嘧啶类衍生物及其应用的制作方法

文档序号:1316872阅读:222来源:国知局
嘧啶类衍生物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开式(1)化合物及其药学上可接受的盐,用于预防和治疗疼痛中应用。
【专利说明】嘧啶类衍生物及其应用

【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域,具体涉及一种嘧啶类衍生物及其在治疗疼痛类疾病中 的应用。

【背景技术】
[0002] 疼痛是人类天生具有的基本感觉,在保护人体免受伤害、保持人体内环境等方面 具有重要意义。但长期或过度的疼痛会严重影响人的正常生理生活,慢性疼痛和神经痛在 医学上被定义为严重危害人类健康的疾病。神经痛是疼痛类疾病中对患者生活危害重大的 一类疾病,全球约有8%的人正受到这一疾病的影响。神经痛发作突然、程度剧烈、且难以治 愈,尽管在基础研究和临床研究领域中,研究人员做了很多相关工作,但在临床上对神经痛 的研究和镇痛机理依然存在巨大的挑战。由于神经痛的诱因和发病机制纷繁复杂,目前还 没有广谱性和特异性的针对神经痛的靶向药物。目前在临床上用于治疗神经痛的药物大多 是一些在临床应用中发现有神经痛镇痛活性的治疗抑郁、癫痫等疾病的药物。这些药物用 于神经痛的治疗时大多都超标使用,镇痛效果往往低于预期,且治疗应答率因个体差异而 有明显不同。
[0003] 神经痛在临床治疗中尚没有特效方法和有效药物,临床上一般使用神经精神类药 物进行辅助治疗,主要使用药物有:1)神经递质再摄取抑制剂如抗抑郁药物(如阿米替林 及新近上市的度洛西汀),此类药物副作用较大,应答率不高;2)钙离子通道α 2_ δ配体抗 癫痫药物(如加巴喷丁和普瑞巴林),此类药物有效率有限,大约40 %左右,且个体差异明 显;3)阿片受体镇痛剂;此类药物容易产生耐药性和成瘾性,且不良反应明显。其它新靶 点,如大麻素受体、5-羟色胺受体、NMDA受体、代谢型谷氨酸受体等的新药研究近年也在兴 起,但大部分还处在研究的前期,少数进入一、二期临床。因此,寻找基于新作用机理、作用 靶点,同时对神经痛有良好治疗效果的新型神经痛镇痛药物具有重要的意义。
[0004] Sigma-I受体(σ i受体)是近年来新兴的药物靶点,特别在神经痛镇痛方面表现 出优异的生物活性。σ i受体主要分布在中枢神经系统中,在外周器官中也有广泛的分布。 关于σ i受体调节人体疼痛的研究始于90年代,当时发现〇 i受体拮抗剂能有增敏阿片类 镇痛剂的镇痛活性,而O1激动剂则会减弱这一现象。在急性痛觉实验中,O 1受体的反义 寡脱氧核苷酸能明显增强吗啡以及阿片μ受体激动剂的镇痛效果。之后,更多的实验证明 了 O1受体是通过与阿片μ受体直接发生作用而起效的。另一方面,〇1受体拮抗剂本身 就具有疼痛、特别是神经痛镇痛效果。在应用σ i受体基因剔除的小鼠进行的福尔马林诱导 疼痛实验中,I相和II相均无明显的疼痛反应。同样的现象出现在辣椒素刺激诱导的神经 性痛觉超敏模型中。σ i受体基因剔除的小鼠在紫杉醇诱导的冷致疼痛过敏和机械刺激疼 痛过敏模型和坐骨神经结扎神经痛模型中,同样表现出痛觉不敏感的行为。在用σ i受体的 拮抗剂对正常小鼠进行疼痛模型实验时表现出与σ i受体剔除的小鼠相似的痛觉脱敏的现 象。实验证明具有O1受体拮抗作用的氟哌啶醇及其代谢产物I和II在多种神经痛模型 中具有明显的镇痛作用。O 1受体拮抗剂BD-1063、NE-100也有类似的结果。目前sigma-1 受体拮抗剂研究中最前沿的是S1RA,其对o i受体有很高的亲和性(Ki = 17nM),同时有很 高的选择性。目前SlRA用于治疗多种疼痛的实验以及进入临床阶段,其中单独用于治疗 神经痛的实验已经进入临床II期。
[0005] 因此,寻找选择性的σ i受体拮抗剂用于抗疼痛治疗,对临床治疗疼痛、神经痛具 有重要的科学价值和社会意义。


