a或目轻基,a或目駿基,a或目团代基,a或目焼氧基,a 或目焼基,a或目的a-甲基-Y-下内醋基; Ra选自a或目氨,a或目轻基,a或目駿基,a或目团代基,a或目焼氧基,a 或目焼基,a或目的a-甲基-Y-下内醋基; 或Ri、R2如下式:
其中;X选自氧,硫; Rs选自氨,a或目焼基,a或目轻基,a或目駿基,a或目团代基,a或目焼氧 基; Ra选自a或目氨,a或目轻基,a或目駿基,a或目团代基,a或目焼氧基,a 或目焼基,a -甲基-Y - 了内醋帰基; 咕选自a或目氨,a或目轻基,a或目駿基,a或目团代基,a或目焼氧基,a 或目焼基,a -甲基-Y - 了内醋帰基; 或R4、Rs如下式:
其中;Y选自氧,硫,或如下式:
其中;Rs选自甲氧基,氨; Re选自a或目氨,a或目轻基; 馬选自a或目氨,a或目轻基;


Rs选自a或目氨,a或目轻基。
2. 如权利要求1中一种化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化药物组合物中的应用, 其特征在于所述的化合物具有结构式la。
其中: Ri选自a或目氨,a或目轻基,a或目駿基,a或目团代基,a或目焼氧基,a 或目焼基,a或目的a-甲基-Y-下内醋基; Ra选自a或目氨,a或目轻基,a或目駿基,a或目团代基,a或目焼氧基,a 或目焼基,a或目的a-甲基-Y-下内醋基; 或Ri、R2如下式:
其中;X选自氧,硫; Rs选自氨,a或目焼基,a或目轻基,a或目駿基,a或目团代基,a或目焼氧 基; Ra选自a或目氨,a或目轻基,a或目駿基,a或目团代基,a或目焼氧基,a 或目焼基,a -甲基-Y - 了内醋帰基; 咕选自a或目氨,a或目轻基,a或目駿基、a或目团代基,a或目焼氧基,a 或目焼基,a -甲基-Y - 了内醋帰基; 或R4、Rs为如下式:
其中;Y选自氧,硫,或如下式:
其中;Re选自甲氧基,氨。
3. 如权利要求1中所述的应用,其特征在于,所述的化合物是结构式I所示的生物碱或 其药用衍生物。


4. 如权利要求3中所述的应用,其特征在于,所述的化合物药用衍生物是结构式I所示 生物碱的盐或醋。
5. 如权利要求1中所述的应用,其特征在于,所述的药物组合物至少包括一种活性成 分如结构式I所示的生物碱和一种药用载体。
6. 如权利要求5中所述的应用,其特征在于,所述的药物组合物包括质量百分比为 0. Ol %?99%的如结构式I所示的生物碱和质量百分比为0. Ol %?99%的药用载体。
【文档编号】A61K31/55GK104257661SQ201410376759
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年7月30日 优先权日:2014年7月30日
【发明者】许翔鸿, 张朝凤, 贺艳慧, 张勉, 吴艳, 向娟 申请人:中国药科大学
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