【发明内容】

[0006] 本发明提供一种嘧啶类衍生物。
[0007] 本发明的另一目的是提供一种上述嘧啶类衍生物在制备治疗疼痛类疾病药物方 面的应用。
[0008] 本发明所述的嘧啶类衍生物的化学结构如下:
[0009] -种具有通式(I)结构的嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐:
[0010]
[0011] 其中,

【权利要求】
1. 一种具有通式(I)结构的嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐:
其中,Z为取代或未取代的-0(CH2)n-,η为2?6的整数,所述取代基为羟基或甲基, 或者Z中的碳链上含有双键或氧原子; Rl为氢、齒素、C1-5烧氧基、取代或未取代的C1-5烧基中的一种或几种; R2为氢、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代 或未取代的芳基,其中所述的取代基选自烷基、氰基、羟基或卤素中的一种或几种; R3为氢、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的芳 基,其中所述的取代基选自烷基、氰基、羟基或卤素中的一种或几种; NRR为式II或式III
其中R4为取代或未取代的C1-5烷基; m为0,1或2 ; X为〇,N,或CH中的一种; R5为氢,取代或未取代的C1-5烷基,羟基、叔丁氧羰基、羰基中的一种或几种; R6、R7、R8、R9为氢,取代或未取代的C1-5烷基中的一种或几种,其中所述的取代基选 自烧基、氛基、轻基或齒素中的一种或几种。
2. 根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐,其特征在于,所述未取代的 Cl-5烧基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基,取代的Cl_5烧基选 自卤素取代的C1-5烷基,所述卤素为氟、氯、溴、碘。
3. 根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐,其特征在于,所述未取代的 C3-7环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基,取代的C3-7环烷基选自卤素取代的 C3-7环烧基,Cl一5烧基取代的C3-7环烧基,所述齒素为氟、氯、溴、碘;所述的Cl一5烧 基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基中的一种或几种。
4. 根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐,其特征在于:所述的取代或未 取代的芳基选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的萘基,所述的 取代基选自烧基、氛基、轻基或齒素中的一种或几种。
5. 根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐,其特征在于:所述的卤素为氟、 氯、溴、碘。
6. 根据权利要求4所述的化合物或药学上可接受的盐,其特征在于,所述的取代的苯 基为甲基苯基、甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基;取代的苄基为甲氧基苄基。
7. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于所述的通式I所 示的化合物或其药学上可接受的盐选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐: 4-甲基-2-苯基-6-(2-(吗啉-1-基)乙氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(吗啉-1-基)丙氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(4-(吗啉-1-基)丁氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(5-(吗啉-1-基)戊氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(6-(吗啉-1-基)己氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(2-羟基-3-(吗啉-1-基)丙氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(2-烯基-4-(吗啉-1-基)丁氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(2-(2-(吗啉-1-基)乙氧基)乙基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(3, 5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-哌啶醇-1-基)丙氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-哌啶酮-1-基)丙氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-Boc-哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-甲基-高哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(N,N-二甲胺-1-基)丙氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(N,N-二乙胺-1-基)丙氧基)嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(N,N-二丙胺-1-基)丙氧基)嘧啶 4-乙基-2-苯基-6- (3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 4-丙基-2-苯基-6- (3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 4_异丙基-2-苯基-6- (3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 4_三氟甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 4-甲氧基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 4-环丙基-2-苯基-6- (3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 2, 4-苯基-6- (3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 4, 5-二甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 5-氟-4-甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 5-氯-4-甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 5-氯-4-甲基-2-(4-甲基-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 5-氯-4-甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 5-氯-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 5-氯-4-甲基-2-(4-氟-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 5-氯-4-甲基-2-(3, 4-二氟-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 5-氯-4-甲基-2-(4-氯-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 5-氯-4-甲基-2-(3, 4-二氯-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 5-氯-4-甲基-2-(萘-2-基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 5-氯-4-甲基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 5-氯-2, 4-二甲基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶 5-氯-2-环丙基-4-甲基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶。
8. -种药物组合物,其特征在于包括治疗有效量的权利要求1-7所述的化合物和/或 其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
9. 根据权利要求1-7所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗疼 痛类疾病的药物中的应用。
10. 根据权利要求9所述的应用,其特征在于:所述的疼痛类疾病为神经痛。
【文档编号】A61P25/04GK104211645SQ201410396535
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年8月12日 优先权日:2014年8月12日
【发明者】张桂森, 兰昱, 林亚维 申请人:武汉珈瑜科技有限公司
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